Тезофензин инструкция по применению взрослым

Ожирение и избыточный вес ведут к развитию многочисленных серьезных осложнений. В настоящее время разработан и находится в завершающей стадии исследований новый препарат для снижения веса – тезофензин (tesofensine), который модулирует синаптический обратный захват моноаминов, снижая частоту приема пищи и повышая затраты энергии. Тезофензин показал эффективность при ожирении, в том числе при диабете типа 2 и синдроме Прадера-Вилли. Препарат активен при пероральном применении и в небольших дозировках — от 0,5 мг. В настоящем обзоре рассмотрены вопросы безопасности и эффективности препарата, согласно данным клинических испытаний.

Ожирение

Ожирение давно превратилось в глобальную эпидемию, которая стимулирует возникновение множества сопутствующих заболеваний: сахарный диабет типа 2, дислипидемия, инсулинорезистентность, сердечно-сосудистые заболевания (инсульт и ишемия), различные типы рака (груди, почек, желчного пузыря, толстой кишки, простаты) и нервно-психические расстройства [1]. Эти сопутствующие заболевания приводят к инвалидности и сокращению продолжительности жизни. Ожирение характеризуется повышенным аномальным накоплением жира, которое может быть результатом дисбаланса энергетического гомеостаза, то есть повышенного потребления и снижения расхода энергии (например, из-за отсутствия физической активности). К основным этиопатологическим факторам ожирения относятся генетическая предрасположенность, малоподвижный образ жизни с недостаточным расходом энергии и факторы окружающей среды, например, потребление высококалорийной пищи. Во всем мире около 2,8 миллиона человек ежегодно умирают из-за наличия избыточного веса и/или ожирения [2]. Например, распространенность ожирения в США к 2018 году составляла 42,4% с поправкой на возраст, а тяжелого ожирения – 9,2% среди лиц в возрасте >20 лет. Средняя распространенность была одинаковой среди представителей обоих полов, но случи тяжелого были выше среди женщин. Среди лиц среднего возраста (40–59 лет) тяжелое ожирение имеет самую высокую распространенность [3].

Стратегии лечения ожирения включают изменение образа жизни, бариатрическую хирургию и фармакотерапию [4]. Доступные сейчас препараты от ожирения, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), включают фентермин, орлистат, лорказерин и лираглутид. Из-за сложной и многофакторной патофизиологии ожирения, монотерапия не является адекватной, поэтому зачастую применяются многоцелевые подходы для повышения терапевтической пользы. Комбинации, одобренные FDA, представляют собой препараты с замедленным высвобождением налтрексона/бупропиона и составы с пролонгированным высвобождением фентермина/топирамата [4]. Многие препараты, такие как тезофензин, комбинация бупропион/зонисамид, эксенатид, цетилистат, RM-493 (сетмеланотид), KD-026 и ремоглифлозина этабонат, находятся на разных этапах клинических исследований. Текущие разработки лекарств для лечения ожирения ориентированы на воздействие на центральные пути. Эти препараты, в основном, уменьшают потребление пищи и увеличивают расход энергии. Одним из новых потенциальных лекарственных средств такого типа, все еще находящемся на стадии клинически исследований, является тезофензин.

Тезофензин

Тезофензин (Tesofensine, NS-2330; (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)- 8-метил-2-(этоксиметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан; CAS 195875-84-4) – это производное азабициклооктана, представляющее собой новое лекарство от ожирения, которое действует центрально путем тройного ингибирования обратного захвата моноаминов (Рис. 1).

Рисунок 1 – Структурная формула тезофензина

Тезофензин модулирует синаптический обратный захват дофамина (DA), норэпинефрина (NE) и серотонина (5-HT) в синаптической щели [5]. Эти моноамины принимают ключевое участие в регуляции аппетита, расходе энергии и контроле массы тела. Тезофензин был первоначально разработан для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона [6-8]. Эффективность лечения данных заболеваний оказалась невысока [7, 9], но при этом сообщалось, что во время клинических исследований тезофензин вызывает серьезную потерю веса у пациентов, участвовавших в эксперименте, особенно у страдающих наличием избыточного веса или ожирения [10].

Результаты наблюдений подтолкнули исследователей к разработке тезофензина в качестве нового терапевтического агента для лечения ожирения, направленного на центральный обратный захват моноаминов и холинергическую нейротрансмиссию. Кроме того, исследование показало, что повышенная регуляция дофаминергических путей у субъектов, получавших тезофензин, оказалась следствием блокады DAT (переносчика дофамина) и последующего увеличения концентрации дофамина [11].

Тезофензин первоначально был разработан и запатентован компанией NeuroSearch A/S (Дания) для лечения болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Первый синтез препарата описан в патенте [12], и, затем был усовершенствован [13]. В настоящее время работу над тезофензином ведут Saniona (Дания) в партнерстве с Productos Medix S.A. de C.V. (Мексика) [14].

Изначально тезофензин показал серьезную потерю веса в ходе исследования фазы I, и, следовательно, его перепрофилировали для лечения ожирения. Исследование фазы II показало, что даже доза тезофензина 0,5 мг в течение 24 недель способна вызвать значительную потерю веса. У умеренно здоровых мужчин тезофензин приводил к существенной потере веса за счет снижения аппетита и увеличения расхода энергии по сравнению с плацебо. В доклинических исследованиях было обнаружено, что тезофензин действует центрально, подавляя аппетит, регулируя доступность дофаминовых рецепторов и стимулируя α1-адренорецепторы. Также наблюдалась стимулирующая дофаминергическая реакция тезофензина в прилежащем ядре и префронтальной коре головного мозга. Кроме того, тезофензин изменяет экспрессию дофаминергических рецепторов в полосатом теле мозга, а также их связывание. Активная регуляция дофаминергического пути наблюдалась в результате увеличения синаптической доступности дофамина из-за дозозависимой блокады переносчика дофамина. Препарат имеет длительный период полувыведения, который составляет 8–9 дней, и в основном метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 до дезалкильного метаболита M1 (NS-2360), который является единственным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека [2]. Далее в обзоре рассматриваются фармакологические аспекты тезофензина как потенциального средства против ожирения.

Доклинические и клинические исследования

При изучении терапии болезни Паркинсона было обнаружено, что тезофензин ингибирует обратный захват моноаминов DA, NE и 5-HT наряду со стимуляцией холинергических нейронов в префронтальной коре и гиппокампе [15].

Для изучения фармакодинамики вызванного тезофензином подавления аппетита, крысам с индуцированным диетой ожирением вводили тезофензин по 2 мг/кг подкожно в течение 16 дней [16]. Препарат значительно, до -25%, снизил массу тела животных, демонстрируя гипофагические эффекты с ED₅₀ 1,3 мг/кг. Высокие доза препарата (2 и 3 мг/кг) уменьшали общую массу потребляемой крысами пищи в 2,5–3 раза. Гипофагический ответ на тезофензин был отменен совместным введением антагониста α1-адренорецепторов, празозина, (1 мг/кг), и частично антагонизирован SCH-23390 (0,03 мг/кг). Напротив, антагонисты рецепторов D2, D3, α2- и 5-HT2A/C не влияли на гипофагию. Таким образом, было доказано, что тезофензин вызывает гипофагию за счет стимуляции рецепторов α1 и D1. В другом исследовании показали, что тезофензин столь же эффективен на грызунах, как и пероральный прием сибутрамина в дозировке 7,5 мг/кг [17].

На модели болезни Паркинсона, вызванной с помощью нейротоксичного МФТП у мартышек, он показал уменьшение проявлений симптомов Паркинсона без вызывания дискинезии. И наоборот, тезофензин сам по себе или в комбинации с леводопой не излечивал симптомы у пациентов с запущенной болезнью Паркинсона [6], а также у пациентов с ранней стадией заболевания [7]. В 2004 году исследования показали, что тезофензин умеренно улучшает прогрессирующую стадию болезни Паркинсона, но зависимости от дозы не было установлено. Более 20% пациентов ответили на терапию тезофензином и показали улучшение по подшкале II UPDRS (унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона) и общий балл по подшкале III. Тезофензин (0,5 мг) продемонстрировал статистически значимое улучшение показателей UPDRS по сравнению с плацебо. Однако умеренное улучшение симптомов, отсутствие зависимости доза-ответ и возникновение дискинезии были причиной неудачи и прекращения изучения тезофензина в качестве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона [9].

При болезни Альцгеймера тезофензин усиливал функцию основных нейротрансмиттеров, таким образом косвенно стимулируя холинергическую систему. Ацетилхолин играет ключевую роль в патофизиологии болезни Альцгеймера. Было обнаружено, что тесофенсин снижает уровень β-амилоида у мышей и обладает нейропротекторным действием. Тезофензин показал значительное улучшение когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера в клинических испытаниях фазы IIa, но фаза IIb показала скомпрометированные результаты, и дальнейшие исследования были прекращены в 2008 году [18]. Исследования in vitro показали, что его метаболит (M1) имеет больший потенциал, чем исходный препарат. Исследования in vivo, проведенные на мышах в диапазоне дозировок тезофензина 0,3–20 мг/кг, также показали, что значение ЕС₅₀ для M1 как ингибитора DAT в 4–6 раз выше [5]. Хотя препарат не проявил значительной эффективности при первоначальной терапии болезней Паркинсона и Альцгеймера, он действительно вызывал значительную потерю веса у пациентов [10].

Поскольку дефицит моноаминов в головном мозге является ключевым признаком депрессии, ингибиторы обратного захвата моноаминов, такие как 5-HT, NE и DA, могут быть полезны для поддержания нормальной физиологии мозга. Но тезофензин не исследовался ни доклинически, ни клинически на предмет наличия антидепрессивных свойств. На животных моделях было показано, что тесофенсин обладает нейропротекторной активностью за счет увеличения уровней нейротрофических факторов головного мозга, а также увеличения пролиферации нейронов гиппокампа крыс [8]. Это исследование продемонстрировало возможное значение тезофензина как нового фармакотерапевтического средства для лечения депрессии [19].

При ожирении тезофензин вызывал заметную потерю веса в исследовании фазы II, проведенном при изучении лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона. Это открытие изменило весь процесс разработки лекарственного препарата. В метаанализе сравнили четыре исследования, в которых сообщалось о потере веса у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, получавших тезофензин. Результаты, полученные на 740 пациентах, показали, что 14-недельное лечение тезофензином (0,125, 0,25, 0,5 и 1,0 мг) приводило к потере веса дозозависимым образом (-0,5%, -0,9%, -1,8% и -2,8%, соответственно) по сравнению с плацебо (+0,5%) [10]. Анализ подгруппы с ожирением показал потерю веса ≥5% у 32% пациентов без применения диеты или изменения образа жизни. Также наблюдали изменение частоты сердечных сокращений (4–7 ударов в минуту) в зависимости от дозы. Похудание было связано с гипофагией (сокращение потребления пищи) и повышенным расходом энергии [10, 16]. Были необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить молекулярный механизм действия препарата против ожирения.

Для изучения механизм действия тезофензина на анорексигенный эффект, снижение веса и расход энергии у людей с избыточным весом или ожирением 32 здоровых добровольца получали ежедневно в течение 7 дней по 2 мг тезофензина [20]. Тезофензин вызвал потерю веса в среднем на 1,8 кг по сравнению с плацебо, наряду с пониженным потреблением пищи. Также наблюдались более высокие затраты энергии в течение ночи и увеличенное суточное окисление жиров по сравнению с плацебо.

Предпочтительный путь введения тезофензина – пероральный, поскольку он очень хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Стабильная концентрация в плазме может быть достигнута через 4–6 недель лечения тезофензином. Концентрация лекарственного средства в плазме увеличивалась по логарифмически-линейной зависимости от введенной дозы. Фармакокинетический профиль препарата является линейным после однократного и многократного приема во всех испытанных диапазонах доз, а расчетная абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90% [15]. Концентрация в плазме увеличивается с дозой, но четкой зависимости доза-ответ не наблюдалось. Для достижения максимальной концентрации в плазме (C_max) требуется 6–8 часов. Наивысший достигнутый объем распределения (V_d) составил 600 л после внутривенного введения. Тезофензин метаболизируется преимущественно до соответствующего дезалкильного метаболита M1 ферментом CYP3A4. Тезофензин и М1 имеют длительный период полураспада, составляющий примерно 200 и 400 часов у человека, соответственно [6]. M1 является единственным обнаруживаемым метаболитом в организме человека, который имеет такие же фармакологические эффекты, как и исходное соединение, тогда как у мышей его активность в 5 раз меньше. Имея период полувыведения около 8 дней у людей, тезофензин может повышать концентрацию дофамина в полосатом теле без фазовых колебаний [9]. Клиренс креатинина был разным у мужчин и женщин: относительный общий клиренс около 1,92 л/ч у мужчин и 1,56 л/ч у женщин, последнее значение на 18,7% меньше, чем у мужчин [18].

Исследование фазы IIа (NCT03149445) представляло собой эксперимент, состоящий из двух частей, в котором проверялось терапевтическое воздействие перорального приема препарата Tesomet [комбинация фиксированных доз тезофензина и метопролола (син. вазокардин, корвитол, метолол)]. В первой части этого исследования – предварительные результаты были опубликованы в 2018 году – шесть взрослых с редким наследственным заболеванием, синдромом Прадера-Вилли (PWS), одним из симптомов которого является ожирение, ежедневно в течение трех месяцев применяли Tesomet (0,5 мг тезофензина и 50 мг метопролола), в то время как трое других пациентов получали плацебо. Результаты показали, что у тех, кто получал Tesomet, наблюдалась клинически значимая потеря веса и уменьшение чрезмерного переедания (гиперфагия). Изменение массы тела составило 6,76% в группе Tesomet по сравнению с 0,75% в группе плацебо; средняя окружность талии уменьшилась на 10 см у пациентов, получавших Tesomet, по сравнению с 6,5 см в группе плацебо. Уменьшение гиперфагии (аномально повышенного аппетита) также наблюдалось в конце исследования. Фактически, после одной недели лечения общий балл гиперфагии упал с 10 на исходном уровне до 5,67 в группе, принимавшей Tesomet, что эквивалентно снижению на 43%. Во второй части Tesomet (тезофензин 0,125 мг плюс метопролол 25 мг) исследовали на взрослых и подростках с PWS. Компания Saniona сообщает, что пациенты показали уменьшение веса, индекса массы тела (ИМТ) и показателя гиперфагии, измеряющего снижение аппетита, при лечении препаратом Tesomet в течение 24-недельного курса лечения [21]. Более высокая доза Tesomet (0,25 мг/день) оказала положительное влияние на массу тела и ИМТ у всех трех подростков с PWS по сравнению с плацебо и дозой 0,125 мг/день. В течение трех месяцев средняя масса тела трех пациентов снизилась на 2,6%, а их средний ИМТ снизился на 4,0%. Средний исходный балл для трех пациентов в начале исследования составлял 8,7. После 3-месячного периода приема более высокой дозы (0,25 мг/день Tesomet) средний балл составил 2,7, что на 69% меньше по сравнению с исходным уровнем. Отметим, что сочетание тезофензин и метопролол изучали в исследованиях NCT03488719 и NCT02737891.

На 60 пациентах с диабетом типа 2 была проведена оценка безопасности и эффективности совместного назначения тесофензина и метопролола (NCT02737891). Исследуемый препарат вводили в течение девяноста дней. Субъекты были случайным образом распределены в одну из двух групп (1:1), которым назначили Tesomet (0,5 мг тезофензина и 100 мг метопролола) или плацебо. В группе, получавшей препарат, средняя масса теkа снизилась на 3,5 кг против 0,3 кг в группе плацебо. У 3% пациентов отмечали сердцебиение и тахикардию.

На основании предыдущих исследований было установлено, что тезофензин в целом безопасен и эффективен, что подтверждается продолжающимися исследованиями. Однако у нескольких пациентов, получавших тезофензин, наблюдалась дискинезия, головная боль, тошнота, запор, галлюцинации и бессонница. Все сообщенные нежелательные явления были оценены как легкие. По результатам метаанализа, частота нежелательных явлений составила 20,4% в группе плацебо и 16,6% в объединенных группах лечения тезофензином [2]. Дискинезия является наиболее частым серьезным нежелательным явлением. В исследовании безопасности наблюдалось дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений. Среднее изменение частоты сердечных сокращений было следующим: плацебо: -0,8 ударов в минуту; группа 0,125 мг тезофензина: 4,7 ударов в минуту; 0,25 мг: 4,7 ударов в минуту; 0,5 мг: 5,6 ударов в минуту; и группа 1 мг: 6,7 ударов в минуту. Среднее изменение систолического артериального давления также было минимальным в группах лечения тезофензином (от -0,29 мм рт.ст. в группе 0,125 мг до -1,95 мм рт.ст. в группе 0,5 мг) по сравнению с небольшим увеличением (0,75 мм рт.ст.) в группе плацебо. Комбинация с метопрололом (Tesomet) разрабатывается для преодоления возникновения сердечных осложнений. Потеря веса наблюдалась у пациентов во всех группах лечения (-0,2 кг в группе плацебо, -0,3 кг в группе 0,125 мг, -0,7 кг в группе 0,25 мг, -0,6 кг в группе 0,5 мг и -1,1 кг в группе 1 мг) [7, 9]. Продолжающиеся в настоящее время клинические испытания могут дать больше информации о аспектах его безопасности. На сегодняшний день лекарственных взаимодействий с тезофензином не наблюдалось [2].

Заключение

 Тезофензин – потенциально новое лекарство для похудания, которое в настоящее время проходит III фазу клинических исследований. Он продемонстрировал относительную безопасность и высокую эффективность в нескольких клинических испытаниях фазы I и II. Таким образом, тезофензин представляет собой средство для лечения пациентов с ожирением различной этиологии, включая диабет типа 2 и синдром Прадера-Вилли. Недавно компания Medix подала новую заявку в Управление по контролю за продуктами и лекарствами Мексики (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, COFEPRIS) с целью получения разрешения на применение тезофензина для лечения ожирения [22].

---

---

1.         Obesity and overweight. World Health Organization. 2020; Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.

2.         Singh, R., Kumar, B., Kuhad, A., Tesofensine. Triple monoamine reuptake inhibitor of dopamine, norepinephrine and serotonin; Treatment of obesity. Drugs of the Future, 2018. 43(11): p. 809-814.

3.         Prevalence of obesity and severe obesity among adults : United States, 2017–2018, H. National Center for Health Statistics . Division of, Nutrition Examination, S., Editors. 2020: Hyattsville, MD.

4.         Srivastava, G., Apovian, C.M., Current pharmacotherapy for obesity. Nature Reviews Endocrinology, 2018. 14(1): p. 12-24. DOI: 10.1038/nrendo.2017.122.

5.         Lehr, T., Staab, A., Tillmann, C., Nielsen, E.Ø., Trommeshauser, D., Schaefer, H.G., Kloft, C., Contribution of the active metabolite M1 to the pharmacological activity of tesofensine in vivo: a pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling approach. British Journal of Pharmacology, 2008. 153(1): p. 164-174. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707539.

6.         Bara-Jimenez, W., Dimitrova, T., Sherzai, A., Favit, A., Mouradian, M.M., Chase, T.N., Effect of monoamine reuptake inhibitor NS 2330 in advanced Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2004. 19(10): p. 1183-1186. DOI: 10.1002/mds.20124.

7.         Hauser, R.A., Salin, L., Juhel, N., Konyago, V.L., Randomized trial of the triple monoamine reuptake inhibitor NS 2330 (tesofensine) in early Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2007. 22(3): p. 359-365. DOI: 10.1002/mds.21258.

8.         Larsen, M.H., Rosenbrock, H., Sams-Dodd, F., Mikkelsen, J.D., Expression of brain derived neurotrophic factor, activity-regulated cytoskeleton protein mRNA, and enhancement of adult hippocampal neurogenesis in rats after sub-chronic and chronic treatment with the triple monoamine re-uptake inhibitor tesofensine. European Journal of Pharmacology, 2007. 555(2): p. 115-121. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.10.029.

9.         Rascol, O., Poewe, W., Lees, A., Aristin, M., Salin, L., Juhel, N., Waldhauser, L., Schindler, T., Group, A.S., Tesofensine (NS 2330), a Monoamine Reuptake Inhibitor, in Patients With Advanced Parkinson Disease and Motor Fluctuations: The ADVANS Study. Archives of Neurology, 2008. 65(5): p. 577-583. DOI: 10.1001/archneur.65.5.577.

10.       Astrup, A., Meier, D.H., Mikkelsen, B.O., Villumsen, J.S., Larsen, T.M., Weight Loss Produced by Tesofensine in Patients With Parkinson’s or Alzheimer’s Disease. Obesity, 2008. 16(6): p. 1363-1369. DOI: 10.1038/oby.2008.56.

11.       Appel, L., Bergström, M., Buus Lassen, J., Långström, B., Tesofensine, a novel triple monoamine re-uptake inhibitor with anti-obesity effects: Dopamine transporter occupancy as measured by PET. European Neuropsychopharmacology, 2014. 24(2): p. 251-261. DOI: https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2013.10.007.

12.       WO 1997030997 A1, 1997.

13.       US 7544802 B2, 2009.

14.       About Saniona. 2020; Available from: https://saniona.com/about-saniona/.

15.       Thatte, U., NS-2330 (Neurosearch). Current opinion in investigational drugs, 2001. 2(11): p. 1592-1594.

16.       Axel, A.M.D., Mikkelsen, J.D., Hansen, H.H., Tesofensine, a Novel Triple Monoamine Reuptake Inhibitor, Induces Appetite Suppression by Indirect Stimulation of α1 Adrenoceptor and Dopamine D1 Receptor Pathways in the Diet-Induced Obese Rat. Neuropsychopharmacology, 2010. 35(7): p. 1464-1476. DOI: 10.1038/npp.2010.16.

17.       Hansen, H.H., Hansen, G., Tang-Christensen, M., Larsen, P.J., Axel, A.M.D., Raben, A., Mikkelsen, J.D., The novel triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine induces sustained weight loss and improves glycemic control in the diet-induced obese rat: Comparison to sibutramine and rimonabant. European Journal of Pharmacology, 2010. 636(1): p. 88-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.03.026.

18.       Lehr, T., Staab, A., Tillmann, C., Trommeshauser, D., Raschig, A., Schaefer, H.G., Kloft, C., Population pharmacokinetic modelling of NS2330 (tesofensine) and its major metabolite in patients with Alzheimer’s disease. British Journal of Clinical Pharmacology, 2007. 64(1): p. 36-48. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02855.x.

19.       Marks, D.M., Pae, C.-U., Patkar, A.A., Triple Reuptake Inhibitors: The Next Generation of Antidepressants. Current Neuropharmacology, 2008. 6(4): p. 338-343.

20.       Sjödin, A., Gasteyger, C., Nielsen, A.L., Raben, A., Mikkelsen, J.D., Jensen, J.K.S., Meier, D., Astrup, A., The effect of the triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine on energy metabolism and appetite in overweight and moderately obese men. International Journal of Obesity, 2010. 34(11): p. 1634-1643. DOI: 10.1038/ijo.2010.87.

21.       Higher Dose of Tesomet Effective in PWS Adolescents, Saniona Reports. 2019; Available from: https://praderwillinews.com/2019/09/24/saniona-reports-higher-dose-tesomet-effective-adolescent-pws-patients/.

22.       Medix Seeks Approval of Tesofensine to Treat Obesity in Mexico. 2020; Available from: https://praderwillinews.com/2020/01/02/medix-seeks-approval-tesofensine-obesity-mexico/.

Тезофенсин

Клинические данные
Беременность. категория	Неприменимо
Способы введения.	Оральный
Код ATC	Нет
Правовой статус
Правовой статус	US:Новый исследуемый лекарственный препарат
Фармакокинетические данные данные
Биодоступность	90%
Метаболизм	15–20% почек; печеночный: CYP3A4
Период полувыведения	220 часов
Выведение	Неприменимо
Идентификаторы
Название IUPAC (1R, 2R, 3S) -3- (3,4 -дихлорфенил) -2- (этоксиметил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан
Номер CAS	195875-84-4
PubChem CID	11370864
ChemSpider	9545781
UNII	BLH9UKX9V1
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID70905114
Клинические данные
Беременность. категория	Неприменимо
Способы введения.	Оральный
Код ATC	Нет
Правовой статус
Правовой статус	US:Новый исследуемый лекарственный препарат
Фармакокинетические данные данные
Биодоступность	90%
Метаболизм	15–20% почек; печеночный: CYP3A4
Период полувыведения	220 часов
Выведение	Неприменимо
Идентификаторы
Название IUPAC (1R, 2R, 3S) -3- (3,4 -дихлорфенил) -2- (этоксиметил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан
Номер CAS	195875-84-4
PubChem CID	11370864
ChemSpider	9545781
UNII	BLH9UKX9V1
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID70905114
Химические и физические данные
Формула	C17H23Cl2NO
Молярная масса	328,28 г · моль
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
УЛЫБКИ Clc1ccc (cc1Cl) [C @ H] 3C [C @ H] 2N (C) [C @H] (CC2) [C @@ H] 3COCC
InChI InChI = 1S / C17H23Cl2NO / c1-3-21-10-14-13 (9-12-5-7-17 (14) 20 (12) 2) 11-4-6-15 (18) 16 (19) 8-11 / ч 4,6,8,12-14,17H, 3,5,7,9-10H2,1-2H3 / t12-, 13 +, 14 +, 17 + / m0 / s1 Ключ: VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N
(что это?)

Тезофенсин (NS2330 ) представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина из семейства препаратов фенилтропан, который разрабатывается для лечения ожирения. Офенсин был первоначально разработан датской биотехнологической компанией NeuroSearch, которая передала права компании Saniona в 2014 году.

С 2019 года тезофенсин был прекращен для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона, но находится в стадии III клиническое исследование ожирения.

Содержание

• 1 История
• 2 Фармакология
  • 2.1 Метаболизм и период полувыведения
  • 2.2 Селективность переносчика
• 3 Клинические испытания
• 4 Неблагоприятные события
• 5 Источники

История

Тезофенсин первоначально исследовался для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, и впоследствии отказались от разработки для этих приложений после того, как первые результаты испытаний показали ограниченную эффективность для лечения этих заболеваний. Однако в исходных исследованиях потеря веса постоянно указывалась как нежелательное явление, особенно у пациентов с избыточным весом или ожирением. Поэтому было решено продолжить разработку тезофензина для лечения ожирения.

Тезофенсин в первую очередь действует как подавитель аппетита, но, возможно, также действует, увеличивая расход энергии в состоянии покоя. Успешно завершены клинические испытания фазы II для лечения ожирения.

Фармакология

Метаболизм и период полувыведения

Тезофензин имеет длительный период полувыведения около 9 дней (220 часов) »и в основном метаболизируется цитохромом P4503A4 (CYP3A4 ) к его дезалкильному метаболиту M1 «NS2360. NS2360 — единственный метаболит, обнаруживаемый в плазме крови человека.

NS2330 в основном метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) в.

У него более длительный период полураспада, чем у тезофензина, то есть примерно 16 дней (374 ч) у человека, и его воздействие составляет 31–34% от исходного соединения в устойчивом состоянии. Данные in vivo показывают, что NS2360 отвечает примерно за 6% активности тезофенсина. Как и у животных, почки, по-видимому, играют лишь незначительную роль в клиренсе тезофенсина у людей (около 15–20%).

Селективность транспортера

Первоначально сообщалось, что Тезофенсин имеет IC50 8,0, 3,2 и 11,0 нМ на DAT, NAT и 5HTT. Однако совсем недавно были представлены следующие данные: IC 50 (нМ) NE 1.7, SER 11, DA 65. [цитируется в] Пересмотренные IC 50 адекватно объясняют отсутствие эффективности в лечении болезни Паркинсона,, , т.е. недостаточная эффективность DRI относительно SERT и NET. Это также может помочь объяснить, почему люди, злоупотребляющие стимуляторами, не могут самостоятельно вводить тестофенсин, поскольку считается, что для этого необходимо ингибирование DAT, а не ингибирование NET.

Тезофенсин также косвенно потенцирует холинергическая нейротрансмиссия, как было доказано, благотворно влияет на познавательную способность, особенно на обучение и память. Было показано, что продолжительное лечение тезофенсином увеличивает уровень BDNF в головном мозге и может иметь антидепрессант эффект.

Клинические испытания

Фаза Результаты исследования IIB (TIPO-1), опубликованные в The Lancet, показали, что уровни потери веса за 6-месячный период были значительно выше, чем у любых доступных в настоящее время препаратов. Пациенты потеряли в среднем 12,8 кг при дозе 1 мг, 11,3 кг при дозе 0,5 мг и 6,7 кг при дозе 0,25 мг, по сравнению с потерей 2,2 кг в группе плацебо.

Всем участникам было рекомендовано соблюдать диету с дефицитом 300 ккал и постепенно увеличивать физическую активность до 30–60 минут в день. Средние потери веса за вычетом плацебо составили 4,5%, 9,2% и 10,6% в группах с дозами 0,25, 0,5 и 1 мг соответственно. Это примерно вдвое превышает потерю веса, которую вызывают лекарства, одобренные в настоящее время Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ожирения.

NeuroSearch также сообщил о промежуточных результатах 48-недельного открытого расширенного исследования (TIPO-4), в котором 140 пациентов завершили 24-недельное исследование фазы IIB (TIPO -1) были повторно включены в исследование в среднем после 3-месячной отмывки. Первоначально все получали 0,5 мг тезофенсина один раз в сутки, но в первые 24 недели расширенного исследования было разрешено повышение дозы до 1,0 мг один раз в сутки. В этот момент все субъекты продолжали принимать дозу 0,5 мг в течение дополнительных 24 недель. 24-недельные промежуточные результаты для тех, кто ранее лечился тезофенсином 0,5 мг в TIPO-1, показали общую среднюю потерю веса от 13 кг до 14 кг за 48 недель лечения. Кроме того, TIPO-4 подтвердил результаты TIPO-1, поскольку пациенты, которые ранее лечились плацебо, потеряли примерно 9 кг за первые 24 недели исследования TIPO-4.

Побочные эффекты

В целом профиль безопасности тезофензина аналогичен профилю безопасности лекарств, одобренных в настоящее время для лечения ожирения. Наиболее частыми побочными эффектами у людей с ожирением были сухость во рту, головная боль, тошнота, бессонница, диарея и запор. Наблюдалась дозозависимая картина сухости во рту и бессонницы. Общий уровень отмены из-за нежелательных явлений в клинических испытаниях среди пациентов с ожирением составил 13% в группе тезофенсина и 6% в группе плацебо. Повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений при применении терапевтически релевантных доз тезофенсина (0,25 мг и 0,5 мг) составляло 1-3 мм рт.ст. и до 8 ударов в минуту, соответственно.

По завершении фазы II клинических испытаний Saniona объявила что тезофенсин хорошо переносится с низкой частотой нежелательных явлений, низким увеличением частоты сердечных сокращений и отсутствием значительного влияния на артериальное давление.

Ссылки

From Wikipedia, the free encyclopedia

Tesofensine

Clinical data
Pregnancy category	Not applicable
Routes of administration	Oral
ATC code	None
Legal status
Legal status	US: Investigational New Drug
Pharmacokinetic data
Bioavailability	90%
Metabolism	15–20% renal; hepatic: CYP3A4
Elimination half-life	220 hours
Excretion	Not applicable
Identifiers
IUPAC name (1R,2R,3S)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(ethoxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane
CAS Number	195875-84-4
PubChem CID	11370864
ChemSpider	9545781
UNII	BLH9UKX9V1
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID70905114
Chemical and physical data
Formula	C17H23Cl2NO
Molar mass	328.28 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES Clc1ccc(cc1Cl)[C@H]3C[C@H]2N(C)[C@H](CC2)[C@@H]3COCC
InChI InChI=1S/C17H23Cl2NO/c1-3-21-10-14-13(9-12-5-7-17(14)20(12)2)11-4-6-15(18)16(19)8-11/h4,6,8,12-14,17H,3,5,7,9-10H2,1-2H3/t12-,13+,14+,17+/m0/s1  Key:VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N
(what is this?)  (verify)

Tesofensine (NS2330) is a serotonin–noradrenaline–dopamine reuptake inhibitor from the phenyltropane family of drugs, which is being developed for the treatment of obesity.^[1] Tesofensine was originally developed by a Danish biotechnology company, NeuroSearch, who transferred the rights to Saniona in 2014.^[2]

As of 2019, tesofensine has been discontinued for the treatment of Alzheimer’s and Parkinson’s disease but is in phase III clinical trial for obesity.^[3]

History[edit]

Tesofensine was originally investigated for the treatment of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease,^[4] and was subsequently dropped from development for these applications after early trial results showed limited efficacy for treatment of these diseases.^[5][6] However, weight loss was consistently reported as an adverse event in the original studies, especially in overweight or obese patients.^[7] Therefore, it was decided to pursue development of tesofensine for the treatment of obesity.

Tesofensine primarily acts as an appetite suppressant, but possibly also acts by increasing resting energy expenditure.^[8] Phase II clinical trials for the treatment of obesity have been successfully completed.

Pharmacology[edit]

Metabolism and half-life[edit]

Tesofensine has a long half-life of about 9 days (220 h)^[4] «and is mainly metabolized by cytochrome P4503A4 (CYP3A4) to its desalkyl metabolite M1» NS2360.^[9][10] NS2360 is the only metabolite detectable in human plasma. It has a longer half-life than tesofensine, i.e. approximately 16 days (374 h) in humans, and has an exposure of 31–34% of the parent compound at steady state. In vivo data indicate that NS2360 is responsible for approximately 6% of the activity of tesofensine. As in animals, the kidney appears to play only a minor role in the clearance of tesofensine in humans (about 15–20%).

Transporter selectivity[edit]

Originally it had been reported that Tesofensine has IC₅₀ of 8.0, 3.2 and 11.0nM at the DAT, NAT and 5HTT.^[11] More recently, though, the following data was submitted: IC₅₀ (nM) NE 1.7, SER 11, DA 6.5.[^[12] cited in ^[13]] The revised IC₅₀‘s would adequately explain the lack of efficacy in treating Parkinson’s disease, i.e. insufficient DRI potency relative to the SERT and the NET. This could also help account for why Tesofensine is not reliably self-administered by human stimulant abusers^[14] since it has been believed to be the case that DAT inhibition is necessary for this and not NET inhibition.^[15][16]

Tesofensine also indirectly potentiates cholinergic neurotransmission^[17] proven to have beneficial effects on cognition, particularly in learning and memory. Sustained treatment with tesofensine has been shown to increase BDNF levels in the brain, and may possibly have an antidepressant effect.^[12]

Clinical trials[edit]

Phase IIB trial (TIPO-1) results reported in The Lancet^[18] showed levels of weight loss over a 6-month period that were significantly greater than those achieved with any currently available drugs. Patients lost an average of 12.8 kg on the 1 mg dose, 11.3 kg on the 0.5 mg dose and 6.7 kg on the 0.25 mg dose, compared with a 2.2 kg loss in the placebo group.

All participants were instructed to follow a diet with a 300 kcal deficit and to increase their physical activity gradually to 30–60 minutes of exercise per day. The placebo-subtracted mean weight losses were 4.5%, 9.2% and 10.6% in the 0.25 mg, 0.5 mg and 1 mg dose groups, respectively. This is approximately twice the weight loss produced by medications currently approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of obesity.

NeuroSearch has also reported interim results^[8] from a 48-week, open-label, extension trial (TIPO-4) in which 140 patients who completed the 24-week phase IIB trial (TIPO-1) were re-enrolled after an average of 3 months’ wash-out. All were initially treated with 0.5 mg tesofensine once daily but up-titration to 1.0 mg once daily was allowed in the first 24 weeks of the extension study. At this time point, all subjects were continued on the 0.5 mg dose for an additional 24 weeks. The 24-week interim results for those who were previously treated with tesofensine 0.5 mg in TIPO-1 showed a total mean weight loss of between 13 kg and 14 kg over 48 weeks of treatment. Furthermore, TIPO-4 confirmed the TIPO-1 results since those patients who were previously treated with placebo lost approximately 9 kg in the first 24 weeks of the TIPO-4 study.

Adverse events[edit]

In general, the safety profile of tesofensine is similar to currently approved medications for the treatment of obesity. The most commonly reported side effects in the obese population were dry mouth, headache, nausea, insomnia, diarrhea and constipation. A dose-dependent pattern was observed for dry mouth and insomnia. The overall withdrawal rate due to adverse events in clinical trials in the obese population was 13% with tesofensine and 6% with placebo. Blood pressure and heart rate increases with the therapeutically relevant doses of tesofensine (0.25 mg and 0.5 mg) were 1–3 mmHg and up to 8 bpm, respectively.^[8][18]

At the conclusion of phase II clinical trials, Saniona announced that tesofensine was well tolerated with low incidence of adverse events, low increase in heart rate and no significant effect on blood pressure.^[19]

See also[edit]

• Hyperforin
• Phencyclidine
• Indatraline
• Dexanabinol

References[edit]

Новое лекарство от ожирения оказалось вдвое эффективнее существующих препаратов Новый препарат для снижения веса тезофензин, разработанный датской фармацевтической компанией NeuroSearch, позволяет сбросить в два раза больше килограммов, чем применяемые на сегодняшний день препараты. Таковы результаты II фазы клинических испытаний, проведенных учеными из Университета Копенгагена совместно со специалистами компании NeuroSearch|. Тезофензин действует путем угнетения обратного нейронального захвата медиаторов серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, ответственных за аппетит. Его эффект достигается за счет подавления чувства голода и быстрого насыщения при приеме пищи. Первоначально тезофензин разрабатывался для лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера, однако ученые обратили внимание на его способность вызывать снижение веса. В исследовании под руководством Арне Аструпа приняли участие 203 пациента, страдающих ожирением, средний вес которых составлял чуть более ста килограммов. Всем пациентам назначалась диета, а также прием лекарства по 1 таблетке ежедневно в течение 6 месяцев. Примерно равное число людей получали тезофензин в одной из трех дозировок либо плацебо. Спустя полгода выяснилось, что участники, получавшие плацебо в среднем похудели на 2,2 кг. Люди, принимавшие тезофензин в дозе 0,25 мг, 0,5 мг и 1,0 мг похудели соответственно на 6,7 кг, 11,3 кг и 12,8 кг, сообщили ученые. Последние два показателя примерно вдвое превосходят эффект, который достигается при приеме современных препаратов для снижения веса сибутрамина и римонабанта, отметили они. По словам исследователей, прием тезофензина в ряде случаев сопровождался такими побочными эффектами как сухость во рту, тошнота, запор, диарея и бессонница. У пациентов, получавших наивысшую дозу препарата, также отмечался подъем артериального давления. Учитывая высокую эффективность и низкое число побочных эффектов, оптимальным является ежедневный прием тезофензина в дозе 0,5 мг, заключили авторы исследования. Они отметили, что в ближайшем будущем стартует III фаза клинических испытаний препарата. В случае, если испытания окажутся успешными, препарат тезофензин может появиться на рынке через несколько лет, сообщает журнал The Lancet. http://www.medportal.ru

Препараты Берлин-Хеми/Менарини Дексалгин® 25 Оригинальный препарат против острой боли, жара и воспаления. Острую боль нужно побеждать! Фастум® гель Противовоспалительное средство Фастум® гель. Жизнь без боли — наша цель! МИГ® 400 Препарат от головной боли, мигрени и других видов боли, а также при повышенной температуре при гриппе и простудных заболеваниях Выкинь боль из головы!