Тимозин альфа 1 – эффективный иммуностимулятор широкого спектра и его место в современной терапии инфекционных и онкологических заболеваний
Реклама. Биологически активная добавка от «Рашн Пептаид» с пептидами семян фенхеля — Эндохелс. Способствует нормализации работы кишечника и послаблению.
Тимозин α1 (тимозин альфа 1, тимальфазин, Thymosin alpha 1, Tα1) представляет собой пептидный фрагмент, полученный из протимозина альфа, белка, который у человека кодируется геном PTMA. Тимозин α1 был первым из пептидов, содержащихся в 5-ой фракции тимозина, выделенного из тимусной ткани теленка, который удалось полностью секвенировать в 1976 году, а затем и синтезировать. Определяемая концентрация тимозина α1 также обнаруживается в сыворотке крови здоровых людей (~1 нг/мл). В отличие от β-тимозинов, тимозин α1 продуцируется из более длинного предшественника – протимозина α, состоящего из 113 аминокислот, и представляет собой последовательность из 28 аминокислот:
Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH
N-концевой остаток пептида, серин, ацетилирован. Пептид не гликозилирован, имеет молекулярную массу 3108 Da и характеризуется высокой кислотностью.
Главной особенностью тимозинов является их способность участвовать в регуляции, дифференцировке и функционировании тимус-зависимых лимфоцитов (Т-клеток, Т-лимфоцитов). Тимозин α1 может индуцировать дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, ингибировать апоптоз Т-лимфоцитов и стимулировать иммунную систему к дифференцировке Т-хелперов 1. Тимозин α1 является основным компонентом 5-той фракции тимозина, и считается ответственным за активность этого препарата в восстановлении иммунной функции у животных, лишенных вилочковой железы. Известно, что он усиливает клеточный иммунитет у людей, а также у подопытных животных. Последнее позволяет считать тимозин α1 перспективным препаратом для усиления иммунного ответа при лечении различных заболеваний.
В настоящее время тимозин α1 одобрен в качестве иммуномодулятора более чем в 37 странах мира, включая Россию, для лечения гепатита В и С, а также используется для усиления иммунного ответа в терапии вирусных инфекций, иммунодефицитах, ВИЧ/СПИД и злокачественных новообразований. Наиболее часто применяют тимозин α1 для лечения хронического гепатита В и в качестве адъюванта вакцин. Так, клинические исследования показывают, что он может быть полезен при муковисцидозе, септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, перитоните, острой цитомегаловирусной инфекции, туберкулезе, остром респираторном синдроме и легочных инфекциях, при хроническом гепатите B и при состояниях иммунодефицита. Кроме того, изучена возможность использования тимозина α1 в лечении рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы, в комбинации с традиционной химиотерапией. Такой подход называют иммунной противораковой терапией и в настоящее время считают одним из наиболее прогрессивных методов лечения.
Механизм действия тимозина α1 в качестве иммуностимулятора все еще не полностью исследован, однако имеющиеся данные позволяют утверждать, что одним из путей активации иммунного ответа является способствование апоптозу регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров, Тreg), которые подавляют иммунный ответ. Их ингибирующее действие помогает снизить наносимый воспалением вред. Увеличение процента регуляторных Т-клеток является часть механизма самозащиты от серьезных воспалительных реакций, но, при этом, также может вызвать вторичное иммунное ингибирование. Соответственно, снижение доли регуляторных Т-клеток в популяции Т-лимфоцитов способствует более мощному иммунному ответу. Одной из проблем является поддерживание Т-клеток на должном уровне, сохраняя баланс про- и противовоспалительных реакций.
Введение тимозина α1 стабилизирует колебания процентного содержания регуляторных Т-клеток и концентрации цитокинов. При подавленном иммунитете организма, тимозин α1 может ингибировать высвобождение противовоспалительных цитокинов и стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов. В то же время, тимозин α1 подавляет увеличение концентрации регуляторных Т-клеток, которые является важным фактором, вызывающим иммуносупрессию. В различных исследованиях in vitro было показано, что содержание клеток CD4+, CD8+ и CD3+ увеличивается. Также показано, что тимозин α1 увеличивает выработку IFN-g, IL-2, IL-3 и экспрессию рецептора IL-2 после активации митогенами или антигенами, повышает активность NK-клеток, увеличивает выработку ингибирующего миграцию фактора (MIF) и ответ антител на Т-клеточные антигены. Также обнаружено, что тимозин α1 препятствует индуцированному дексаметазоном апоптозу тимоцитов in vitro. В опытах in vivo введение тимозина α1 животным с иммуносупрессией, вызванной в результате химиотерапии, опухолевой нагрузки или облучения, показало, что пептид защищает от цитотоксического повреждения костного мозга, прогрессирования опухоли и оппортунистических инфекций, тем самым увеличивая время выживания и количество выживших. Многие эффекты тимозина α1 in vitro и in vivo интерпретируются как влияние либо на дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в тимоциты, либо на активацию тимоцитов в Т-клетки. Также показано, что in vitro данный препарат усиливает экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR), включая TLR2 и TLR9, в дендритных клетках мышей и человека, а также активирует каскады реакций NF-kB и JNK/P38/AP1. Активация дендритных клеток обеспечивает еще один возможный путь, объясняющий иммуномодулирующее и противовирусное действие тималфазина.
Кроме того, показано, что тимозин α1 восстанавливает моноцитарную экспрессию лейкоцитарного антигена человека (HLA-DR или mHLA-DR). Ключевым преимуществом использования тимозина α1 в клинике является его признанная биологическая безопасность с высокой переносимостью in vivo без побочных эффектов в широком диапазоне дозировок. О случаях преднамеренной или случайной передозировки у людей не известно. Токсикологические исследования на животных показали отсутствие побочных реакций в однократных дозах до 20 мг/кг и в повторных дозах до 6 мг/кг/сутки в течение 13 недель (высшие изученные дозы). Высшая однократная доза, проверенная на животных, равняется 800-кратной клинической дозе. Отсутствие токсичности наблюдалось во время клинических испытаний у более чем 900 пациентов, которые получали тимозин α1, что резко контрастирует с большинством других модификаторов биологического отклика, таких как α-интерферон (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2), чьи значительные побочные эффекты и токсичность вызывают проблемы у большинства пациентов. Период полураспада тимозина α1 составляет около 2 часов. У пациентов уже через сутки после введения показатели плазмы крови возвращаются к исходному уровню. Большая часть (до 60 %) тимозина α1 выводится с мочой. При многократном введении кумуляция препарата не обнаружена. Эти данные показывают, что применение тимозина α1 хорошо вписывается в контекст иммуномодулирующей терапии, поскольку он способен поддерживать иммунный гомеостаз без токсичного воздействия.
Только за период с 2002 по 2018 года на различных стадиях завершения находится не менее 23 клинических исследований тимозина α1 с вовлечением нескольких тысяч пациентов; его изучению просвещено около 3 тыс. научных публикаций.
Некоторое представление о широте спектра биоактивности тимозина α1 дает нижеприведенный перечень, в основе которого лежат как экспериментальные данные, так и результаты обсчета потенциальных мишеней данного препарата при различных заболеваниях: рак (колоректальный, легкого, груди, мочевого пузыря, простаты, щитовидной железы, желудка, лейкемия, менингеальное новообразование, аденокарцинома пищевода, лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома, нейробластома); аутоиммунные реакции (энцефаломиелит, аутоиммунный / рассеянный склероз, болезнь Крона; язвенный колит, системный склероз, ревматоидный артрит, красная волчанка, миастения Гравис, склеродермия, волчаночный нефрит, вторичный гиперпаратиреоз, диабет), ряд заболеваний легких, старческие заболевания и инфекционные болезни, а также около 45-ти других тяжелых состояний. Помимо этого, есть данные по применению тимозина α1 в случаях тяжелого сепсиса и для профилактики инвазивных инфекций у пациентов с трансплантированным костным мозгом. Для наглядности, важнейшие области применимости тимозина α1 представлены на схеме ниже:
| ТИМОЗИН α1 | ||||||||||||||||
| Инфекционные заболевания |
Иммунодефицит и старение | Онкологические заболевания | ||||||||||||||
| · Гепатит B
· Гепатит С · СПИД · ОРВИ · сепсис · острый респираторный дистресс-синдром / ХОБЛ · инфекции после трансплантации костного мозга · тяжелый сепсис и профилактика инвазивных инфекций при трансплантации костного мозга |
· старение
· аутоиммунные заболевания · иммунодефицит · вакцинный адъювант (усилитель вакцины) · снижение минеральной плотности костей · болезнь Альцгеймера · продление жизни |
· меланома
· рак легких · гепатоцеллю-лярная карцинома |
||||||||||||||
Из множества проведенных исследований по биоактивности тимозина α1, рассмотрим наиболее практически значимые результаты клинических испытаний в соответствии с типами заболеваний. Поскольку к настоящему времени проведено огромное количество исследований, ниже представлены результаты метаанализа.
Инфекционные заболевания.
Хронический гепатит B (CHB) по-прежнему является серьезной клинической проблемой из-за его чрезвычайной распространённости (более 260 млн. человек) и неблагоприятных последствий (цирроз печени, декомпенсация печени и гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК). Основная цель лечения CHB состоит в том, чтобы навсегда подавить репликацию вируса и уменьшить воспаление печени, замедляя или предотвращая декомпенсацию, развитие цирроза и прочие фатальные последствия.
Клинические испытания по оценки безопасности и эффективность тимозина α1 проводились для лечения пациентов с CHB. Тимозин α1 был испытан в качестве препарата для монотерапии или в сочетание с современными доступными лекарственными средствами, в том числе IFN-α и нуклеозидными аналогами. В целом, тимозин α1 приводил к частоте ремиссии заболевания от 26 до 41 % при подкожном введении в течение 6–12 месяцев в дозе 1,6 мг два раза в неделю на выборке из 56 пациентов. По данным метаанализа, включавшего два исследования на двух группах пациентов (353 и 199 человек, причем показатели групп были сопоставимы на исходном уровне), показано значительное увеличение вирусологического ответа после терапии тимозином α1 в конце лечения, через 6 и 12 месяцев после лечения: 0,56, 1,67 и 2,67, соответственно. Сообщается, что через 6 месяцев наблюдения при использовании тимозина α1 наблюдалось значительно большее подавление репликации вируса (OR = 3,71, 95 % Cl: 2,05, 6,71, где OR – отношение шансов, Cl – доверительный интервал относительного риска), и нормализировался уровень аланин-трансаминазы (OR = 3,12, 95 % Cl: 1,74, 5,62) по сравнению с пациентами, получавшими только IFN-α. Сразу после окончания лечения не было различий между двумя группами по вирусологическому или биологическому ответу. Однако пациенты, получавшие тимозин α1, значительно чаще демонстрировали полный ответ через 6 месяцев в конце периода наблюдения (OR = 2,69, 95 % Cl: 1,47, 4,91) по сравнению с получавшими IFN-α. Единственным неблагоприятным явлением, о котором сообщалось при введении тимозина α1, был дискомфорт в месте инъекции. В другом метаанализе, включавшем 583 гепатит B-положительных пациентов (HBeAg), сравнивали эффект монотерапии ламивудином с комбинированной терапией ламивудином плюс тимозин α1. Выявлено статистически значимое превосходство комбинированной терапии в сравнении с монотерапией ламивудином. Также, были проведены другие исследования по сочетанию тимозина α1 со стандартными методами лечения CHB (IFN-α и нуклеозидными аналогами). Во всех случаях тимозин α1 способствовал повышению эффективности стандартных методов лечения без увеличения их токсичности. На основе этих данных, Азиатско-Тихоокеанской ассоциацией по изучению печени тимозин α1 был выбран в качестве варианта терапии CHB.
Хронический гепатит С является глобальной проблемой здравоохранения (распространенность > 185 млн. человек). Как и гепатит В, хронический гепатит С (CHC) вызывает развитие цирроза и ГЦК.
Метаанализ ряда исследований по оценки активности тимозина α1 для лечения CHC в сочетании с IFN-α показал, что тимозин α1 в сочетании с IFN-α более эффективен по сравнению с одним IFN-α. Несмотря на такие многообещающие результаты, добавление тимозина α1 в курс повторного лечения CHC-пациентов (выборка 552 человек), не отвечающих на терапию препаратами pegIFN альфа-2a или 2b плюс рибавирин, не привело к увеличению вирусологического ответа. Однако была выдвинута гипотеза, что тимозин α1 может играть вторичную терапевтическую роль в качестве адъюванта в профилактике рецидивов у пациентов, достигающих вирусологического ответа во время терапии.
Сепсис. Тяжелый сепсис связан с высоким уровнем смертности – около 30 %. В США тяжелый сепсис поражает > 750 тыс. человек ежегодно. Кроме того, из-за появления бактерий, устойчивых к карбапенемам, и недоступности эффективных антибиотиков для лечения этого состояния, существует высокая потребность в новом методе лечения. Основными причинами, которые играют решающую роль в смертельном исходе этого заболевания, считаются иммунологические расстройства и системный воспалительный ответ, а не инфекция как таковая, что является обоснованием для использования иммуномодулирующих агентов, таких как тимозин α1.
Результаты масштабного исследования, проведенного в Китае (361 пациент в состоянии тяжелого сепсиса), показали, что среди пациентов, получавших подкожно тимозин α1 в дозировке 1,6 мг дважды в день в течение 5 дней, и затем ежедневно в течение дополнительных 2 дней, на 28 день после начала лечения смертность составила 26,0 % против 35,0 % в контрольной группе, получавшей 1 мл физиологического раствора подкожно с тем же графиком. Относительный риск смерти в группе получавших тимозин α1 составил 0,74 по сравнению с контрольной группой. В другом крупном клиническом исследовании тимозин α1 применялся в комбинации с ингибитором протеазы (342 пациента с тяжелым сепсисом). Рассматривалась 28-дневная и 90-дневная смертность, и показатели были значительно лучше в группе, получавшей тимозин α1 по сравнению с контролем (25,1 против 38,3 % и 37,1 против 52,1 %, соответственно). Метаанализ эффективности иммуномодулирующей терапии на основе тимозина α1 при тяжелом сепсисе, обобщающий 12 контролируемых клинических испытаний на 1480 пациентах, 751 из которых получали тимозин α1, показал значительно более низкую смертность независимо от ее причин в группе пациентов, получавших тимозин α1 (усреднённый коэффициент риска 0,68).
Хроническая обструктивная болезнь легких. В клинических испытаниях на 108 пожилых ХОБЛ-пациентов стационара показано снижение заболеваемости вторичной инфекцией и сокращение пребывание в стационаре для группы пациентов, получавших лечение тимозином α1. Побочных явлений не наблюдалось. В другом исследовании 80 пациентов с ХОБЛ получали 10 доз тимозина α1 или стандартную терапию. Через 3 и 6 месяцев после лечения количество пациентов с обострением симптомов был значительно ниже в группе, получавшей лечение тимозином α1.
Острая недостаточность дыхательной системы – опасное для жизни состояние со смертность до 40 %. В исследовании на 46 пациентах с трансплантированными почками смертность была значительно ниже в группе, получавшей тимозин α1, чем в контрольной (21,9 против 50 %).
Тимозин α1 как вакцинный адъювант (усилитель вакцины).
В рамках нормального процесса старения происходит постепенное снижение выработки гормонов и функционировании тимуса, что может способствовать снижению иммунитета. Установлено, что тимозин α1 является агонистом TLR9. TLR представляют собой семейство белков, которые опосредуют врожденный иммунитет; стимуляция агонистом одного или нескольких TLR может усилить адаптивный иммунный ответ, что критично для гуморального иммунитета. Тимозин α1 вызывает активацию и стимуляцию сигнальных путей, которые инициируют продуцирование иммуно-связанных цитокинов, а также влияет на Т-клетки, что подробнее описано в части, посвященной механизму действия препарата.
В исследованиях по эффективности вакцинации на фоне введения тимозина α1 объектом сравнения была моновалентная вакцина против гриппа H1N1 с адъювантом MF59. Ответ на высокую дозу тимозина α1 являлся статистически значимым и был замечен раньше, чем при использовании MF59, и поддерживался на 42 день после вакцинации. Переносимость такой комбинации была отличной.
ВИЧ/СПИД. Поскольку иммунные реакции играют важную роль в профилактике заражения ВИЧ-инфекцией человека, считается, что индукция сильного иммунного ответа, особенно ответа Т-киллеров (CTL) против ВИЧ-1 может иметь большое значение для предотвращения возникновения приобретенного синдрома иммунодефицита (СПИД). В исследовании, где применялась комбинация тимозина α1, зидовудина и IFN-α показано, что такая терапия ведет к значительному увеличению числа и активности зрелых Т-клеток CD4+ и снижению титра ВИЧ. Еще одно интересное исследование касалось безопасности и эффективности тимозина α1 в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) для стимуляции восстановления иммунитета. Результаты показали, что тимозин α1 хорошо переносится и может значительно повышать уровень Т-рецепторных эксцизионных колец (sjTREC). Последний является важным критерием иммунологического мониторинга. Длительное терапевтическое применение тимозина α1 при ВИЧ всё ещё находится на стадии исследований.
Онкологические заболевания. Первые клинические исследования были выполнены в конце 90-ых годов на пациентах с меланомой и немелкоклеточным раком легких, и показали положительный эффект при лечении комбинацией тимозина α1 с дакарбазином в сочетании с IL-2 или с IFN-α у пациентов с метастатической меланомой. Исследование на 20 субъектах с неоперабельной метастатической меланомой III или IV стадии, показало хорошую переносимость препарата, увеличенное среднее время выживания и среднее время до прогрессирования, с общим уровнем ответа у 50 % и 15 % пациентов в течение более 3 лет. Исследование также показало, что сочетание тимозина α1 с IFN-α привело к значительной защите от дакарбазин-индуцированного снижения активности NK-клеток и количества Т-клеток CD4+. Этот результат достоверно подтвердился и на выборке из 488 пациентов с метастатической меланомой. Другие экспериментальные исследования показали, что добавление тимозина α1 совместно с IFN-α к химиотерапии цисплатином/этопозидом или ифосфамидом у пациентов с немелкоклеточным раком легких привело к улучшению иммунных параметров и реакции на терапию. Токсичность химиотерапии также значительно снизилась, уменьшился процент субъектов с миелосупрессией III или IV стадии (0 против 50 % в контроле). Использование при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) тимозина α1 совместно с транскатетерной артериальной химиоэмболизацией привело к статистически значимому увеличению выживаемости (82 против 41 %) и значительному увеличению иммунного ответа (цитотоксические Т-клетки и NK-клетки) на выборках от 12 до 57 человек. Как показывают многолетние исследования и клиническая практика, тимозин α1, в сочетании со стандартной терапией, влияет на множество типов рака. Воздействие тимозина α1 на ГЦК, немелкоклеточный рак легкого и меланому подтверждает то, что препарат является полезным агентом для лечения этих заболеваний. Также, in vivo и in vitro исследования выявили связь с раком молочной железы, предполагающую потенциальное улучшение ответа в сочетании с химиотерапией. Исследование in vitro на клетках рака груди продемонстрировали способность тимозина α1 индуцировать апоптоз посредством активации митохондриального апоптотического каскада и PTEN (фосфатаза и гомолог тензина), который обеспечивает ингибирование сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Подчеркивается, что лечение тимозином α1 усиливает иммунные реакции в мононуклеарных клетках периферической крови, также препарат может восстанавливать ослабленный опухолью или химио-/радиотерапией иммунный надзор, ускоряя дифференцировку Т-клеток и повышая активность естественных клеток-киллеров, экспрессию антигена класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC class I) и ассоциированных с опухолью антигенов на клетках-мишенях. Продемонстрировано, что тимозин α1 усиливает цитотоксичность iNKT-клеток (небольшая популяция T-клеток, экспрессирующих инвариантный рецептор Vα24-Jα18 T-клеток со значительным потенциалом для противоопухолевой терапии) против рака толстой кишки за счет усиления экспрессии CD1d. Тимозин α1 также предложен в качестве эффективного адъюванта для вакцинотерапии дендритных клеток при лечении гематологических злокачественных новообразований, таких как острый лимфобластный лейкоз, благодаря промотированию фенотипического и функционального созревания дендритных клеток, обладающих способностью индуцировать противоопухолевый иммунитет к лейкозным клеткам.
В целом, инновационные открытия в лечении рака обусловлены мощным синергизмом тимозина α1 и химиотерапии, в основе которого лежит двойное действие препарата как на эффекторные клетки, так и на опухолевые клетки.
В настоящее время тимозин α1 выпускается под торговым названием ZADAXIN (thymalfasin) в виде лиофилизата, содержащего 1.6 мг химически синтезированного тимозина α1, идентичного человеческому, 50 мг маннитола и снабжается натриево-фосфатным буфером для доведения раствора до pH 6.8. Препарат предназначен для подкожного введения и предписывается для монотерапии или в комбинации с интерфероном для лечения хронического гепатита B и С, а также в качестве адъюванта при вакцинации против гриппа и гепатита B. Рекомендованная дозировка составляет 1.6 мг (900 µg/m2) дважды в неделю на протяжении от 6 до 12 месяцев. Пациентам с массой тела до 40 кг рекомендована дозировка 40 µg/kg. Побочные эффекты редки редкими и незначительны: дискомфорт в месте инъекции, редкие случаи эритемы, преходящей атрофии мышц, полиартралгии в сочетании с отеком рук и сыпью.
Появление новых лекарств и биологических продуктов часто означает разработку новых вариантов лечения. «Переориентация» уже известных лекарств путем выявления возможности неизвестного ранее применения существующего лекарственного средства на других клеточных мишенях или заболеваниях позволяет уменьшить время, затраты и риск за счет сокращения или устранения нескольких этапов доклинических и клинических испытаний, необходимых для обнаружения и разработки лекарственного средства de novo. В связи с этим, несмотря на свою почти 50-летнюю известность, тимозин α1 все еще является объектом повышенного интереса в качестве потенциального лекарственного препарата с низкой токсичностью для терапии широкого спектра заболеваний.
Thymosin alpha 1 (3 mg)
Тимозины
TB-500 – вездесущий заживляющий пептид
https://russianpeptide.com/timozin-beta-4-i-ego-aktin-svyazyivayushhiy-domen-stimulyatsiya-rosta-volos/
Состав
Основной активный элемент — тимозин альфа-1, также называемый тималфазином.
Другие ингредиенты: маннит, моногидрат одноосновного фосфата натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия.
Форма выпуска
Производится медикамент в виде порошка для приготовления раствора для инъекционного введения. В упаковке находится один флакон с порошком и один флакон с растворителем.
Фармакодинамика препарата
Тимозин альфа-1 представляет собой синтетический полипептид, состоящий из 28 аминокислот, идентичный по молекулярной структуре природному тимозину альфа-1, первоначально выделенный из тимозина фракции 5.
Это плейотропный гормон тимуса, способный действовать как иммуномодулятор.
Фармакокинетика
Подкожная инъекция тимозина альфа-1 у людей приводит к пику в крови, который достигает максимума через 6 часов.
Концентрация в крови возвращается к исходному уровню в течение 24 часов.
Показания к применению
Задаксин является адъювантом при вакцинации против гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом.
Противопоказания
Нельзя использовать продукт при наличии аллергии на один из составляющих элементов.
Побочные действия
Введение Задаксина не приводило к возникновению клинически значимых побочных эффектов, за исключением случайной возможности умеренной и преходящей боли в месте инъекции.
Медикаментозные взаимодействия
Тимозин альфа 1 воздействует на функцию лимфоцитов. Следует соблюдать осторожность при назначении Задаксина в комбинации с другими иммуномодулирующими лекарственными средствами.
Применение и дозы
Вводить один флакон внутримышечно или подкожно два раза в неделю в течение четырех недель, начиная с момента времени 0 (первая вакцинация). Повторить лечение, используя ту же дозу, начиная с восьмой недели (вторая вакцинация) до двенадцатой недели.
Учитывая, что ожидаемая недельная доза составляет 900 мкг/м2 площади поверхности тела, выбор введения ампул 1,6 мг или 2 мг остается на усмотрение врача с учетом роста и веса пациента и относительной поверхности тела.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось.
Особые указания
У больных с атопией или у тех, у кого ранее были аллергические реакции, Задаксин следует применять с осторожностью. В случае субъектов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, введение препарата следует оценивать в каждом конкретном случае.
Применение у беременных и лактирующих женщин
Использование противопоказано.
Вождение транспортных средств и работа с механизмами
Не влияет.
Условия продажи
Отпускается при наличии рецепта от врача.
Рекомендации по хранению
Температура в помещении, где хранится Задаксин, не должна превышать 25°С — 30°С. Место нужно выбирать так, чтобы оно было недоступно для маленьких детей.
Рефнот — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛСР-002477/09
Торговое наименование препарата
Рефнот®
Международное непатентованное наименование
Фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Состав
Один флакон содержит:
Активное вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный — 100 000 ЕД.
Вспомогательные вещества: маннит (маннитол), натрия хлорид, натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный 2-водный), натрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный 12-водный).
Описание
Препарат представляет собой рыхлую или пористую массу белого цвета, гигроскопичен.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство
Код АТХ
L01XX
Фармакодинамика:
РЕФНОТ® обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей α (ФНО) человека, однако РЕФНОТ® имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО.
Механизм противоопухолевого действия РЕФНОТа® in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:
— непосредственное воздействие белка фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическогое действие). В случае последнего события клетка становится более дифференцированной и экспрессирует ряд антигенов;
— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ®-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к «геморрагическому» некрозу опухолей;
— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;
— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.
Комбинации РЕФНОТа® с α2— или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. РЕФНОТ® усиливает противирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100-1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).
РЕФНОТ® увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д, цитозара, доксорубицина, против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать РЕФНОТ как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
РЕФНОТ® не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки, и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противоопухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.
Показания:
Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к фактору некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный или любому другому составному компоненту препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Способ применения и дозы:
Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата составляет 200 000 ЕД. Вводят препарат подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания препарат Рефнот® вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) или в дозе 400 000 ЕД 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (через день) в течение 2-4 недель до химиотерапии.
Возможно введение препарата подкожно в дозе 400 000 ЕД в одно или несколько мест, места проведения инъекций рекомендуется чередовать. При применении без последующей химиотерапии препарат Рефнот® вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) в течение 4 недель. При отсутствии прогрессирования болезни введение препарата может быть продолжено.
Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.
Побочные эффекты:
Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату.
У некоторых пациентов РЕФНОТ® вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1-2 °С, озноб.
Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 тыс. ЕД.
Упаковка:
По 100 000 ЕД активного вещества на 1 флакон.
По 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или по 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре 2-10 °С. Не замораживать.
Растворенный препарат хранению не подлежит.
Срок годности:
2 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
ООО «Рефнот-Фарм», 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, «Биомед» им. Мечникова, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Рефнот-Фарм»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Тимозин α1 (тимозин альфа-1, тимальфазин, Thymosin alpha 1, Tα1)
Тимозин α1 (тимозин альфа-1, тимальфазин, Thymosin alpha 1, Tα1) представляет собой пептидный фрагмент, полученный из протимозина альфа, белка, который у человека кодируется геном PTMA. Тимозин α1 был первым из пептидов, содержащихся в 5-ой фракции тимозина, выделенного из тимусной ткани теленка, который удалось полностью секвенировать в 1976 году, а затем и синтезировать. Определяемая концентрация тимозина α1 также обнаруживается в сыворотке крови здоровых людей (~1 нг/мл). В отличие от β-тимозинов, тимозин α1 продуцируется из более длинного предшественника – протимозина α, состоящего из 113 аминокислот, и представляет собой последовательность из 28 аминокислот.
Молекула тимозина-α1:
Ser-Asp-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys–Lys–Glu-Val-Val-Glu–Glu-Ala-Glu– Asn-COOH
Главной особенностью тимозинов является их способность участвовать в регуляции, дифференцировке и функционировании тимус-зависимых лимфоцитов (Т-клеток, Т-лимфоцитов). Тимозин альфа 1 может индуцировать дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, ингибировать апоптоз Т-лимфоцитов и стимулировать иммунную систему к дифференцировке Т-хелперов 1. Тимозин α1 является основным компонентом 5-той фракции тимозина, и считается ответственным за активность этого препарата в восстановлении иммунной функции у животных, лишенных вилочковой железы.
Известно, что он усиливает и активирует клеточный иммунитет у людей, а также у подопытных животных. Последнее позволяет считать тимозин α1 перспективным препаратом для усиления иммунного ответа при лечении различных заболеваний.
В настоящее время средство тимозин α1 одобрен в качестве иммуномодулятора более чем в 37 странах мира, включая Россию, для лечения гепатита В и С, а также используется для усиления иммунного ответа в терапии вирусных инфекций, иммунодефицитах, ВИЧ/СПИД и злокачественных новообразований.
Наиболее часто применяют средство тимозин α1 для лечения хронического гепатита В и в качестве адъюванта вакцин.
Так, новые клинические исследования показывают, что действие препарата может быть полезно при муковисцидозе, септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, перитоните, острой цитомегаловирусной инфекции, туберкулезе, остром респираторном синдроме и легочных инфекциях, при хроническом гепатите B, при состояниях иммунодефицита и других заболеваниях. Кроме того, изучена возможность применения средства тимозин альфа 1 в лечении рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы, в комбинации с традиционной химиотерапией. Такой подход называют иммунной противо раковой терапией и в настоящее время считают одним из наиболее прогрессивных методов лечения.
Механизм действия тимозина α1 в качестве непосредственно иммуностимулятора, все еще не полностью исследован, однако имеющиеся данные позволяют утверждать, что одним из путей активации иммунного ответа является способствование апоптозу регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров, Тreg), которые подавляют иммунный ответ. Их ингибирующее действие помогает снизить наносимый воспалением вред. Увеличение процента регуляторных клеток является частью механизма самозащиты от серьезных воспалительных реакций, но, при этом, также может вызвать вторичное иммунное ингибирование. Соответственно, снижение доли регуляторных Т-клеток в популяции Т-лимфоцитов способствует более мощному иммунному ответу. Одной из проблем является поддерживание Т-клеток на должном уровне, сохраняя баланс про- и противовоспалительных реакций.
Введение тимозина α1 стабилизирует колебания процентного содержания регуляторных Т-клеток и концентрации цитокинов. При подавленном иммунитете организма, тимозин α1 может ингибировать высвобождение противовоспалительных цитокинов и стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов. В то же время, тимозин α1 подавляет увеличение концентрации регуляторных Т-клеток, которые является важным фактором, вызывающим иммуносупрессию. В опытах in vivo введение средства тимозин α1 животным с иммуносупрессией, вызванной в результате химиотерапии, опухолевой нагрузки или облучения, показало, что пептид защищает от цитотоксического повреждения костного мозга, прогрессирования опухоли и оппортунистических инфекций, тем самым увеличивая время выживания и количество выживших.
Ключевым преимуществом применения препарата тимозин альфа 1 в клинике, является признанная биологическая безопасность препарата с высокой переносимостью in vivo без побочных эффектов в широком диапазоне дозировок. Период полураспада препарата тимозин α1 составляет около 2 часов. У пациентов уже через сутки после введения показатели плазмы крови возвращаются к исходному уровню. Большая часть (до 60 %) тимозина α1 выводится с мочой. При многократном введении кумуляция препарата не обнаружена. Эти данные показывают, что применение тимозина α1 хорошо вписывается в контекст иммуномодулирующей терапии, поскольку он способен поддерживать иммунный гомеостаз без токсичного воздействия.
Только за период с 2002 по 2018 года на различных стадиях завершения находится не менее 23 медицинских исследований действия тимозина α1, с вовлечением нескольких тысяч пациентов; его изучению просвещено около 3 тыс. научных публикаций.
Некоторое представление о широте спектра биоактивности и эффективности средства тимозин α1 дает нижеприведенный перечень, в основе которого лежат как экспериментальные данные, так и результаты обсчета потенциальных мишеней данного препарата при различных заболеваниях: рак (колоректальный, легкого, груди, мочевого пузыря, простаты, щитовидной железы, желудка, лейкемия, менингеальное новообразование, аденокарцинома пищевода, лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома, нейробластома); аутоиммунные реакции (энцефаломиелит, аутоиммунный / рассеянный склероз, болезнь Крона; язвенный колит, системный склероз, ревматоидный артрит, красная волчанка, миастения Гравис, склеродермия, волчаночный нефрит, вторичный гиперпаратиреоз, диабет), ряд заболеваний легких, старческие заболевания и инфекционные болезни, а также облегчает течение около 45-ти других тяжелых состояний. Помимо этого, есть данные по применению препарата тимозин α1 в случаях тяжелого сепсиса и для профилактики инвазивных инфекций у пациентов с трансплантированным костным мозгом.
Правила применения Thymosin alpha1
Препарат используется в соответствии с инструкцией производителя. При этом длительность курса инъекций Thymosin alpha1 составляет 1-2 месяца. Благодаря высокой степени безопасности, риски развития побочных эффектов при его использовании отсутствуют. При этом мы не рекомендуем превышать рекомендованные дозировки. Многочисленные отзывы о действии Thymosin alpha1, подтверждают его высокую результативность.
Передозировка и побочные эффекты
О случаях преднамеренной или случайной передозировки у людей не известно.
В процессе токсикологических исследований на животных, было выявлено отсутствие побочных реакций в однократных дозах до 20 мг/кг и в повторных дозах до 6 мг/кг/сутки в течение 13 недель (высшие изученные дозы). Высшая однократная доза, проверенная на животных, равняется 800-кратной клинической дозе.
Отсутствие токсичности наблюдалось во время клинических испытаний у более чем 900 пациентов, которые получали средство тимозин α1, что резко контрастирует с большинством других модификаторов биологического отклика, таких как α-интерферон (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2), чьи значительные побочные эффекты и токсичность вызывают проблемы у большинства пациентов.
Отмечается индивидуальная гиперчувствительность к препарату. У некоторых пациентов вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1–2 °C, озноб.
Побочные эффекты действия препарата снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.
Противопоказания
— гиперчувствительность к препарату тимозин альфа 1 или любому другому компоненту препарата
— одновременное применение раствора с иммунодепрессантами (например, состояние после трансплантации органов)
— беременность и период лактации
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Форма выпуска и упаковка
Препарат помещают во флаконы из бесцветного стекла, укупоренные пробками резиновыми и обжатые алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками красного цвета.
По 2 мл растворителя разливают в бесцветные стеклянные ампулы.
По 1 флакону с препаратом и 1 ампуле с растворителем помещают в усиленную вакуумную пленку
Условия хранения
Хранить в холодильнике при температуре от 2ºС до 8ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после истечения срока годности.
Zadaxin is a 28-amino-acid peptide based on thymosin-α, a natural polypeptide from the thymus (Tsai et al., 2003).
From: Antiviral Research, 2015
Thymic hormones
In Meyler’s Side Effects of Drugs (Sixteenth Edition), 2016
Thymosin alpha-1
Thymosin alpha-1 (thymalfasin) is produced endogenously by the thymus gland and increases T cell-mediated immune responses by several mechanisms, including stimulation of T cell differentiation and/or maturation, activation of natural killer cells and dendritic cells, and stimulation of proinflammatory cytokine release. Pilot studies in patients with advanced melanoma have suggested that thymalfasin may improve the efficacy of dacarbazine-based regimens. Thymalfasin has had a very favorable adverse reactions profile in more than 2000 individuals treated to date.
Thymalfasin has been evaluated in chronic hepatitis B and C, AIDS, primary immunodeficiency diseases, depressed responses to immunization, and cancers [2,3]. The combination of thymalfasin with pegylated interferon has been evaluated in patients with chronic hepatitis B and C virus infection [4,5].
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444537171001906
Thymosins
R. King, C. Tuthill, in Vitamins and Hormones, 2016
Abstract
Thymosin alpha 1 (Ta1) is a peptide originally isolated from thymic tissue as the compound responsible for restoring immune function to thymectomized mice. Ta1 has a pleiotropic mechanism of action, affecting multiple immune cell subsets that are involved in immune suppression. Ta1 acts through Toll-like receptors in both myeloid and plasmacytoid dendritic cells, leading to activation and stimulation of signaling pathways and initiation of production of immune-related cytokines.
Due to the immune stimulating effects of Ta1, the compound would be expected to show utility for treatment of immune suppression, whether related to aging or to diseases such as infection or cancer. Extensive studies in both the preclinical and clinical setting will be summarized in the subsequent sections. These studies have demonstrated improvements in immune system cell subsets and the potential of Ta1 for the treatment of a range of diseases.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0083672916300036
A worldwide yearly survey of new data in adverse drug reactions and interactions
Lennert Slobbe, in Side Effects of Drugs Annual, 2012
Thymosin alpha-1
Thymosin alpha-1 is an immunomodulatory polypeptide belonging to the group of thymic hormones. It is produced endogenously by the thymus gland and increases T cell-mediated immune responses by several mechanisms, including stimulation of T-cell differentiation and/or maturation, activation of natural killer cells and dendritic cells, and stimulation of proinflammatory cytokine release. Pilot studies in patients with advanced melanoma have suggested that thymosin alpha-1 may improve the efficacy of dacarbazine-based regimens. Thymosin alpha-1 has had a very favorable adverse reactions, profile in more than 2000 individuals treated to date.
Observational studies The combination of thymosin alpha-1 + dacarbazine + interferon alpha has been studied in a multicenter randomized study in 488 patients with metastatic melanomas [203C]. There were several durable responses in patients who were given thymosin alpha-1; the median duration of response was 1.9–23 months, which was sufficient to reject the null-hypothesis that the expected response rate in the treatment groups would be the same. There was also a trend towards improved progression-free survival in patients given thymosin alpha-1. Based on these results, it was concluded that thymosin alpha-1 could potentiate the efficacy of dacarbazine. The addition of thymosin alpha-1 to dacarbazine and interferon-alfa did not lead to any additional adverse reactions.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444594990000386
Neurobiology of Cytokines
Samuel M. McCann, … Valeria Rettori, in Methods in Neurosciences, 1993
Thymosin α1
We have begun the evaluation of thymosin α1 (Tα1), the first thymic peptide to be synthesized. It produced a dose-related decrease of plasma TSH and ACTH following its injection into the 3V, together with a decrease of plasma prolactin, but there was no significant change in plasma GH concentrations (98). The decreases in ACTH and TSH were caused by decreased release of CRH and TRH, because in vitro incubation of medial basal hypothalami revealed that Tα1 could suppress release of these neuropeptides.
In many previous instances we have found that a peptide will influence the release of another hypothalamic peptide but that in most instances these actions are mediated via interneurons. To test this hypothesis we incubated the hypothalami in the presence of metergoline, a blocker of serotonin receptors. Metergoline blocked the decrease of TRH release induced by serotonin and reversed the Tα1-induced inhibition of TRH release, indicating that a serotoninergic receptor was probably involved in the pathway of inhibition of TRH by Tα1 (99).
Incubated with hemipituitaries in vitro, Tα1 evoked a dose-dependent release of TSH and ACTH whereas there was no effect on the release of prolactin and GH. The peptide evinced a remarkable ability to stimulate LH in a dose-related manner at doses as low as 10–12 M, whereas FSH release was unaltered (98). Because Tα1 has been localized to both the hypothalamus and pituitary, it too may have physiological significance in neuroendocrine immunology. Thus both hypothalamic and pituitary sites of action may be of importance for the induction of changes in pituitary hormone with all cytokines.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978012185281850017X
Thymosins
P. Samara, … O.E. Tsitsilonis, in Vitamins and Hormones, 2016
4.1 The Amino-Terminal Peptide Tα1 Has Shown Some Immune Activity
The 28-amino acid-long N-terminal proTα fragment Tα1 was reported to enhance human cell-mediated immunity and stimulate endothelial cell migration, angiogenesis, and wound healing (Malinda et al., 1998). Being the only α-thymosin tested in man, Tα1 has been used in a broad range of clinical applications, both as a single agent and in combination with other standard treatments (eg, chemotherapeutics), showing an excellent safety profile (Romani et al., 2012). Among other clinical cases, Tα1 has been used for treating infectious diseases including viral (chronic hepatitis B and C, AIDS), fungal (aspergillosis in bone marrow-transplanted patients) and bacterial (Pseudomonas aeruginosa) sepsis, severe lung pathologies (eg, chronic obstructive pulmonary disease, acute respiratory distress syndrome, and severe acute respiratory syndrome), age-related deficiencies, cancer, and as a vaccine enhancer (Camerini & Garaci, 2015). However, despite the promising data generated so far, the clinical benefit of Tα1 administration in these specific pathologies is still disputed and needs to be verified in larger well-designed randomized clinical trials.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0083672916300218
ANTIVIRALS
A. Kirk Field, Catherine A. Laughlin, in Encyclopedia of Virology (Second Edition), 1999
Experimental agents
Since HCV and HBV are major causes of morbidity and mortality in the world, there are significant efforts to develop more effective therapies. IFNs are immunomodulators, and one approach in phase III studies is the combination of IFNs with thymosin α1 (Zadaxin) for treatment of HCV and also for HBV. Although early in the drug discovery and development process, much research effort is now focused on the HCV protease/NPTase helicase as an antiviral target. The HCV serine protease is essential for virus replication and is associated with an NPTase domain which activates the protease, and a helicase domain that preferentialy unwinds double-stranded RNA. The three-dimensional structure has been determined and drug screening programs are underway in several laboratories to identify potent inhibitors.
A wider variety of therapies for HBV are now in development. Both lamivudine (3TC) and famvir (famciclovir) are in phase III studies, and are effectively demonstrating the capacity to reduce plasma HBV levels. However, resistance is also occurring in some patients after months of treatment. Newly emerging compounds with promise are GS 840, a phosphonate nucleotide analogue, and BMS-200475, a nucleoside analogue. Both are in early clinical studies.
It is important to note that antiviral drug development can be a risky venture. Fialuridine (FIAU) was a promising candidate for the treatment of HBV, and was in phase II clinical studies prior to the delayed emergence of severe toxicity resulting in deaths. This was not anticipated from the preclinical animal assessment studies. Thus, for the development of an antiviral agent that will be used for the repeated treatment of chronic disease, the potential for delayed or accumulative toxicity in the diseased patient must be appreciated and understood.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B0122270304000133
Thymus*
M.S. Vacchio, in Encyclopedia of Stress (Second Edition), 2007
Production of Thymic Factors
In addition to the role that the thymus plays in T-cell differentiation and selection, the thymus also produces a myriad of factors that can act in either a localized or a secreted manner (Table 1). Much work has focused on the thymic hormones produced by thymic epithelial cells. These were initially characterized in crude thymic extracts and have subsequently been purified and characterized. The major peptides include thymopoetin, thymic humoral factor, thymosins, and thymulin, although many less well-characterized peptides exist. The functions of these peptides are related to the maturation of thymocytes as measured in vitro by phenotypic changes in bone marrow after coculture and/or related to the modulation of mature T-cell function as determined postinjection of the peptide. The majority of these peptides are detectable in the circulation, and levels are influenced by a variety of factors, including thyroid hormones, pituitary hormones, prolactin, growth hormone, and stress. Thymic humoral factor has been shown to enhance lymphocyte proliferation and IL-2 production in vitro. Thymopoetin binds cell surface receptors on immature thymocytes and mature T cells and appears to enhance early T-cell differentiation in vitro. The thymosins are actually a group of peptides, the most well characterized of which are thymosin α1 and thymosin β4. Thymosin α1 induces the expression of Thy-1, CD5, and CD8 on thymocytes and enhances mitogenic, cytokine, and antibody responses of lymphocytes in vitro. Both thymosin α1 and β4 also increase terminal deoxynucleotidyltransferase (TdT) expression. However, of all the thymic factors, only the production of thymulin appears to be truly thymus restricted as evidenced by the observation that circulating thymulin levels decrease postthymectomy, whereas levels of the other thymic hormones are unaffected. Thymulin, which is only biologically active when complexed to zinc, is expressed by thymic epithelial cells and binds to receptors expressed on the surface of mature T cells, natural killer (NK) cells, and immature thymocytes. Functionally, thymulin can also induce expression of CD3 and CD8 on bone marrow cell and augment responses of mature T cells in vitro. However, while these thymic hormones can induce thymocyte changes in vitro or alterations in T cell function in vivo, a major issue that remains to be established is whether their in vivo function is primarily on tissues distant from the thymus or whether they also play a critical role in T-cell development in vivo.
Table 1. Factors produced by the thymus
| Thymic hormones | Cytokines | Neuroendocrine hormones |
|---|---|---|
| Thymopoetin | IL-1 | ACTH |
| Thymosin α1 | IL-2 | CRH |
| Thymosin β4 | IL-4 | GR |
| Thymic humoral factor | IL-6 | PRL |
| Thymulin | IL-7 | Somatostatin |
| TNFα | Arginine vasopresin | |
| M-CSF | Corticosterone | |
| IFN-γ |
While the thymic hormones are secreted and act on other target tissues, there are numerous thymic factors that most probably act strictly in a localized manner and are potentially involved in T-cell maturation (Table 1). Cytokines are produced primarily by the lymphocytes, dendritic cells, and macrophages of the thymus. Information obtained from mice in which expression of various of these cytokines and/or their receptors was eliminated by homologous recombination has contributed significantly to mapping their relative importance to T-cell differentiation and selection. For example, while the absence of IL-2 and IL-4 appears to have relatively little effect on T-cell differentiation, IL-7 is particularly critical to progression beyond the DN stage.
Expression of neuroendocrine hormones also occurs in the thymus in cells of both epithelial and bone marrow origin. Most notably, T cells synthesize corticotropin-releasing hormone (CRH) as well as proopiomelanocortin (POMC), the products of which include adrenocorticotropic hormone (ACTH) and β-endorphin. Populations of thymic epithelial cells have been shown to express the steroidogenic enzymes, P450scc and P450cll, involved in synthesis of pregnenolone and corticosterone, respectively, and steroidogenesis occurs at levels sufficient to influence T-cell differentiation and selection. In the neuroendocrine system, CRH induces the secretion of ACTH that modulates glucocorticoid synthesis. While under normal circumstances, the production of these substances in the thymus does not occur at levels sufficient to significantly alter hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity, it is interesting to speculate that the presence of these components within the thymus may lead to the paracrine regulation of localized glucocorticoid synthesis.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123739476003780
Nanodelivery of Anticancer Agents in Melanoma
J. Chen, X.D. Zhang, in Nanoscience in Dermatology, 2016
Immunostimulation
Immunotherapy is used to improve the immune responses in patients with melanoma by increasing the clearance of cancer cells by cytotoxic T-cells or macrophages. In melanoma, several cytokines have been shown to have initial effects but the effects are limited by side effects [101]. The commonly used immune stimulators in melanoma are IL-2, IFN-α, ipilimumab and thymosin alpha-1 [102–105]. IL-2 has been reported to increase remission time but high-doses of IL-2 can cause severe side effects including death [101,104].
NPs have been used to deliver immunotherapeutic agents to reduce side effects [106,107]. Plasmids expressing IL-2 have been packed inside a polymeric NP (polyethylenimine [PEI]) which is linked to β-cyclodextrin, conjugated with folate [108]. In a mouse model with xenograft melanoma, peritumoral injection of the NP inhibited tumor growth and prolonged the survival of the melanoma-bearing mice [108]. An engineered IL-2Fc with anti-CD137 was packed into a PEGylated liposome and injected into the tumor in a xenograft melanoma mouse model [109]. It increased the number of CD8 T-cells and decreased the number of regulatory T-cells, leading to the eradication of a majority of the tumors. The NP approach has also been used for the delivery of other cytokines [110].
IFN-α has been packed in a nanoporus miniature device made from a biodegradable polymer, poly(ɛ-caprolactone) (PCL). It was shown to constantly release IFN-α after subcutaneous implantation into a xenograft melanoma mouse model and also reduced tumor size [111]. The released cytokine was able to phosphorylate STAT1, which is a mediator of IFN-α-induced immune responses. Furthermore, the ligands of immune cells have also been loaded into NPs to stimulate an immune response. For example, CD40L expressing plasmids have been packed into a polymeric NP formed from PEI, which greatly increased cytotoxicity of CD8 T-cells and ablated tumors in a xenograft mouse melanoma model [112].
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978012802926800015X
Chronic hepatitis B: A wave of new therapies on the horizon
Timothy M. Block, … Carol L. Brosgart, in Antiviral Research, 2015
4.1.5 Zadaxin
Zadaxin is a 28-amino-acid peptide based on thymosin-α, a natural polypeptide from the thymus (Tsai et al., 2003). It was reported to initially show promise, but there are studies demonstrating both favorable and unfavorable results (Wu et al., 2015). A randomized clinical trial conducted in China demonstrated that Zadaxin is safe, well tolerated and is effective in inhibiting HBV replication. Patients treated with Zadaxin had much higher rate of seroconversion as compared to the patients treated with IFN-α (You et al., 2001). In another clinical trial, HBeAg negative patients treated with Zadaxin in combination with IFN-α had much robust virological and biochemical response as compared to the patients treated with combination of lamivudine and IFN-α or IFN-α alone (Saruc et al., 2003). In contrast, Zadaxin in combination with lamivudine was not found to be any better than lamivudine alone (Lee et al., 2008). Thymosin-α also did not have any clear benefits when used in combination with IFN-α in another clinical trial (Yang et al., 2008). Subsequent studies showed that, in combination with lamivudine or interferon, Zadaxin added little to detectable benefit in chronically infected HBeAg-positive patients, on the grounds of antiviral efficacy, and interest has waned (Kim et al., 2012).
Read full article
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016635421500145X
Strategies for hepatitis C therapeutic intervention: now and next
Seng-Lai Tan, … Michael GaleJr, in Current Opinion in Pharmacology, 2004
Zadaxin (thymosin-α1; Thymalfasin) is the synthetic form of a natural immunomodulatory peptide that stimulates a Th1 response and promotes cytotoxic T lymphocyte and natural killer cell activation. As revealed by a recent pilot clinical trial, the combination of Zadaxin with standard dose PEG-IFN and low-dose ribavirin showed improved response rates, without adding toxicity, in a patient group who had not responded to previous therapy [11]. Another immunomodulator, histamine dihydrochloride, which binds to histamine type 2 (H2) receptor and activates natural killer cells and T cells, is in Phase III trials in combination with PEG-IFN and ribavirin. Moreover, a recent study showed that the effect of azathioprine, an antimetabolite immunosuppressant, on HCV replicon was comparable to that of ribavirin, suggesting a potential antiviral role for azathioprine in the post-transplant setting [12].
Read full article
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471489204001286