Тирзепатид инструкция по применению купить в москве

Актуальность

Тирзепатид – новый сахароснижающий препарат, являющийся одновременно агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1. В рандомизированном исследовании SUPRASS-2 изучалась эффективность и безопасность тирзепатида в сравнении с агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – семаглутидом.

Методы

В открытое рандомизированное исследование 3 фазы было включено 1879 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, средний возраст которых составил 56.6 лет, а значение гликированного гемоглобина – 8.28%.

Все участники в соотношении 1:1:1:1 рандомизировались в группы тирзепатида в дозах 5, 10 и 15 мг и семаглутида в дозе 1 мг.

Первичной конечной точкой в исследовании было изменение уровня гликированного гемоглобина за 40 недель терапии.

Результаты

• Среднее изменение уровня гликированного гемоглобина от исходного составило -2.01, -2.24, -2.3 процентных пункта в группах тирзепатида в дозах 5, 10 и 15 мг, соответственно. В группе семаглутида изменение составило -1.86 процентных пункта.

• Разница между группами тирзепатида и семаглутида составила -0.15 (95% доверительный интервал -0.28 -0.03; p=0.02), -0.39 (95% доверительный интервал -0.51 -0.26; p<0.001) и -0.45 (95% доверительный интервал -0.57 -0.32; p<0.001), соответственно для доз тирзематида 5, 10 и 15 мг.

• Частота тяжелых нежелательных явлений составила 5-7% в группе тирзепатида и 3% в группе семаглутида. Гипогликемии регистрировались у 0.6-1.7% пациентов в группе тирзепатида и у 0.4% в группе семаглутида.

Заключение

Таким образом, тирзепатид оказывался не хуже или лучше семаглутида в снижении уровня гликированного гемоглобина через 40 недель терапии.

Источник:

Frías JP, et al. N Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107519.

Главное

«Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа у взрослых пациентов.

«Мунджаро», разработанный «Илай Лилли» (Eli Lilly) для улучшения гликемического контроля, эффективнее всего работает, как и в случае со всеми другими противодиабетическими лекарствами, на фоне следования диете и физическим упражнениям.

«Мунджаро» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине мая 2022 года.

Регуляторы других стран и территорий, включая Европейский союз и Японию, продолжают рассматривать регистрационное досье «Мунджаро».

«Мунджаро» назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.

Применение «Мунджаро», если сравнивать с плацебо, обеспечило должный гликемический контроль у почти 90% пациентов, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) которых опустился ниже 7,0% как рекомендованного Американской ассоциации диабетологов (ADA) целевого показателя при сахарном диабете 2-го типа. При этом у более чем половины больных, получавших максимальную дозу «Мунджаро» и строго следовавших терапевтическому режиму, уровень HbA_1c снизился до менее чем 5,7% — показателя, справедливого для лиц без сахарного диабета.

Кроме того, «Мунджаро» удалось равно как прилично избавить пациентов от лишнего веса, так и неплохо снизить риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

«Мунджаро» более чем успешно себя зарекомендовал в ходе прямого сравнения с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и инсулинами — «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин), за разработкой которых стоят соответственно «Ново Нордиск» и «Санофи» (Sanofi).

Тирзепатид (tirzepatide) стал первым на рынке двойным агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1).

Впечатляющая терапевтическая эффективность «Мунджаро», опережающая результативность всех существующих противодиабетических препаратов, встряхнет мировой рынок сахарного диабета 2-го типа.

«Илай Лилли» параллельно изучает применимость «Мунджаро» в задаче снижения избыточного веса и для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Так, тирзепатид первым из лекарственных средств обеспечил потерю массы тела на более чем 20% среди страдающих ожирением.

«Илай Лилли» пока не объявила цену «Мунджаро», но это никак не сдерживает отраслевых обозревателей, предполагающих высочайший спрос на препарат. Считается, что на одном только ожирении «Мунджаро» может зарабатывать не менее 4 млрд в год, тогда как диабет позволит «Илай Лилли» в конечном итоге пополнять свой счет на 10 млрд долларов ежегодно. Согласно оптимистичным прогнозам, максимальный объем реализации «Мунджаро» вполне способен достичь 20 млрд долларов в год.

• 

«Мунджаро» получил регуляторное одобрение по результатам пяти клинических испытаний фазы III, которые легли в основу регистрационного досье:

• SURPASS-1 (NCT03954834): тирзепатид в сравнении с плацебо;
• SURPASS-2 (NCT03987919): тирзепатид в сравнении с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонистом «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), — на фоне метформина;
• SURPASS-3 (NCT03882970): тирзепатид в сравнении с «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск»;
• SURPASS-4 (NCT03730662): тирзепатид в сравнении с «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) [оригинал разработан «Санофи» (Sanofi), уже доступны биосимиляры] — среди диабетиков с повышенным сердечно-сосудистым риском;
• SURPASS-5 (NCT04039503): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди диабетиков, придерживающихся курса инсулина гларгина (с метформином или без него).

Эффективность тирзепатида в ходе экспериментальной терапии сахарного диабета 2-го типа была проанализирована двумя методами. Во-первых, результативность лечения оценивалась эффективностью до момента прекращения приема тирзепатида или назначения терапии спасения при стойкой тяжелой гипергликемии. Во-вторых, результативность оценивалась независимо от особенностей следования курсом терапии или назначения терапии спасения — на всём протяжении клинического испытания.

Другими словами, первый метод установил эффективность тирзепатида при строгом соблюдении схемы лечения, тогда как второй, более приближенный к реальным условиям, предполагал, что пациенты могут не особо быть приверженными лечению, к примеру, пропуская прием очередной дозы препарата. Условно можно сказать, что первый метод справедлив для «идеальных» пациентов, второй — для больных, с некоторым попустительством относящихся к своему здоровью.

Эффективность «Мунджаро»

Результаты SURPASS-1

Клиническое исследование SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=478) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи диет и физических упражнений.

Основные критерии, которым должны были удовлетворять испытуемые: ранее никогда не использовать инъекционные противодиабетические препараты и в течение хотя бы 3 месяцев перед скринингом не принимать никаких пероральных сахароснижающих препаратов; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–9,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м².

На протяжении 40 недель участникам назначали плацебо либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг — подкожными инъекциями 1 раз в неделю.

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое относительно плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,6%, 13,2% и 18,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида), диарея (11,6%, 14,0% и 11,6%), рвота (3,3%, 2,5% и 5,8%), запор (5,8%, 5,0% и 6,6%). В группе плацебо: тошнота (6,1%), диарея (7,8%), рвота (1,7%), запор (0,9%).

Не засвидетельствовано событий тяжелой гипогликемии или гипогликемии с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди менее чем 7% пациентов в каждой дозовой группе тирзепатида.

Общие частоты отказа от лечения следующие: 9,1% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 9,9% (10-мг), 21,5% (15-мг) и 14,8% (плацебо). Большинство отказов при назначении 15 мг тирзепатида и плацебо были связаны с причинами, не относящимися к побочным реакциям: к примеру, из-за опасений в условиях пандемии коронавируса, семейных или трудовых факторов.

Результаты SURPASS-2

Клиническое исследование SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1879) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином.

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом метформина в дозе более чем 1500 мг/день на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м².

На протяжении 40 недель участникам назначали подкожными инъекциями 1 раз в неделю либо «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонист «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), в дозе 1 мг, либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг. Пациенты продолжали придерживаться терапии метформином.

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Аналогичная схема была установлена и для семаглутида: вначале по 0,25 мг каждые 4 недели, затем по 0,5 мг каждые 4 недели и, наконец, по 1 мг в остальной период испытания.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с семаглутидом снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 17,4%, 19,2% и 22,1% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 17,9% больных в группе семаглутида; диарея (13,2%, 16,4% и 13,8%) — против 11,5%; рвота (5,7%, 8,5% и 9,8%) — против 8,3%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 0,6% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 0,2% (10-мг) и 1,7% (15-мг). С таковыми столкнулись 0,4% пациентов, получавших семаглутид.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 5,1%, 7,7% и 7,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 3,8% в группе контроля.

Результаты SURPASS-3

Клиническое исследование SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=1444) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином (или его сочетания с SGLT2-ингибитором).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом либо метформина, либо метформина в сочетании с ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м².

На протяжении 52 недель участники получали подкожные инъекции либо 1 раз в неделю тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг, либо ежедневно «Тресибы» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина деглудека составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 48,8 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 90 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином деглудеком снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,5%, 22,5% и 23,7% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 1,7% больных в группе инсулина деглудека; диарея (15,4%, 16,7% и 15,6%) — против 3,9%; рвота (5,9%, 9,4% и 10,0%) — против 1,1%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 1,4% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 1,1% (10-мг) и 2,2% (15-мг). С таковыми столкнулись 7,3% пациентов, получавших инсулин деглудек.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 7,2%, 9,7% и 10,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 1,4% в группе контроля.

Результаты SURPASS-4

Клиническое исследование SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии одним–тремя пероральными сахароснижающими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2). Испытуемые должны были характеризоваться повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (у более чем 85% набранных пациентов были кардиоваскулярные события в анамнезе).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом одного–трех пероральных сахароснижающих препаратов (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,5–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м².

На протяжении 52 недель участникам назначали подкожными инъекциями либо 1 раз в неделю тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг, либо ежедневно «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) разработки «Санофи» (Sanofi) [уже доступны его биосимиляры].

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина гларгина составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 43 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином гларгином снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Метаанализ сердечно-сосудистых событий, зафиксированных на всём протяжении клинической программы SURPASS, показал, что тирзепатид на 19% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,81 [95% ДИ: 0,52–1,26]) снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) — композитной конечной точки, включающей такие исходы, как смерть от сердечно-сосудистых осложнений или невыявленной причины, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине нестабильной стенокардии.

В рамках клинического исследования SURPASS-4, которое привнесло наибольший вклад в MACE, снижение риска составило 26% (HR 0,74 [95% ДИ: 0,51–1,08]).

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,9%, 15,9% и 22,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 1,6% больных в группе инсулина гларгина; диарея (12,2%, 19,5% и 20,4%) — против 3,2%; рвота (4,9%, 8,2% и 8,3%) — против 1,1%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 6,7% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 5,5% (10-мг) и 6,5% (15-мг). С таковыми столкнулись 15,0% пациентов, получавших инсулин гларгин. Эпизоды гипогликемии чаще встречались у испытуемых на фоновой терапии производными сульфонилмочевины.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 8,2%, 7,3% и 8,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 2,9% в группе контроля.

Результаты SURPASS-5

Клиническое исследование SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) подключило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии инсулином гларгином с метформином (или без него).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом инсулина гларгина вместе с метформином (или без него) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м².

На протяжении 40 недель участникам назначали подкожными инъекциями 1 раз в неделю либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг, либо плацебо. Пациенты продолжали придерживаться терапии «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) разработки «Санофи» (Sanofi) [уже доступны его биосимиляры] с метформином (или без него).

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Доза инсулина гларгина, начиная с 10 ед/день, подбиралась так, чтобы осуществить выход к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

По прошествии 40 недель лечения усредненная доза получаемого инсулина гларгина была ниже во всех группах тирзепатида (37,6; 35,7 и 29,4 ед/день), чем в группе контроля (58,8 ед/день).

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 12,9%, 17,6% и 18,3% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 2,5% больных в группе плацебо; диарея (12,1%, 12,6% и 20,8%) — против 10,0%; рвота (6,9%, 7,6% и 12,5%) — против 2,5%; запор (6,0%, 6,7% и 6,7%) — против 1,7%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 15,5% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 19,3% (10-мг) и 14,2% (15-мг). С таковыми столкнулись 12,5% пациентов, получавших плацебо.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 6,0%, 8,4% и 10,8% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 2,5% в группе контроля.

Безопасность «Мунджаро»

В доклинических испытаниях на крысах тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухолей C-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы). Молекулярные процессы в человеческом организме в корне отличаются, и потому пока точно неизвестно, оказывает ли такое же действие тирзепатид на людей, приводя к развитию опухолей C-клеток щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы.

Для того чтобы окончательно прояснить этот вопрос, продолжается клиническая программа NCT01511393 активного наблюдения за пациентами, проходящими многолетнее лечение любыми доступными на рынке агонистами рецептора GLP-1.

Тем не менее анализ историй болезней пациентов подтверждает, что длительное назначение аналогов GLP-1 действительно ассоциировано с увеличенным риском развития опухолей щитовидной железы. Впрочем, к подобного рода исследованиям есть немало вопросов на предмет отсутствия предвзятостей и систематических ошибок.

Как бы то ни было, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Мунджаро», как и других лекарств из класса аналогов GLP-1, снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно вышеуказанного риска новообразований щитовидной железы.

«Мунджаро» противопоказан лицам с медуллярной карциномой щитовидной железы в личном или семейном анамнезе или множественной эндокринной неоплазией 2-го типа.

Среди наиболее распространенных побочных реакций в ответ на назначение «Мунджаро» (в максимальной 15-мг дозе): тошнота (у 18% пациентов), диарея (17%), снижение аппетита (11%), рвота (9%), запор (7%), диспепсия (5%), боли в животе (5%). Негативные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, протекают с легко-умеренной степенью выраженности и по мере лечения становится всё более редкими.

«Мунджаро» при сахарном диабете 2-го типа: механизм действия тирзепатида

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R).

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Совместно GIP и GLP-1 отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.

Поскольку терапия сахарного диабета 2-го типа преследует цели снижения уровня сахара в крови и массы тела пациента, агонисты GLP-1R вполне удовлетворяют поставленным задачам. Однако их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.

Исторически так сложилось, что терапевтическая применимость агонистов GIPR на практике себя не нашла. Связано это с тем, что при сахарном диабете 2-го типа инкретиновый ответ на GIP сильно затухает по причине ослабленной регуляции GIPR, опосредованной высоким уровнем циркулирующей глюкозы. Одно из решений обхода GIP-резистентности предполагает снижение уровня глюкозы — теми же агонистами GLP-1R.

Фармакологические особенности тирзепатида

Фармакология тирзепатида отличается от таковой среди прочих мультиинкретиновых агонистов, проходящих клинические испытания. Уместная характеристика тирзепатида следующая: «несбалансированный» агонист равно как с позиций усиленной аффинности и потентности к GIPR в сравнении с GLP-1R, так и с точки зрения смещенного агонизма GLP-1R в сравнении с плейотропной активностью GIPR.

Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP-1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.

Несбалансированная природа тирзепатида критически важна для максимизации его эффективности как двойного агониста, потому что эскалация дозы для активации GLP-1R обычно ограничена желудочно-кишечными отрицательными побочными реакциями, такими как тошнота и рвота, тогда как активация GIPR с подобными явлениями не связана. Как следствие, фармакологический профиль тирзепатида, благоприятствующий потенцированию GIPR, предоставляет возможность полного включения в этот путь, при этом минимизируя проблемы переносимости агонистов GLP-1R.

«Мунджаро» и лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнительная эффективность тирзепатида с конкурентами

Для пущего понимания эффективности тирзепатида в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа уместно привести сводную информацию об эффективности и безопасности конкурирующих и уже коммерциализированных агонистов GLP-1R, которые прошли клиническое сопоставление с группами плацебо. Следует понимать, что проводить подобные сравнения методологически неверно ввиду разницы в исходных показателях участников клинических испытаний, их дизайна и продолжительности.

Клиническая программа тирзепатида: сахарный диабет, ожирение, неалкогольный стеатогепатит

«Илай Лилли» серьезно подошла к вопросу доказательств терапевтической оправданности тирзепатида. В рамках сахарного диабета 2-го типа экспериментальный препарат проверяется не только с позиций снижения уровня глюкозы в крови и массы тела, но и с точки зрения его способности благотворно влиять на сердечно-сосудистые исходы. Делается это потому, что существующие на рынке противодиабетические лекарственные средства стремятся продемонстрировать кардиологическую пользу для пациентов, причем не только диабетиков. Конкурентная напряженность слишком высока — интерес пациентов и врачей приходится подпитывать.

Параллельно тирзепатид обкатывается в терапии избыточного веса и ожирения, а также неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) как востребованной во всех смыслах фармакологической темы.

Клиническая программа фазы III тирзепатида, запущенная в конце 2018 года, уже охватила свыше 27 тыс. человек.

Тирзепатид: рыночные перспективы

На рынке присутствует немало агонистов GLP-1R, демонстрирующих приличный потребительский спрос. Оно и понятно, если учитывать их метаболические преимущества для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. К сожалению, многие диабетики всё же не достигают целевых гликемических показателей, а потеря веса, индуцируемая такими препаратами, относительно скромна, если сравнивать с бариатрической хирургией — наиболее мощным подходом к решению вопроса с ожирением. В итоге фармотрасль решилась на улучшение терапевтической эффективности агонистов GLP-1R.

«Илай Лилли» пробует это сделать путем сочетания агонизма GLP-1R с агонизмом GIPR, причем несбалансированным и в данном случае терапевтически полезным образом.

Тирзепатид занимает центральное место на конвейере экспериментов «Илай Лилли» с лечением сахарного диабета. Это препарат важен в том числе и потому, что в 2027 году «Трулисити» потеряет патентную защиту.

Терапевтическая эффективность тирзепатида, как показала его масштабная клиническая проверка, оказалась превосходящей таковую у всех коммерциализированных агонистов GLP-1R, причем с позиций равно как нормализации уровня сахара в крови, так и снижения избыточного веса. Тирзепатид также доказал свою способность снижать риски сердечно-сосудистых осложнений.

Так, прямое сравнение «Оземпиком» установило преимущество тирзепатида по всем статьям. Что примечательно, к нормальному уровню сахара в крови, справедливому для людей без диабета (эугликемия), вышла половина пациентов в группе тирзепатида (справедливо для максимальной 15-мг дозы) и только одна пятая в группе «Оземпика». Многие противодиабетические лекарства не в состоянии вывести пациента к эугликемии.

«Илай Лилли» пробовала решить вопросы желудочно-кишечной переносимости тирзепатида: путем постепенного повышения его дозы каждые 4 недели. Увы, полностью избавиться от проблемы не удалось: легко-умеренные тошнота, рвота и диарея всё равно присутствуют. Впрочем, по ходу лечения эти нежелательные явления постепенно ослабляются: организм фактически адаптируется.

Следует понимать, что аналогичные отрицательные ЖКТ-события никак не мешают «Трулисити» и «Оземпику» непрестанно повышать продажи, зарабатывая миллиарды долларов для «Илай Лилли» и «Ново Нордиск». Опять же, «Виктоза» всё той же «Ново Нордиск» годами приносит много денег, хотя с тошнотой сталкивается треть пациентов. В целом профиль безопасности тирзепатида выглядит управляемым. Другими словами, побочные реакции со стороны ЖКТ вряд ли снизят потребительский спрос на тирзепатид, которому уготована судьба быть противодиабетическим препаратом первой линии.

Цена «Мунджаро» еще не объявлена, но отраслевые эксперты предполагают, что она будет приблизительно на четверть выше текущей стоимости «Трулисити» или «Оземпика». И это оправдано с учетом усиленной эффективности лечения: за инновации приходится платить.

Прогнозы относительно коммерческого будущего тирзепатида весьма оптимистичны. «Мунджаро» быстро станет бестселлером, перешагнув планку в 1 млрд долларов годовых продаж. Стремительно растущий спрос на препарат получит значительный импульс, когда тирзепатид добавит новые показания: для борьбы с лишним весом (эффективность уже доказана, и она впечатляет), для снижения сердечно-сосудистых рисков (при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса), для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Очевидно, два последних патологических состояния ассоциированы с избыточной массой тела и/или повышенным содержанием жира в организме, а механизм действия тирзепатида как раз направлен против них. Но не следует забывать, что всегда существуют риски неудач клинической проверки.

Считается, что на одном только ожирении «Мунджаро» может зарабатывать не менее 4 млрд в год, тогда как диабет позволит «Илай Лилли» в конечном итоге пополнять свой счет на 10 млрд долларов ежегодно. Согласно оптимистичным прогнозам, максимальный объем реализации «Мунджаро» вполне способен достичь 20 млрд долларов в год.

Тирзепатид: дополнительные материалы

LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018 Dec; 18: 3–14. [PDF] [источник]

Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020 Sep 3; 5(17): e140532. [PDF] [источник]

Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193. [PDF] [источник]

Effects of Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide on Biomarkers of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2020 Jun;43(6):1352-1355. [PDF] [источник]

Tirzepatide SURPASS Phase 3 Program Overview. [PDF]

• CAS No.: 2023788-19-2
• Количество: 5 мг
• Чистота: более 97%
• Форма: лиофилизат
• Вспомогательное вещество: маннитол
• Хранение: не более +5 °С
• Аминокислотная последовательность: Tyr-2-methylalanine-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-2-methylalanine-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-N6-{N-(hydrogen icosanedioyl)-y-Glu-bis[iminobis(ethylenoxy)acetyl]}-Lys-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-L-serinamide
• Молекулярная масса: 4813,45 
• Молекулярная формула: C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈
• Синонимы: Тирзепатид, LY3298176
• Основная область исследования: агонист рецепторов GIP и GLP-1, сахарный диабет II типа, снижение массы тела
• Дополнительно:

Тирзепатид — новый подкожно вводимый препарат, который действует двумя связанными, но отдельными путями контроля глюкозы, оказал выраженный положительный эффект в основных результатах III фазы плацебо-контролируемого исследования SURPASS-1 у 478 взрослых с сахарным диабетом 2 типа (СД 2), согласно пресс-релизу от 9 декабря от Lilly.

Молекула тирзепатида является агонистом как в отношении рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), так и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). В связи с этим она была названа «твинкретином», за ее активность, охватывающую два разных инкретина.

SURPASS-1 — это одно из восьми исследований III фазы этого препарата, включая пять регистрационных исследований и одно крупное исследование сердечно-сосудистых исходов с участием 12 500 пациентов.

В исследование SURPASS-1 были включены пациенты, которые находились на очень ранней стадии заболевания (средняя продолжительность 4,8 года), имели в среднем относительно небольшое повышение уровня глюкозы (средний гликированный гемоглобин — 7,9%) и небольшое количество сопутствующих метаболических заболеваний. Средний вес пациентов составил — 85,9 кг. Пациенты принимали одну из трех доз препарата (5, 10 или 15 мг) в качестве монотерапии или плацебо в течение 40 недель. Начальная доза составила 2,5 мг в неделю, с титрацией до конечной дозы — 5, 10 или 15 мг — с шагом 2,5 мг.

Лечение тирзепатидом привело к среднему снижению гликированного гемоглобина от 1,87% до 2,07%, в зависимости от дозы, по сравнению с исходным уровнем. В группе плацебо гликированный гемоглобин увеличился на 0,4%. Почти 90% из всех участников, принимавших тирзепатид, достигли цели по гликированному гемоглобину менее 7%, более половины из них, получающие самую высокую дозу, достигли гликированного гемоглобина менее 5,7%. Потеря веса, наблюдаемая при приеме тирзепатида составила более 10% (от 7,0 до 9,5 кг) в течение 40 недель лечения, без каких-либо целенаправленных усилий по снижению веса по сравнению с группой плацебо (0,7 кг).

Наиболее частые нежелательные явления были связаны с желудочно-кишечным трактом, от легкой до умеренной степени тяжести и обычно возникали при повышении дозы. В целом, побочные эффекты были сравнимы с другими лекарствами из класса агонистов ГПП-1. Прием препарата не вызывал гипогликемические состояния даже при приеме максимальной дозы.

Частота прекращения приема в группе с высокими дозами терзипатида составила 21,5% по сравнению двумя когортами с более низкими дозами (~10%). По данным Lilly большинство прекративших исследование пациентов связывали это с «пандемией COVID-19 или семейными обстоятельствами». В группе плацебо этот показатель составил 14,8%.

Полные результаты SURPASS-1 будут представлены на 81-й научной конференции Американской диабетической ассоциации и опубликованы в рецензируемом журнале в 2021 году.

Источники:
∙ Medscape
∙ Clinicaltrials.gov
∙ Eli Lilly and Company