Трилоджи препарат инструкция по применению

Треледжи Эллипта — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005809

Торговое наименование препарата:

Треледжи Эллипта / Trelegy Ellipta

Международное непатентованное или группировочное наименование:

вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат.

Лекарственная форма:

порошок для ингаляций дозированный.

Состав

1 доза содержит:

Примечания:
1. Для компенсации потерь во время наполнения ячеек смесь флутиказона фуроата и вспомогательных веществ может закладываться в готовый препарат с избытком до 8%, смесь вилантерола, умеклидиния и вспомогательных веществ – с избытком до 8%.
2. Указано номинальное количество действующего вещества, доставляемое количество вилантерола составляет 22 мкг, умеклидиния – 55 мкг, флутиказона фуроата – 92 мкг, что соответствует указанной дозировке.

Описание

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, бежевой крышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный в контейнер из фольги, содержащий пакетик с осушителем. Контейнер запечатан открывающейся крышкой. Ингалятор содержит два стрипа, каждый стрип состоит из 14 или 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, адреномиметики в комбинации с антихолинэргическими и глюкокортикостероидными средствами.

Код ATX:

R03AL08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол относятся к трем различным классам лекарственных препаратов: синтетический глюкокортикостероид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также обозначаемый как ДДАХ или антихолинергическое средство) и селективный бета₂-адреномиметик длительного действия (ДДБА) соответственно.
Вилантерол

Вилантерол является селективным ДДБА. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3’,5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение концентрации циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Умеклидиний

Умеклидиний является неспецифическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа мз, а на моделях in vivo была показана длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.
Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат является глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия флутиказона фуроата, позволяющий купировать симптомы ХОБЛ, неизвестен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины), участвующие в процессе воспаления.
Фармакодинамические эффекты

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Влияние комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата на длительность интервала QT не оценивалось в подробном исследовании влияния на интервал QT (TQT). В исследованиях TQT с применением комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием не выявлено клинически значимое влияние на интервал QT при применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в клинических дозах.
Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc при оценке ЭКГ централизованным способом у 911 пациентов с ХОБЛ, применявших комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в течение периода до 24 недель, и в подгруппе из 210 пациентов, применявших препарат в течение периода до 52 недель.

Фармакокинетика

При ингаляционном применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в одном ингаляторе фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом или комбинации вилантерола с умеклидинием.
Популяционный анализ фармакокинетики для комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата был проведен в подгруппе из 74 пациентов с ХОБЛ, принимавших участие в исследовании фазы III. Системные концентрации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата после применения комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата с помощью одного ингалятора (тройная комбинация) находились в диапазоне значений, наблюдавшихся после применения двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием) и при применении действующих веществ в отдельных ингаляторах (флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол).
Всасывание

Вилантерол

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата максимальная концентрация в плазме крови (С max) вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27% с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратное накопление.
Умеклидиний

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата С_max умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13% с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-2-кратным накоплением.
Флутиказона фуроат

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата С_max флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2%, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6-кратное накопление.
Распределение

Вилантерол

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94%.
Умеклидиний

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%.
Флутиказона фуроат

После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6%.
Метаболизм

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁— и бета₂-адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.
Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.
Флутиказона фуроат

Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.
Лекарственные взаимодействия

Проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев по изучению многократного применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 и ингибитора P-gp – кетоконазола (400 мг). Одновременное применение препаратов привело к увеличению средних значений средней площади под фармакокинетической кривой (AUC_(0-24)) и С_max флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата сопровождалось снижением средней концентрации сывороточного кортизола, измеренной за период 0-24 часа, на 27%. Одновременное применение комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и кетоконазолом привело к повышению средних значений AUC_(0-t) и С_max вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов, таких как частота сердечных сокращений или содержание калия в крови.
Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол являются субстратами P-gp. В исследовании по оценке лекарственных взаимодействий при многократном применении у здоровых добровольцев, получавших умеклидиний или комбинацию вилантерола с умеклидинием и верапамил (240 мг) – ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4 – не выявлено клинически значимое влияние на фармакокинетику вилантерола или умеклидиния.
Влияние генетически обусловленного медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимое различие в системной экспозиции умеклидиния (452 мкг, что в 8 раз выше терапевтической дозы) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.
Выведение

Вилантерол

После ингаляций вилантерола в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% – через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник.
Умеклидиний

После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4% неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно 22% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось почками. Выделение через кишечник связанных с препаратом соединений после внутривенного введения указывает на их секрецию в желчь. После приема внутрь 92% от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1% от принятой внутрь дозы (1% от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приема.
Флутиказона фуроат

Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приема вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2% от внутривенно введенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной почками.

Особые группы пациентов

Расовая принадлежность

Среди пациентов с ХОБЛ у лиц восточноазиатской, японской и юго-восточноазиатской рас (13-14% пациентов) значения AUC_(0-24)) флутиказона фуроата были в среднем на 23-30% выше в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этой популяции не установлены признаки влияния более высокой системной экспозиции на увеличение экскреции кортизола почками за 24-часовой период. У пациентов с ХОБЛ влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры умеклидиния или вилантерола не выявлено.
Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе. Не выявлено клинически значимое влияние, требующее корректировки дозы для пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции печени

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.
Проведена оценка влияния применения комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью). Было отмечено трехкратное увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (получавших флутиказона фуроат в дозировке 184 мкг), в связи с чем пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени назначалась вдвое меньшая доза флутиказона фуроата (92 мкг), при применении которой не было обнаружено влияние на системную экспозицию флутиказона фуроата. Следовательно, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Треледжи Эллипта пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, однако коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Не было обнаружено значительное увеличение системной экспозиции вилантерола.
Не были получены данные, подтверждающие увеличение системной экспозиции умеклидиния или вилантерола (С_max или AUC) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Влияние применения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не оценивалось.
Пациенты с нарушением функции почек

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.
По данным клинико-фармакологического исследования для комбинации вилантерола и флутиказона фуроата нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бета₂-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами.
В исследовании с применением комбинации вилантерола с умеклидинием у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не выявлены признаки повышения системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (С_max и AUC). Проведены in vitro исследования связывания с белками плазмы крови у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и здоровых добровольцев, в которых не выявлено клинически значимое изменение связывания с белками плазмы крови.
Влияние гемодиализа не изучалось.
Другие характеристики пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ, применявших комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом или вилантерола с умеклидинием, коррекция дозы вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. С точки зрения других характеристик пациентов в исследовании с участием лиц со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Показания к применению

Поддерживающая терапия у взрослых с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, не отвечающей в достаточной степени на терапию комбинированными ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими бета₂-агонистами или комбинированными длительно действующими бета₂-агонистами и длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов.

Противопоказания

Препарат Треледжи Эллипта противопоказан:

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока;
• пациентам, имеющим в анамнезе повышенную чувствительность к вилантеролу, умеклидинию, флутиказона фуроату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям до 18 лет.

С осторожностью

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе вилантерола и умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат Треледжи Эллипта следует назначать с осторожностью. Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят глюкокортикостероиды, препарат Треледжи Эллипта следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания, влияние на фертильность

Беременность

Данные по применению препарата Треледжи Эллипта у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях выявлена репродуктивная токсичность при применении бета₂-агонистов или глюкокортикостероидов.
Применение препарата Треледжи Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли вилантерол, умеклидиний, флутиказона фуроат или их метаболиты с грудным молоком у человека. Однако другие глюкокортикостероиды, антагонисты мускариновых рецепторов и бета₂-агонисты обнаруживаются в грудном молоке у человека. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.
Необходимо принять решение либо об отмене препарата Треледжи Эллипта, либо о прекращении грудного вскармливания, основываясь на соотношении пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.
Фертильность

Данные по влиянию препарата Треледжи Эллипта на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие на фертильность самцов или самок не обнаружено.

Способ применения и дозы

Препарат Треледжи Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.
После ингаляции пациенту следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее.
Взрослые

Рекомендованная и максимальная доза – одна ингаляция препарата Треледжи Эллипта один раз в сутки в одно и то же время суток ежедневно.
Дети и подростки

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показания к применению.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Исследования по оценке применения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводились.

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовке ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже.
В пачке картонной ингалятора Эллипта содержатся:

Ингалятор упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда Вы будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте данный пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены пошаговые инструкции использования ингалятора Эллипта.

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открывании и закрывании крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата.
Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.
2. Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.
3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует обратиться по телефону или адресу, указанному в разделе «Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях».
4. Никогда не встряхивайте ингалятор.

III. Ингаляция лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.
2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.

1. Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3-4 секунды).
2. Уберите ингалятор изо рта.
3. Медленно и спокойно выдохните.

Даже при правильном использовании ингалятора Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата.
Если Вы хотите протереть мундштук, сделайте это до закрывания крышки, используя сухую салфетку.

IV. Закрывание ингалятора и полоскание ротовой полости

1. Поднимите крышку до упора, добившись полного закрывания мундштука.
2. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее. Это снизит вероятность развития таких побочных явлений, как воспаление в полости рта или горле.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее одного часа перед использованием.

Побочное действие

Данные, полученные в клинических исследованиях

Профиль безопасности препарата Треледжи Эллипта основан на данных 911 пациентов с ХОБЛ, которые применяли препарат в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг один раз в сутки в течение периода до 24 недель (из них 210 пациентов применяли препарат в дозе 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза один раз в сутки в течение периода до 52 недель) во время клинического исследования фазы III с активным препаратом сравнения.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, грипп, назофарингит.
Нечасто: кандидоз полости рта и горла, вирусная инфекция дыхательных путей.
Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.
Нарушения со стороны сердца

Нечасто: наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель.
Нечасто: боль в ротоглотке.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в спине.
Нечасто: переломы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Пневмония

Из 1810 пациентов с поздней стадией ХОБЛ (средний объем форсированного выдоха (ОФВ1) при скрининге после применения бронходилататора составил 45% от прогнозируемого значения, стандартное отклонение (СО) 13%), из которых у 65% пациентов отмечалось умеренное/тяжелое обострение ХОБЛ в течение предшествовавшего включению в исследование года, частота случаев пневмонии была выше у пациентов, применявших препарат Треледжи Эллипта (20 пациентов, 2%), чем у пациентов, применявших комбинацию будесонида с формотеролом (7 пациентов, <1%). Пневмония, потребовавшая госпитализации, развилась у 1% пациентов, применявших препарат Треледжи Эллипта, и у менее 1% пациентов, применявших комбинацию будесонида с формотеролом, в течение периода до 24 недель. Один случай пневмонии с летальным исходом зарегистрирован у пациента, применявшего препарат Треледжи Эллипта. В подгруппе из 430 пациентов, получавших терапию в течение до 52 недель, частота случаев пневмонии, зарегистрированная в группах, получавших препарат Треледжи Эллипта и комбинацию будесонида с формотеролом, была одинаковой и составляла 2%. Частота случаев пневмонии при применении препарата Треледжи Эллипта сопоставима с частотой, наблюдавшейся в группе, получавшей комбинацию вилантерола с флутиказона фуроатом в дозе 22 мкг + 92 мкг/доза в клинических исследованиях с применением комбинации вилантерола и флутиказона фуроата при ХОБЛ.

Передозировка

При проведении клинических исследований не выявлены данные о передозировке препаратом Треледжи Эллипта.
Симптомы и признаки

Передозировка препаратом Треледжи Эллипта может вызывать развитие признаков, симптомов или нежелательных эффектов, обусловленных фармакологическим действием отдельных компонентов препарата.
Лечение

Специфическое лечение передозировки препаратом Треледжи Эллипта отсутствует. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим наблюдением.
Возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случае выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые имеют клиническое значение и не отвечают на меры поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам с эпизодами бронхоспазма в анамнезе.
Дальнейшее ведение должно осуществляться в соответствии с клиническими показаниями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких концентраций в плазме крови при ингаляционном введении.
Взаимодействие с бета-адреноблокаторами

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов бета₂-адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов.
Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

Вилантерол и флутиказона фуроат – компоненты препарата Треледжи Эллипта – подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.
Другие антимускариновые препараты длительного действия и агонисты бета2-адренорецепторов длительного действия

Одновременное применение препарата Треледжи Эллипта и других антимускариновых препаратов длительного действия или агонистов бета₂-адренорецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции.

Особые указания

Исследования по оценке применения препарата Треледжи Эллипта у пациентов с бронхиальной астмой не проводились, поэтому применять указанный препарат для терапии в данной группе пациентов не рекомендуется.
Обострения

Препарат Треледжи Эллипта предназначен для поддерживающей терапии ХОБЛ. Препарат не следует применять для купирования острых симптомов, т.е. в качестве неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо применять ингаляционный бронходилататор короткого действия.
Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.
Пациентам не следует прекращать лечение препаратом Треледжи Эллипта без рекомендаций и наблюдения врача, так как после прекращения лечения симптомы могут возобновиться.
Парадоксальный бронхоспазм

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов, он может представлять угрозу для жизни. Лечение препаратом Треледжи Эллипта следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом, и при необходимости должна быть назначена альтернативная терапия.
Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, применяющих препарат Треледжи Эллипта, необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением глюкокортикостероидов.
Системные эффекты глюкокортикостероидов

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме глюкокортикостероидов. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, катаракта и глаукома.
Пневмония

В соответствии с известным эффектом класса ингаляционных глюкокортикостероидов, у пациентов с ХОБЛ, применяющих препарат Треледжи Эллипта, наблюдались случаи пневмонии (в том числе пневмония, приводящая к госпитализации). В некоторых случаях при применении ингаляционных препаратов, содержащих глюкокортикостероид флутиказона фуроат, включая препарат Треледжи Эллипта, отмечались случаи пневмонии с летальным исходом. Врачам следует помнить о возможном развитии пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают с симптомами обострения ХОБЛ К факторам риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные препараты, содержащие глюкокортикостероид, относятся курение, пневмония в анамнезе, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ. При назначении терапии препаратом Треледжи Эллипта следует учитывать эти факторы, и в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния препарата Треледжи Эллипта на способность выполнять задачи, требующие принятия решений, двигательных или когнитивных навыков, не проводились.
На основании фармакологических свойств вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата в терапевтических дозах неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.

Форма выпуска

Порошок для ингаляций дозированный, 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза.
По 14 или 30 доз в пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, бежевой крышкой мундштука и счетчиком доз. Ингалятор содержит два алюминиевых ламинированных стрипа, каждый из которых состоит из 14 или 30 ячеек, которые содержат порошок белого цвета. Ингалятор помещен в многослойный контейнер из алюминиевой фольги, содержащий пакетик с осушителем. Контейнер запечатан открывающейся крышкой.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Срок годности

Невскрытый алюминиевый контейнер: 2 года.
Вскрытый алюминиевый контейнер: 6 недель.
В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора напишите дату. Дату следует указать сразу после того, как ингалятор был извлечен из контейнера.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель (выпускающий контроль качества)

«Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед» / Glaxo Operations UK Limited
Прайори Стрит, Вэа, SG12 0DJ, Соединенное Королевство / Priory Street, Ware, SGI2 ODJ, United Kingdom

Наименование и адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения лекарственного препарата

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
119180, г. Москва, Якиманская наб., д. 2

Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях:

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5
Бизнес-Парк «Крылатские холмы»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамика
Механизм действия Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол относятся к трем различным классам лекарственных препаратов: синтетический глюкокортикостероид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также обозначаемый как ДДАХ или антихолинергическое средство) и селективный бета2адреномиметик длительного действия (ДДБА) соответственно. Вилантерол Вилантерол является селективным ДДБА. Фармакологические эффекты агонистов бета2адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический3,5-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение концентрации циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Умеклидиний Умеклидиний является неспецифическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа м3, а на моделях in vivo была показана длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие. Флутиказона фуроат Флутиказона фуроат является глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия флутиказона фуроата, позволяющий купировать симптомы ХОБЛ, неизвестен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины), участвующие в процессе воспаления. Фармакодинамические эффекты Влияние на сердечно-сосудистую систему Влияние комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата на длительность интервала QT не оценивалось в подробном исследовании влияния на интервал QT (TQT). В исследованиях TQT с применением комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием не выявлено клинически значимое влияние на интервал QT при применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в клинических дозах. Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc при оценке ЭКГ централизованным способом у 911 пациентов с ХОБЛ, применявших комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в течение периода до 24 недель, и в подгруппе из 210 пациентов, применявших препарат в течение периода до 52 недель.
Фармакокинетика
При ингаляционном применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в одном ингаляторе
Фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом или комбинации вилантерола с умеклидинием. Популяционный анализ фармакокинетики для комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата был проведен в подгруппе из 74 пациентов с ХОБЛ, принимавших участие в исследовании фазы III. Системные концентрации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата после применения комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата с помощью одного ингалятора (тройная комбинация) находились в диапазоне значений, наблюдавшихся после применения двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием) и при применении действующих веществ в отдельных ингаляторах (флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол). Всасывание Вилантерол У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5кратное накопление. Умеклидиний У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата Cmax умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-2кратным накоплением.
Флутиказона фуроат У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата Cmax флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2 %, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6кратное накопление. Распределение Вилантерол После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94 %. Умеклидиний После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89 %. Флутиказона фуроат После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6 %. Метаболизм Вилантерол Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика Pгликопротеина (Pgp). Основным путем метаболизма является Одеалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая. Умеклидиний Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика Рgp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, Oдеалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и так далее ), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая. Флутиказона фуроат Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3А4 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика Pgp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза Sфторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.