Триметазидин инструкция по применению и побочные действия

Триметазидин
Trimetazidine
Химическое соединение
ИЮПАК	1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида)
Брутто-формула	C14H22N2O3
Молярная масса	266,336 г/моль
CAS	5011-34-7
PubChem	21109
DrugBank	09069
Состав
Классификация
АТХ	C01EB15
Фармакокинетика
Биодоступн.	Полностью всасывается примерно за 5 часов, стабильная концентрация достигается за 60 часов
Экскреция	Преимущественно с мочой, в неизменном виде
Лекарственные формы
Капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия, таблетки с модифицированным высвобождением
Другие названия
Ангиозил ретард, Антистен МВ, Депренорм, Карметадин, Кардитрим, Медарум, Метагард, Предизин, Предуктал ОД (оригинальный препарат), Римекор, Тридукард, Тридуктан, Тримектал, Тримет, Триметазид, Зидметин-Сандоз

Триметазиди́н — антиангинальный препарат, то есть предназначенный для предотвращения приступов стенокардии (не следует путать со средствами против ангины).

Триметазидин был запрещён Всемирным антидопинговым агентством как потенциальный допинг только на основании подозрений в его таком действии без каких-либо исследований или научного обоснования.^[1] Это соответствует стандартной процедуре WADA по мониторингу веществ, когда сомнения являются достаточным основанием для запрета.^[2]

Специалисты расходятся в мнении, может ли препарат вообще оказывать существенное кардиологическое воздействие. Крупнейшее плацебо-контролируемое исследование на 6000 пациентов показало, что испытуемые, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство, принимавшие препарат в дозе 35 мг 2 раза в день в дополнение к стандартному лечению, не имеют никаких существенных отличий от пациентов, принимавших плацебо^[3].

Европейское общество кардиологов ESC считает, что триметазидин имеет такую же антиангинальную активность, как и пропранолол (в дозе по 20 мг 3 раза в сутки) и может рассматриваться в качестве дополнительного препарата 1-й линии, а также дополнительного или самостоятельного препарата 2-й линии (в том случае, если препараты 1-й линии не помогают должным образом или непереносимы).^[4][5]

История[править | править код]

Триметазидин был впервые одобрен в качестве сердечно-сосудистого препарата в Европе в 1965 году^[6].

C 2014 года Всемирное антидопинговое агентство включило триметазидин в список запрещённых препаратов для профессиональных спортсменов^[7] и объявило его допингом.

Критика доказательной базы триметазидина[править | править код]

Хотя некоторые авторы, как, в частности, Д. Аронов, считают, что «есть консенсус экспертов» о том, что триметазидин является реальным лекарством^[8], а также некоторые исследования в поддержку этого^[9], существуют серьёзные возражения против этой точки зрения.

Для решения вопроса об эффективности триметазидина у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства, в 2020 году в The Lancet, одном из наиболее известных, старых и самых авторитетных общих журналов по медицине^[10][11], было опубликовано крупнейшее плацебо-контролирующее исследование, охватившее более 6000 пациентов с сердечными заболеваниями. Такое большое количество пациентов потребовалось, чтобы подтвердить или опровергнуть утверждение, что триметазидин способен усиливать эффект какого-то другого лекарства. Все пациенты проходили лечение по собственным программам. Сравнение группы принимавших триметатизин с группами принимавшими плацебо показало, что отсутствует какая-либо существенная разница между группами по смертности от сердечных заболеваний, количеству случаев госпитализации с сердечными диагнозами, рецидивов или длительности течения заболевания, количеству необходимого вмешательства врачей в ход лечения. Исследование было крупнейшим среди всех исследований препарата за всю историю его использования и охватило 365 лечебных центров в 27 странах Европы, Южной Америки, Азии и Северной Африки.

Поскольку многие предыдущие исследования триметазидина вызывали подозрения в мотивированном подходе исследований к нужным выводам для производителя лекарства, то для исключения каких-либо вмешательств заинтересованных лиц в результаты исследования была использована двойная слепая рандомизация, то есть ни исследователи, ни пациенты не знали, используют ли плацебо или лекарство. Тем, кто получал триметазидин, выдавалась доза 35 мг два раза в день в течение 42,3–53,3 месяцев (в среднем 47,5 месяцев). Триметазидин принимало 2998 пациентов, а плацебо — 3009 пациентов. Были отмечены кардиологические обострения у 700 (23,3%) пациентов, принимавших триметазидин, что практически не отличалось от группы плацебо — 714 инцидента (23,7%). Серьёзное лечение потребовалось получить 1219 (40,9%) из 2983 пациентов в группе триметазидина и 1230 (41,1%) из 2990 пациентов в группе плацебо. Различие с группой плацебо не превышало статистического шума выборок. При этом самым серьезным ограничением исследования было то, что оно распространялось лишь на пациентов после чрескожного коронарного вмешательства и не относится к пациентам, активно жалующимся на стенокардию, которым ЧКВ не было проведено.

Фармакологическое действие[править | править код]

Как утверждает производитель лекарства, его препарат оказывает антиангинальное, коронародилатирующее, антигипоксическое и гипотензивное действие. Непосредственно влияя на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию. Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и фосфокреатинина. В условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению Ca²⁺ и Na⁺ в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточную концентрацию K⁺. Уменьшает внутриклеточный ацидоз и концентрацию фосфатов, обусловленных ишемией миокарда и реперфузией. Препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран^[12], предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход КФК из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда. При стенокардии сокращает частоту приступов (уменьшается потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады артериального давления. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки.

Лечение пожилых людей триметазидином в дозе 35 мг перорально с едой два раза в день в течение 3 месяцев приводило к повышению силы рукопожатия кисти на 24,4 %^[13].

Фармакокинетика[править | править код]

Быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность — 90 %. TCmax — 2 ч. Cmax (после однократного перорального приёма 20 мг триметазидина) — около 55 нг/мл. Объём распределения — 4,8 л/кг. Легко проходит через гистогематические барьеры. Связь с белками плазмы — 16 %. T1/2 — 4,5-5 ч. Выводится почками (около 60 % — в неизменённом виде).

Показания[править | править код]

Длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии^[14][15].

Применение триметазидина в качестве допинга[править | править код]

Триметазидин стал широко известен в России как допинговое вещество в ходе допингового скандала вокруг Камилы Валиевой. Также на её примере впервые публично эксперты высказались о многих характеристиках триметазидина как допинга и вступили в дискуссию насколько возможно данное вещество считать допингом.

Включение WADA триметазидина в список допингов без научного обоснования[править | править код]

При рассмотрении экспертных мнений по триметазидину следует учитывать юридическую позицию WADA при включении веществ в допинговый лист. Само включение в допинговый лист WADA не означает наличия у WADA каких-либо научных доказательств, что конкретное вещество является допингом и каким-либо образом может улучшать показатели спортсмена. WADA исходит из «подозрения», что вещество может быть потенциально допингом. После формулировки этих подозрений WADA включает вещество на 1 год в «мониторинговый лист» и ожидает как раз научной экспертизы в виде возражений заинтересованных лиц в производстве и использовании вещества.^[2][16] Если этих возражений не поступает или WADA считает их неубедительными, то вещество включается в список запрещённых. Следует отметить, что WADA при этом уведомляет производителя вещества о «мониторинге», но по факту игнорирует даже его научные возражения исходя из его заинтересованности в продажах.^[17] В частности, таким же образом без какого-либо научного обоснования был запрещён широко известный мельдоний. После запроса РУСАДА на научное обоснование включения^[18] в список допингов WADA ответило, что обоснования у него не имеется и данные вопросы нужно было обсуждать на стадии «мониторинга» и отсутствие научных доказательств, что вещество является допингом не является причиной для исключения уже включённого вещества из списка запрещённых.^[19]. Иными словами, позиция WADA является юридической, а не научной. Учёные жёстко критикуют WADA за ненаучную позицию, в том числе триметазидин находится в составленным учёными списке веществ, которые WADA включило в список без каких-либо доказательств.^[20] Скотт Пауэрс, физиолог из Университета Флориды, изучающий влияние физических упражнений на сердце, входил в состав экспертов, которые обсуждали запрет триметазидина, и так комментирует процедуру запрета: «Я участвовал в круглых столах, и я думаю, что их политика такова: если есть сомнения, запретите препарат. Я предполагаю, что они просто пытаются ошибиться в возможности того, что этот препарат может быть эргогенным средством»^[1]

Тем не менее, причины попадания веществ в организм спорстменов и степень влияния вещества учитываются судом CAS при рассмотрении дела. Также для этической оценки происходящего существенным аспектом является вопрос, имел ли спортсмен реальное преимущество от наличия вещества или речь идёт только о бюрократических процедурах WADA.

Консенсус экспертов в пользу бесполезности триметазидина как допинга[править | править код]

Триметазидин декларируется как метаболик, улучшающий кровообращение и выносливость спортсменов, что возможно позволяет им выполнять больший объём тренировок. С такой мотивацией препарат был запрещён WADA в 2014 году. Также преследуется использование препарата до соревнований, так как препарат не улучшает состояние организма во время соревнований, а повышает эффективность тренировочного процесса^[21]. Клинический фармаколог и специалист по токсикологии Александр Эдигер отметил, что триметазидин не может быть сопутствующим веществом к другим препаратам и не содержится в лекарственных средствах для подростков, поэтому неумышленное использование вещества маловероятно. В то же время эксперт считает сомнительным эффективность триметазидина как допинга, но не исключает «креатива некоего доктора» (имеется в виду Филипп Шветский) над спортсменом для улучшения его показателей^[22].

Несмотря на спорный характер эффективности триметазидина в качестве «бустера» тренировочного процесса, как допинг данное вещество широко применялось в спорте. Наиболее известным случаем является дисквалификация многократного олимпийского чемпиона и пловца Сунь Ян. WADA несколько раз пересматривало классификацию триметазидина, поскольку принцип его использования для допинга был не очевиден. Последняя реклассификация была сделана в 2015 году, в результате которой вещество было перенесено в классификатор S4.5.c и рассматривается как «модулятор кардиометаболизма», то есть стимулятор повышения эффективности работы сердца под тренировочной нагрузкой. Судебный эксперт и доктор медицины Клаас Фабер, рассматривая дела CAS по триметазидину, указывает на опасный процедурный момент, что для данного вещества не установлено понятие допустимой концентрации, что позволяет WADA манипулировать допинговыми разбирательствами. В частности, эксперт считает сомнительной доказательную базу против Сунь Ян, так как в обнаруженных концентрациях допинг вряд ли мог оказывать существенное влияние на его результаты. Совпадение дела Сунь Ян с делом Валиевой состоит не только в маленькой выявленной дозе, но и в том, что лаборатория WADA в нарушение Кодекса WADA также нарушила 20-дневный предельный срок сообщения результатов теста, что усложнило замены китайской сборной на соревнованиях^[23].

Западные эксперты в целом считают, что триметазидин имеет нулевую эффективность, выступая в качестве допинга, а также может нанести вред. Popular Science, сделав обзор научных работ, прямо пришёл к выводу, что нет никаких доказательств, что триметатизин может быть допингом.^[1] Эксперт по сердечно-сосудистым заболеваниям доктор Бенджамин Левин в интервью New York Times отметил, что если кто и давал Валиевой триметазидин, думая улучшить её показатели, то он заблуждался и скорее нанёс вред её здоровью. Логика запрета триметазидина WADA на деле совпадала с логикой запрета мельдония. По пробам было очевидно, что препарат широко используется спортсменами восточной Европы и Китая, но чёткого понимания у антидопинговых экспертов технологии его применения как допинга не было. Тем не менее, именно широкое применение препарата в России и Китае послужило причиной его запрета, а не его доказанное влияние на улучшение характеристик спортсмена^[24][25]. Опрошенный Washington Post директор сердечно-сосудистого отделения Массачусетской больницы Аарон Бэггиш придерживается сходного мнения с Бенджамином Левиным, но добавил, что даже если рассматривать возможные в теории улучшения работы сердца от триметазидина, то они в теории возможны для взрослого человека, для здорового же подростка со здоровым сердцем это бессмысленно даже в теории.^[26]

Триметазидин как плацебо с психологическим эффектом[править | править код]

Врач спортивной медицины НФЛ и НБА Робби Сикка отметил, что возможно Валиеву просто обманули тренеры, ложно ей сообщив, что триметазидин работает в качестве допинга. Робби Сикка отметил, что тренеры часто лгут спортсменам об эффективности допинга для создания нужного им не физиологического, а психологического эффекта. Принятие допинга часто имеет сильный эффект «плацебо» и создаёт уверенность у спортсмена, что у него есть от допинга «сверхспособности».

Мнения в пользу возможной работы триметазидина как допинга с побочным эффектом в виде отравления[править | править код]

Подтверждением факта, что не имеется научных работ и даже известных экспертов подтверждающих способность работать триметазидина как допинг является обзор мнений экспертов «Радио Свобода». Американские журналисты всеми силами хотели найти источники в пользу доказательств, что триметазидин может работать как допинг. Однако в своём обзоре журналисты честно привели мнение опрошенных экспертов как Антон Родионов, врача-кардиолога, кандидата медицинских наук, который указал на полную бесполезность триметазидина и как лекарства и как допинга. Единственное свидетельство в пользу допингового потенциала американские журналисты нашли в виде поста в Facebook от Владимира Векслера, которого представили как эксперта в кардиологии из университета Париж-юг. Владимир Векселер выразил мнение, что триметазидин может влиять на синтез АТФ и так снижать кислородное голодание организма под физическими нагрузками. Специалист также верит, что аналогичным образом работает мельдоний, хотя большинство экспертов считают, что это мнение и для такой функции мельдония нет научных доказательств в виде экспериментов. Владимир Векслер хотя и придерживается точки зрения потенциала триметазидина как «кислородного допинга», но отмечает, что это достигается за счёт гиперокисления глюкозы в ущерб распаду жирных кислот, что в результате приводит к жировой интоксикации (lipotoxicity). По мнению Векслера это приводит к тому, что небольшой эффект допинга от триметазидина работает во время интенсивных тренировок только в их начале, но потом триметазидин начинает работать как ядовитое вещество, а не как допинг. Это может только нанести вред здоровью спортсмена^[27]

Триметазидин в комплексе с разрешёнными веществами[править | править код]

American Journal of Therapeutics в своём обзоре с анализом клинической практики и результатов биологических экспериментов пришёл выводу: «В отличие от настоящих сердечных лекарств, триметазидин никак не влияет на коронарный кровоток, сократимость сердечной мышцы, кровяное давление или частоту сердечных сокращений. Он не обладает заметными инотропными или сосудорасширяющими свойствами в покое или во время физических упражнений. Поэтому триметазидин может рассматриваться только как дополнение к другому настоящему кардиостимулирующему средству, но не имеет собственной эффективности в одиночку»^[28][29]

The New York Times со ссылкой на американское антидопинговое агентство сообщило, что по словам главы организации Трэвиса Тайгарта, в допинг-пробе у Валиевой обнаружили триметазидин, L-карнитин и гипоксен. Из них только триметазидин входит в список запрещённых для спортсменов препаратов. «Это тройная комбинация веществ, два из которых разрешены, а одно — нет. По-видимому, они направлены на повышение выносливости, снижение утомляемости и повышение эффективности использования кислорода», — заявил Тайтгарт. Иными словами, Тайгарт признаёт, что триметазидин сам по себе является неэффективным и требуется основное действующее вещество, в качестве которых он предложил L-карнитин и гипоксен^[30]

Главный спортивный врач профессиональных лиг смешанных единоборств Fight Nights Global, ProFC и ФК «Ростов» Валентин Беляевский,^[31] отметил, что Тайгарт пытается спекулировать недостатком фармацевтических знаний обывателей. L-карнитин по-сути является разновидностью витамина B и даже передозировка его не ведёт улучшению характеристик спортсмена, а саму эту добавку принимают почти все спортсмены и никакого умысла её специального смешивания с триметазидином нет, он просто есть почти всегда в стандартных программах поддержки здоровья спортсменов. Гипоксен является устаревшим советским БАДом и таким же бесполезным как самостоятельное лекарство как и триметазидин. Триметазидин может как БАД использоваться для поддержки эффективности настоящего кардиологического лекарства, но смесь двух БАДов из гипоксена и триметадизина никогда не использовалась на практике и бессмыслена.^[32] Фармакологи также отметили, что L-карнитин имеет природную генерацию в организме, также никто в всерьёз не рассматривает в допинговых пробах его уровень, так как это «так же осмысленно, как и детекцией аскорбинки заниматься»^[20]

Триметазидин как примесь к другим препаратам и механизмы передачи микродоз[править | править код]

Хотя триметазидин относительно редко обнаруживают у спортсменов США, но последний самый известный кейс связан с американской пловчихой и чемпионкой мира Мэдисон Кокс^[en]. Изначально она не имела идей откуда триметазидин мог попасть к ней в организм и антидопинговое агентство назначило ей 50 % от максимальной дисквалификации, то есть 2 года как для взрослого спортсмена. Кокс провела анализ препаратов, что принимала, и обнаружила что примесь триметазидина содержалась в спортивных витаминах Cooper Complete Elite Athletic. После её иска в CAS, спортивный суд снизил срок дисквалификации до 6 месяцев.^[33]. Аналогичный случай был связан с обнаружением микродозы триметадизина на XXIII Зимних Олимпийских играх 2018 года в Пхёнчхане. Тогда бобслеистка ОКР Надежда Сергеева была временно отстранена, а её результаты на Олимпиаде-2018 аннулированы, но ей удалось доказать свою невиновность^[34][35], так как загрязнённый триметадизином препарат «Метионин» был прописан ей врачом Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) и поступил с его склада^[36][37]. В данных случаях, попадание триметазидина в препараты, где он не должен был содержаться связано с тем, что фармацевты используют своё оборудование для производства сразу нескольких лекарств и остатки триметазидина могут оставаться на оборудовании от производства предыдущего препарата. В случае Валиевой, таким препаратом может быть ломеризин^[en], являющийся лекарством от мигрени где примеси триметазидина уже обнаруживались WADA, однако спортсмен должен был задекларировать приём этого препарата, как это ранее сделали Кокс и Сергеева^[38].

Концентрации триметазидина у спорстменов и способ обнаружения допинга[править | править код]

Обнаружение триметазидина у спорстменов производится с помощью масс-спектрометров способных реагировать всего на несколько нанограмм вещества, поэтому лабораторное оборудование способно реагировать на микроскопические загрязнения триметазидином других лекарств или предметов с которыми контактировал человек^[39].

Глава USDA Тайгард раскрыл концентрацию триметазидина в крови Валиевой — 2,1 нанограмма на миллилитр. По мнению Тайгарда это в 200 раз превышает концентрацию при случайной передаче триметазидина через микродозы на его практике^[40]. В то же время Тайгарт являлся чиновником принимавшим решение о дисквалификации Меддисон Кокс и ему должно быть известно, что её дозировка от загрязнения витаминов триметазидином составила 0,1 нанограмм на миллилитр (в реальности 20 раз меньше Валиевой, Тайгарт завысил различие в 10 раз)^[41][42]. Обследование загрязнённых витаминов Кокс выявило, что они содержали 4 нанограмма триметазидина на одну «витаминку». Если бы Кокс не узнала о этом загрязнении и продолжила бы принимать витамины, то её уровень триметазидина в крови продолжил бы расти^[43].

Для понимания относительного уровня триметазидина в крове Валиевой можно отметить, что сами эксперты по обнаружению этого вещества отмечают, что обычно нижняя граница чувствительности их оборудования лежит в интервале 0,5-50 нанограмм на миллилитр, то есть далеко на каждый эксперт способен на оборудовании своей лаборатории выявить такое маленькое количество вещества. При этом детекция доз ниже 10 нанограмм производится с довольно низкой надёжностью измерений^[39].

Как уже отмечалось выше, допинговый эксперт Фабиер Класс критикует регламенты WADA за то, что WADA не установлены минимальные дозировки даже на уровень минимальной гарантированной чувствительности оборудования, не говоря уже о том, что реальные действующие дозировки на порядки выше^[44]. Исследования польских лабораторий, предоставленные в WADA, показывают, что даже если спорстмен хочет извлечь теоретическую выгоду из триметазидина, то должен принимать его целым курсом соответствующему хотя бы минимально наблюдаемым эффектам от препарата. Полный курс приводит к концентрации триметазина в 966-9000 нанограмм на 1 миллитр^[45].

Противопоказания[править | править код]

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Побочные эффекты[править | править код]

Аллергические реакции (кожный зуд), редко — слабые диспепсические явления (тошнота, рвота, гастралгия), головокружения.

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

• Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 — Триметазидин в Европейских рекомендациях
• Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 — Триметазидин в Европейских рекомендациях
• Консенсус экспертов о роли и месте миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца. — Аронов Д. М. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2015;14 (4):256-260  (недоступная ссылка)
• Инструкция по применению — Описание препарата в справочнике Видал

Триметазидин

Триметазидин