Tusebron инструкция по применению на русском

Элин Морис¹, Питер Кардос²

Название: Морис Э., Кардос П. Комплексный обзор противокашлевых препаратов, применяемых в Европе. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000137. doi:10.1136/bmjresp-2016- 000137

Получено 21 марта 2016 года
Принято 28 июня 2016 года

¹ Начальник центра сердечно-сосудистых и метаболических исследований, Медицинская школа Халл-Йорк, Университет Халла, больница Касл-Хилл, Коттингем, Великобритания

² Врачебный центр и центр противоаллергических, респираторных препаратов и препаратов для регуляции сна при больнице Красного креста Майнгау, Франкфурт, Германия

_________

Корреспонденция на имя:
Д-р Элин Морис;
A.H.Morice@hull.ac.uk

_________

РЕЗЮМЕ

Острый кашель, вызванный острыми респираторно-вирусными инфекциями, вероятно, является самым распространенным заболеванием среди людей. Широко распространенное назначение антибиотиков в таких случаях малоэффективно, а специфической терапии не существует. Домашние средства и непатентованные препараты являются основным компонентом лечения данного кратковременного, но изнурительного состояния, при котором кашель является наиболее неприятным симптомом. В Европе существуют различные вариации в отношений рекомендаций врачебного персонала для лечения острого кашля. Это подтверждается данными предшествующих исследований, проведенных по стандартам, которые на сегодняшний день нельзя считать узаконенными. Острый кашель особенно тяжело поддается изучению в контролируемых условиях ввиду высокой частоты спонтанной ремиссии и выраженного эффекта плацебо. В данной статье представлена валидированная современная методика оценки эффективности противокашлевых препаратов и обзор препаратов, применяемых в странах Европы в нарушение данных стандартов.

ВВЕДЕНИЕ

Острый кашель — самый распространенный симптом, требующий обращения за медицинской помощью. Он обусловливает 50% новых обращений за медицинской помощью и является основным источником консультаций в фармацевтической практике. Поскольку симптоматическая терапия является основным методом лечения данного доброкачественного самоизлечивающегося заболевания, фармацевты играют ключевую роль в лечении данного состояния.

К сожалению, многие непатентованные препараты, рекомендованные в настоящее время в странах Европы, основаны на практическом опыте и не прошли клинические исследования достаточного качества, дабы соответствовать стандартам современной научно-обоснованной медицины. Здесь приведен обзор диагностических и терапевтических вариантов для лечения самого распространенного недуга человечества.

Острый кашель при простуде и остром бронхите

Во всем мире существует несколько схожих терминов, описывающих клинический синдром острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ). С нашей точки зрения, представленная ниже терминология в полной мере отражает различные аспекты одного и того же синдрома.

Простуда — это ОРВИ, симптомы которой включают боль в горле, чихание, озноб, насморк, заложенность носа, кашель и недомогание.¹

Острый кашель, то есть кашель, имеющий условную продолжительность < 2 недель, — одна из самых распространенных причин обращения пациента к врачу в амбулаторных условиях.²

Острый бронхит — клинический термин, подразумевающий самоограничивающееся воспаление крупных дыхательных путей легких, характеризуемое кашлем без пневмонии, которая диагностируется за счет очагового уплотнения при рентгенографии грудной клетки.³

В настоящее время бытует мнение, что дифференцированная диагностика острого кашля, обусловленного острым бронхитом и/или обычной простудой, не целесообразна.^{4 5} Существуют лишь незначительные патологические различия, если таковые вообще имеются, в связи с основной локализацией вирусов, поражающих дыхательные пути. Эпидемиологические исследования показали, что острый кашель у в целом здоровых людей проходит самостоятельно в среднем за 14 дней.⁶ Однако, у детей острый кашель может сохраняться в среднем до 25 дней.⁷

Острый бронхит вызывают вирусы (в ~50% случаях риновирусная инфекция) как минимум в 90% случаев.⁸ Для данных инфекций не существует радикального (противовирусного) лечения, а антибактериальная терапия неоднократно показывала свою неэффективность у пациентов при отсутствии предшествующего заболевания легких.⁹ Несмотря на самоограничивающийся характер заболевания, острый бронхит представляет собой серьезную проблему для пациента и требует немалых финансовых затрат со стороны общества, в основном в связи с отсутствием пациентов на работе и в школе. Свыше 50% новых обращений к врачу обусловлены в основном острым кашлем и 85% случаев по ошибке лечат антибиотиками — которые не оказывают влияния на выздоровление.¹⁰ Видимый успех связан c быстрым спонтанным выздоровлением и выраженным эффектом плацебо.¹¹ Необоснованное и неконтролируемое применение антибиотиков при остром бронхите приводит к растущей резистентности к данному типу препаратов.¹²

Острый кашель на фоне острых респираторно-вирусных инфекций

При острых респираторно-вирусных инфекциях боль в горле, головная боль, чихание, насморк и заложенность носа возникают на ранних стадиях заболевания; кашель развивается лишь на 2-4 день, однако позднее на 4 день становится наиболее изнуряющим и самым длительным симптомом, сохраняющимся на 14 дня.^13-15

Вирусные инфекции респираторного эпителия вызывают ранний выброс многих медиаторов воспаления, разрушающих респираторный эпителий, сенсибилизируя хемочувствительные кашлевые рецепторы и нейронный путь кашлевого рефлекса.^{16 17} Таким образом, гиперчувствительность афферентных нервов, а не гиперпродукция слизи, считается основным механизмом, вызывающим кашель при остром бронхите. При гиперсекреции слизи слабовыраженной или умеренной степени она является обусловленной поверхностными бокаловидными клетками и подслизистыми железами.¹⁸ Выработка слизи, как правило, происходит при простуде только в первые 48-72 часа. Оценка групп плацебо (n=774) в нескольких исследованиях пациентов с простудой после 1 дня не выявила увеличения отхождения мокроты.¹⁹ Следовательно, при респираторно-вирусных инфекциях отхождение мокроты сохраняется непродолжительный период времени, а ее количество незначительно.²⁰ С терапевтической точки зрения, лечение влажного и сухого кашля остается одинаковым, и недавно были предприняты попытки отказаться от такой классификации.²¹ Таким образом, противокашлевые препараты с доказанной эффективностью могут служить подходящим методом лечения для облегчения изнурительного кашля любой природы при острой респираторно-вирусной инфекции. Усугубление бронхиальной обструкции представляет риск лишь для пациентов с предшествующей хронической обструкцией дыхательных путей.²

Большинство сведений в поддержку лекарственной терапии при остром кашле устарели и имеют ненадлежащее качество. Имеется мало данных, полученных из рандомизированных контролируемых исследований, соответствующих современным стандартам. При назначении терапии также имеют место географические различия. Например, в Германии непатентованные секретолитики и муколитики, например, амброксол и N-ацетилцистеин (NAS) — самые часто применяемые препараты, процент продаж которых составляет 47,4% от всего сегмента непатентованных препаратов для лечения простуды (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Напротив, в Северной Америке чаще всего применяются непатентованные пероральные деконгестанты/Н-1 антигистамины первого поколения (седативные). Оба варианта имеют мало подтверждающих данных. Разрушение полимеров слизи и снижение ее вязкости с помощью муколитиков не доказало свою эффективность при лечении острого бронхита.²² Хотя антигистамины первого поколения, например, дифенгидрамин, могут обладать эффективностью при лечении кашля,²³ о препаратах второго поколения этого сказать нельзя.

Как оценить эффективность противокашлевых препаратов

Поскольку острый бронхит и острый кашель по определению являются самоизлечивающимися заболеваниями продолжительностью несколько дней, очень сложно различить спонтанные ремиссии ввиду натурального улучшения состояния пациента на фоне приема любых препаратов. На протяжении многих лет применяются три способа оценки противокашлевой активность современных препаратов. Субъективные меры, например, визуальная аналоговая шкала (ВАШ) или простой опрос пациента об облегчении кашля первоначально были предпочтительным способом оценки эффективности, и многие давно применяемые препараты были одобрены на этом основании. К сожалению, многие исследования имели неудачный дизайн и недостаточное количество пациентов, зачастую с сочетанием таких заболеваний, как хронический бронхит, туберкулез и даже рак легких! Очевидно, что такие исследования были бы недопустимы сегодня. Следовательно, научные обоснования многих традиционных противокашлевых препаратов слишком слабы и, на наш взгляд, недостаточны для того, чтобы утверждать о противокашлевой активности с точки зрения современной «доказательной медицины».

Было разработано два объективных метода оценки кашля. Во-первых, в 1950-е гг. была применена кашлевая проба, которая впоследствии была усовершенствована, став очень точным средством оценки кашлевого рефлекса. Участник вдыхает возрастающую концентрацию провоцирующего кашель вещества, например, лимонной кислоты или капсаицина — жгучего экстракта красного перца. Влияние препарата на чувствительность кашлевого рефлекса сравнивали с таковым плацебо. Данный метод оптимально подходит для оценки характеристик исследуемого препарата, например, временного периода, и часто применяется при разработке новых препаратов; он также был рекомендован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в рамках подачи документации на регистрацию. Однако, полученные данные не всегда коррелируют с субъективными мерами. Например, морфин обладает высокой эффективностью в подавлении кашля у некоторых пациентов, но при этом не меняет чувствительность кашлевого рефлекса.

Третий метод был разработан недавно и направлен на оценку кашля путем подсчета его эпизодов.²⁴ Для его разработки потребовалось несколько технических этапов, в частности вычислительной способности, дабы сформировать надежный способ подсчета кашлевых эпизодов. Подсчет кашлевых эпизодов считается «золотым стандартом» для оценки противокашлевой эффективности FDA. К сожалению, поскольку этот метод был разработан лишь недавно, лишь немногие непатентованные противокашлевые препараты были изучены с его использованием. В действительности лишь один препарат, декстрометорфан, доказал эффективность в данной области.²⁵

Оптимальнее всего рассматривать различные методы оценки кашля, как показано на трех частично совпадающих кругах диаграммы Венна (рисунок 1). Из трех имеющихся методов субъективная оценка обладает наименьшей надежностью, и оценку прошли лишь несколько заметных исключений. Таким образом, мы считаем, что заявления о противокашлевой активности, используя исключительно субъективные критерии, дают недостаточно доказательств об эффективности; данную точку зрения поддерживает FDA.

Так, в попытке усовершенствовать рациональное назначение терапии мы провели обзор данных о часто применяемых препаратах при остром кашле, особенно в странах Европы. Мы провели оценку трех аспектов эффективности препарата при остром кашле: влияния на кашлевой рефлекс с помощью кашлевой пробы, а также объективного (регистрация кашля) и субъективного критериев (т.е. показателей симптома, специфического качества инструментов оценки) влияния на клинический исход.

Рисунок 1. Три метода изучения кашля и их взаимосвязь. LCQ, опросник интенсивности кашля Лестера

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОКАШЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ Кодеин

Кодеин зачастую считают прототипичным противокашлевым препаратом, хотя имеется немного информации о том, что он обладает собственной присущей ему активностью. У людей кодеин действует в качестве пролекарства, превращаясь в морфин в печени под действием ферментов цитохрома P450 2D6.²⁶ Морфин на протяжении столетий применялся для лечения кашля и доказал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Опыт применения препарата при хроническом кашле свидетельствует о том,что морфин эффективен лишь у одной трети-половины пациентов, тогда как у остальных он не облегчает тяжесть данного симптома. Неизвестно, насколько эти данные применимы также к острому бронхиту и кашлю при простуде.

Несмотря на щирокое применение, имеется совсем мало клинических данных в пользу выраженной противокашлевой активности при пероральном применении кодеина. В некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии эффекта при кашлевой пробе или на ощущение необходимости откашляться, тогда как в других испытаниях сообщалось о слабовыраженном, но заметном эффекте.²⁷ В двух исследованиях с качественным дизайном по изучению кашля на фоне ОРВИ кодеин 30 мг в течение 4 дней 4 раза в сутки оказывал влияние, не превышавшее эффект плацебо в форме сиропа, как по объективным данным о первоначальном кашле, так и при последующей оценке кашля самими пациентами.²⁸ Во втором исследовании в параллельных группах кодеин (50 мг) п/о сравнивали с плацебо в форме сиропа у 82 участников с использованием трех методов оценки кашля; опять же установленный эффект не превышал эффект плацебо.²⁹

Система цитохрома, превращающая пролекарство кодеин в морфин обладает высоким полиморфизмом.²⁸ Некоторые пациенты являются быстрыми метаболизаторами, превращая большую часть кодеина в морфин при первом прохождении через печень.²⁶ У других, медленных метаболизаторов, трансформации подвергается лишь незначительная часть кодеина. Таким образом, при назначении кодеина пациентам, ранее не применявшим препарат, невозможно предсказать степень опиатного воздействия или побочные эффекты. Передозировка или недостаточная дозировка не поддаются прогнозированию. Европейское медицинское агентство ограничило применение кодеина у детей именно по этой причине, а FDA в настоящее время занимается оценкой применение препаратов на основе кодеина для лечения кашля и простуды у детей.^{30 31} У детей-быстрых метаболизаторов отмечались опасные уровни седации и угнетения дыхания.²⁶ На наш взгляд, это не просто проблема для детей, а риск, связанный с применением кодеина, намного перевешивает ограниченные данные о его эффективности в клинических исследованиях.

Декстрометорфан

В рамках подсчета кашлевых эпизодов, который считается золотым стандартом оценки кашля регуляторными органами, включая FDA, лишь декстрометорфан доказал способность эффективно подавлять кашель, исходя из данного объективного метода. В ходе трех исследований, проведенных Парвесом и др.,²⁷ проводилось наблюдение 451 пациента с использованием акустических мониторов для контроля кашля. По сравнению с плацебо отмечалось выраженное сокращение кашлевых эпизодов при приеме декстрометорфана 30 мг. Для того, чтобы подтвердить терапевтический эффект, декстрометорфан применяли в форме капсул, тем самым устраняя успокоительный эффект сиропа. Это может объяснять относительно медленное начало действия, наблюдаемое в исследовании. Последующие исследования дестрометорфана были проведены с использованием формы сиропа, что обусловило быстрое развитие успокоительного действия и эффективности препарата. Такие положительные результаты были подтверждены данными последующего мета-анализа.³²

По второму аспекту оценки эффективности противокашлевых препаратов декстрометорфан также удовлетворяет требованиям. Были проведены многочисленные исследования фармакодинамики и фармакокинетики декстрометорфана в различных условиях кашлевой пробы.²⁷ Проба с лимонной кислотой — наиболее распространенный вариант, однако недавно было доказано, что для декстрометорфана проба с капсаицином является более надежной.³³ Было установлено, что декстрометорфан обладает медленным началом действия, достигая максимум приблизительно через 2 часа. В связи с относительно медленным проникновением через гематоэнцефалический барьер и последующим удержанием в центральной нервной системе декстрометорфан обладает более длительной противокашлевой эффективностью, значительно превышая плацебо уже через 24 часа.³⁴ Некоторые пробы также показали, что повышение рекомендованной дозы 30 мг может обладать большей эффективностью в отношении кашля.

При остром кашле на фоне простуды получить субъективные данные об эффекте декстрометорфана сложнее. Как и во многих литературных источниках, содержащих субъективную оценку противокашлевой эффективности различных препаратов, многие исследования не соответствуют современным критериям, включая небольшое количество участников, зачастую с различными заболеваниями и измерением тяжести симптомов без валидированных методик. Вероятно, наибольшей проблемой для любой субъективной оценки кашля при простуде является быстрая скорость спонтанной ремиссии при данном остром заболевании, выраженный эффект плацебо и успокаивающее влияние сиропов. В современных препаратах, содержащих декстрометорфан, все эти дополнительные опции применяются для увеличения эффективности. Сочетая три направления в доказательной базе, была отмечена чрезмерная противокашлевая активность, обусловленная декстрометорфаном в дозе 30 мг примерно на 17%.³²

Пентоксиверин

Пентоксиверина цитрат применяется в качестве неопиоидного противокашлевого средства центрального действия. О его клинической эффективности имеется очень мало сведений, полученных из давно проведенных клинических исследований с неподходящим дизайном более чем 50-летней давности. Однако, исследования на животных демонстрируют эффективность при индуцированном кашле путем электрической стимуляции или пробы с лимонной кислотой.^{35 36} По нашему опыту, исследования на животных с очень низкой долей вероятности способны предсказать клиническую эффективность противокашлевых препаратов.

Бутамират

Препараты на основе бутамирата широко применяются в странах Европы в качестве непатентованных противокашлевых средств. Предположительно бутамират обладает центральным механизмом действия, который не имеет ни химического, ни фармакологического отношения к действию опиоидных алкалоидов. Бутамират также обладает неспефическим антихолинергическим действием и, следовательно, бронхорасширяющими свойствами. Бутамират, согласно заявлению производителя, обладал эффективностью в нескольких двойных слепых, рандомизированных исследования в параллельных группах с использованием кодеина и других препаратов сравнения, однако во всех исследованиях отсутствовал плацебо-контроль.^37-39 Единственное плацебо-контролируемое исследование осталось неопубликованным и прилагается к досье. Влияние бутамирата на чувствительность кашлевого рефлекса, согласно результатам ингаляционной кашлевой пробе с капсаицином у здоровых участников, было недавно изучено в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного перекрестного исследования с шестью периодами, в котором декстрометорфан служил в качестве положительного контроля. Все четыре дозы бутамирата не вызывали более выраженного подавления кашлевого рефлекса по сравнению с плацебо, тогда как декстрометорфан был намного эффективнее.³³

Леводропропизин

Считается, что леводропропизин обладает периферическим действием, и данный противокашлевой препарат широко применяется в странах южной Европы, особенно в Италии. Клинические исследования в поддержку его применения у детей и взрослых, приведены в недавно проведенноммета-анализе с открытым доступом.⁴⁰ Было проведено четыре исследования с участием детей и три — с участием взрослых. Лишь в двух исследованиях было сравнение с плацебо. Исследование на детях включало 12 детей⁴¹ с астмой; об исследовании на взрослых (n=40) отсутствуют полные данные, однако оно было включено в другой мета-анализ и, по-видимому, было проведено с участием госпитализированных пациентов, большинство из которых страдали хроническим бронхитом.⁴² таким образом, отсутствуют плацебо-контролируемые исследования, демонстрирующие эффективность леводропропизина при остром кашле. Среди других сравнительных исследований лишь два были проведены на пациентах с острым кашлем.^{43 44} Самым крупномасштабным и, следовательно, давшим большую часть результатов мета-анализа, было нерандомизированное открытое обсервационное испытание с участием детей.⁴³ Все виды лечения обладали одинаковой эффективностью в ослаблении субъективных мер, однако, поскольку препараты сравнения также не показали эффективность в сравнении с плацебо, данное заявление несет в себе мало пользы.

Амброксол

Амброксол — активный метаболит бромгексина и наиболее часто применяется непатентованный препарат в Германии (в 2015 году его доля на рынке отхаркивающих средств составляла 24% + дополнительно 1,7% для бромгексина, источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Наибольшее число упоминаний датируются 1970-80-ми гг. и связаны с долгосрочным применением препарата при обструктивной болезни легких для профилактики обострений и при хроническом бронхите⁴⁵ для увеличения отхаркивания. Недавно проведенный обзор по клиническим данным о применении амброксола⁴⁶ показал, что, исходя из применимости дизайна исследования (т.е. рандомизированное, двойное слепое, контролируемое) при кратковременном применении у взрослых, лишь 3 исследования из 24 соответствовали задаче.^{15 47 48} Лишь испытание, проведенное Маттисом и др.,¹⁵ было направлено на изучение острых респираторно-вирусных инфекций в ходе крупномасштабного исследования с 4 параллельными группами (приблизительно по 170 пациентов в каждой группе), имевшего двойной слепой, рандомизированный дизайн под контролем четырех плацебо. Проводилось сравнение влияния 3×30 мг амброксола в 1-3 дни, 2×30 мг в 4-14 дни, 4×300 мг миртола (стандартизованного фитотерапевтического дистиллята, содержащего 1,18 цинеол), 1-14 дни и 2×250 мг цефуроксима в 1-6 дни в сравнении с плацебо свыше 2 недель. Среди вторичных исходов имелись данные из дневников пациентов о ночном кашле и кашлевых эпизодах в день оценки. Все три варианта лечения обладали схожей эффективностью и значительно превосходили плацебо. В ходе других двух исследований было изучено кратковременное лечение хронических состояний.^{47 48} Исследования на детях были проведены только без контрольной группы или в сравнении с активным препаратом сравнения при открытом дизайне.

Исходя из имеющихся данных, симптоматическая эффективность амброксола в сравнении с плацебо при кашле была доказано в единственном РКИ.

N-ацетилцистеин

NAC — второй по популярности препарат для лечения острого кашля в Германии, его доля на рынке непатентованных отхаркивающих препаратов составляла 23,5% в 2015 году (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Данный факт резко контрастирует с имеющимися данными для данного показания. Мета-анализ трех РКИ Кокрановской библиотеки у пациентов с кашлем на 7 день в качестве основного исхода был проведен в отношении инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей.⁴⁹ Была отмечена статистически значимая польза, однако авторы посчитали эти данные не имеющими особой клинической значимости. Еще один Кокрановский обзор непатентованных препаратов при остром кашле, проведенный в 2014 году, не выявил каких-либо ссылок на NAS⁵⁰, равно как и поиск MEDLINE авторами данной статьи (условия поиска «N-ацетилцистеин И Кашель; N-ацетилцистеин И Бронхит; Ацетилцистеин И Кашель; Ацетилцистеин И Бронхит).

Оксомемазин

Отсутствуют опубликованные, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования с применением оксомемазина при кашле. В исследовании, проведенном Пужетом и др.,⁵¹ оксомемазин и гуайфенезин сравнивали в ходе простого слепого исследования с клобутинолом с участием 130 пациентов с «кашлем инфекционной природы». Интенсивность кашля по оценке с помощью ВАШ быстро снижалась в группе оксомемазина, хотя различия в общей частоте разрешения кашля отсутствовали. В неконтролируемом исследовании на 46 детях младше 2 лет⁵² прогресс был описан как «удовлетворительный» у половины участников. Шапуи и др.⁵³ сообщали о неконтролируемых наблюдениях влияния «нового антигистамина» на кашель с другими аллергическими реакциями без указания данных о пациентах.

Гелицидин

Гелицидин — мукогликопротеин, экстрагируемый из улитки Helix pomatia. Гелицидин более 50 лет применяется во Франции для лечения кашля. Исследования на животных in vivo показали противокашлевую эффективность на кошках; однако данное исследование не было опубликовано.⁵⁴ Плацебо-контролируемое исследование на взрослых госпитализированных пациентах с различными диагнозами, а также обсервационное исследование с участием детей также не попали в печать.⁵⁴ Исследования 1950-х гг. утверждают об антибактериальном эффекте при коклюше, вызванном Haemophilus (ныне Bordetella).⁵⁵ Также было проведено исследование под контролем сиропа плацебо⁵⁴ с объективным подсчетом кашля в лаборатории исследования сна у 30 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и объективно подтвержденным ночным кашлем. В отношении первичных исходов частоты кашля и длительности кашля было о отмечено почти 50% превосходство в их снижении, тогда как в отношении вторичных субъективных исходов статистически значимые различия не наблюдались. Таким образом, отсутствуют опубликованные клинические сведения в поддержку воздействия гелицидина при остром кашле или остром бронхите.

Ментол

Ментол — монотерпен, получаемый из мяты перечной Mentha arvensis, из которого экстрагируют натуральное мятное масло. Охлаждающий эффект ментола обусловлен специфическим «холодовым» рецептором TRPM8, входящим в семейство ноцицепторов транзиторного рецепторного потенциала.56 Он расположен главным образом в афферентных сенсорных нейронах и оказывает противораздражающее действие за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов.

Ментол обладает древней историей и является основным ингредиентом многих непатентованных препаратов. Противокашлевая эффективность была коммерциализирована после разработки ментоловой мази Лансфордом Ричардсоном в 1890 году,⁵⁷ а недавно полученные данные показали, что противокашлевой эффект ментола может заключаться в активации афферентных чувствительных нейронов носа, а не легких.⁵⁸

Клинические данные об активности ментола ограничиваются несколькими клиническими исследованиями, проведенными в соответствии с современными стандартами. Провокационные испытания у здоровых добровольцев демонстрируют кратковременное ослабление индуцированного кашля. В ходе простого и слабо контролируемого исследования пары ментола вызывали ослабление кашля, индуцированного капсаицином. ⁵⁹ Кашель, вызванный ингаляцией лимонной кислоты, сокращался у взрослых при ингаляции паров ментола по сравнению с контролем, в котором осуществлялась ингаляция воздуха и соснового масла⁶⁰, и у детей в сравнении с исходной пробой. Однако полученные результаты не достигали значимости по сравнению с плацебо.⁶¹ Как это ни удивительно, отсутствуют опубликованные клинические исследования влияния ментола и препаратов на его основе при остром кашле или бронхите.

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин — H1 антигистамин первого поколения, одобренный к применению в некоторых странах в качестве непатентованного противокашлевого средства, в том числе в США и Великобритании. В Германии дифенгидрамин 50 мг был одобрен в качестве снотворного и противорвотного средства. Противокашлевые препараты первого поколения в сочетании с пероральными деконгестантами рекомендованы руководством Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки по лечению кашля при простуде и при так называемом синдроме кашля верхних дыхательных путей.⁶² Однако, несмотря на название данного руководства, данная рекомендация основана на экспертной оценке.⁶³ Провокационные исследования на здоровых добровольцах⁶⁴ и пациентах с острой респираторно-вирусной инфекцией (комбинация сиропа дифенгидрамина с деконгестантом) у взрослых позволили установить эффективность.⁶⁵ Тем не менее, для острого кашля отсутствуют исследования симптомов или объективного контроля кашля. Имеет место четкое несоответствие между данными об эффективности и широком применении дифенгидрамина/комбинаций с деконгестантом при остром кашле — несмотря на выраженный седативный эффект (головокружение) — особенно в США. В Таблице 1 приведена оценка соответствия европейских противокашлевых препаратов современным показателям в исследованиях кашля.

Противокашлевые препараты в комбинированной терапии простуды

Сочетание активных ингредиентов часто применяется для борьбы с многочисленными симптомами ОРВИ. Такой подход основан исключительно на логике, когда симптомы требуют различных терапевтических мер. Таким образом, добавление парацетамола к противокашлевому средству для борьбы с кашлем и головной болью или болью в мышцах имеет смысл. Аналогичным образом, добавление седативного антигистамина в препарат, принимаемый на ночь, который содержит противокашлевой ингредиент, также может обладать дополнительной пользой и облегчать симптом. Однако, некоторые комбинации, представленные на рынке, необоснованны и составлены со слабым пониманием патофизиологических аспектов. Эксперты все в большей степени осознают, что имеется мало сведений в поддержку отхаркивающей активности, а некоторые препараты, расцениваемые как отхаркивающие средства, в провокационных исследованиях обладали противовоспалительным,⁶⁶ антиоксидантным⁶⁷ и противокашлевым свойствами.⁶⁸ Аналогичным образом, отхаркивающие средства, несмотря на их широкое назначение в составе комбинированной терапии, могут оказывать воздействие путем ослабления чувствительности кашлевого рефлекса и, следовательно, облегчения ощущения гиперсекреции слизи. Вероятно, наиболее интересные иссоедования, позволяющие понять механизм действия амброксола, — это недавние исследования его способности подавлять потенциалзависимые натриевые каналы, расположенные на чувствительных нервах.⁶⁹ Подобная активность, вероятно, лежит в основе клинически значимых местных анестезирующих свойств, что говорит в пользу применения амброксола для лечения боли в горле. Блокада натриевых каналов также может объяснять некоторые другие свойства данного класса препаратов за счет блокады нейрогенного воспаления.

Таблица 1. Доказанная в РКИ эффективность противокашлевых препаратов с помощью трех различных систем оценки интенсивности кашля при остром бронхите

Данные РКИ по эффективности препаратов	Субъективные клинические симптомы	Объективная регистрация кашля	Кашлевая проба	Примечания
Кодеин	—	—	—	Отсутствие убедительных данных об эффективности
Декстрометорфан	+	+	++	Хорошо охарактеризовано в объективных исследованиях
Пентоксиверин	—	—	—	Лишь исследования на животных и 3 клинических исследования давностью более 50 лет
Бутамират	—	—	—	Отсутствие опубликованных плацебо-контролируемых исследований
Леводропропизин	+	—	+	6 краткосрочных исследований под контролем плацебо и исследований с активным контролем n=174
Амброксол	+	—	—	Многие дополнительные неинтервенционные исследования
N-ацетилцистеин	Дети + Взрослые —	—	—	Многочисленные исследования ХОБЛ, хронического кашля, антиоксидантных свойств
Оксомемазин	—	—	—	Лишь обсервационные исследования
Ментол	—	—	+	Широкое применение. Пары противокашлевого средства за счет TRPM8
Гелицидин	—	—	—	Отсутствие клинических данных об эффективности при остром кашле
Дифенгидрамин	—	—	—	Широкое клиническое применение
ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; РКИ, рандомизированное контролируемое исследование.

Возможно, наиболее важным аспектом при применении комбинированных препаратов является возможность лекарственного взаимодействия, поэтому требуется проведение надлежащих исследований безопасности и эффективности. Следует рассматривать лишь исследования с достаточной мощью. В качестве примера Мидзогути и др.⁷⁰ обследовали 432 участников в ходе плацебо-контролируемого исследования сиропа, содержащего 15 мг декстрометорфана бромида, 7,5 мг доксиламина сукцината, 600 мг парацетамола и 8 мг эфедрина сульфата. Первичная конечная точка (совокупность облегчения заложенности носа/насморка/кашля/боли через 3 часа после применения препарата) показала высокий выраженный благоприятный эффект в группе, получавшей активное лечение (p=0,0002). Показатель каждого отдельного симптома также продемонстрировал статистически значимое улучшение через 3 часа после приема препарата (p<0,017). В группе активного лечения на следующее утро было отмечено продолжающееся клиническое и статистическое улучшение (p<0,003). Данные о пользе исследуемого сиропа также подтверждались увеличением показателя общего облегчения состояния в ночное время (p<0,0001) и более высокой удовлетворенности от сна (p=0,002). Нежелательные эффекты отмечалось вдвое реже в группе активного контроля по сравнению с плацебо, и частота явлений в данной популяции не превышала 1%. По нашему мнению, лишь использование крупномасштабных контролируемых исследований с надлежащим дизайном подобно этому позволяет с уверенностью рекомендовать комбинированные препараты.

Рекомендованные терапевтические методы

• ОРВИ являются доброкачественными и самоизлечивающимися состояниями, поэтому пациентам со слабовыраженными симптомами ничего не угрожает.
• Успокаивающее действие простой микстуры от кашля/сиропа, например, на основе меда и лимона, могут в значительной степени облегчить кашель, хотя и на непродолжительный срок. Данный подход является предпочтительным, особенно у детей.
• При сухом или малопродуктивном кашле наиболее показан декстрометорфан 30-60 мг/сутки.
• При наличии дополнительных симптомов следует рассмотреть назначение комбинированного препарата, содержащего достаточное количество декстраметорфана.
• Кашель, сохраняющийся более 2 недель, требует дополнительной диагностической оценки.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Острый кашель — самый распространенный симптом, встречающийся у людей. Хотя, как правило, это доброкачественное и самоизлечивающееся состояние, частота последствий острых респираторно-вирусных инфекций играет важнейшую роль. При использовании научно-обоснованного лечения можно достичь значительного улучшения исхода для пациентов. Хотя существует немало пробелов в знаниях касательно лечения острого кашля, улучшение понимания механизма кашлевой гиперчувствительности позволяет с большей эффективностью подбирать рациональное лечение. Лучшее понимание механизма нормализации данного аномального рефлекса, позволяющего облегчить состояние и сократить длительность заболевания, может сыграть ключевую роль для общества в целом.

Финансирование Procter & Gamble.

Конфликт интересов В момент составления данной статьи AM и PK являлись оплачиваемыми консультантами PGT Healthcare, однако отвечали за полное составление текста статьи. Компания PGT Healthcare также оплатила публикацию данной статьи.

Источник и экспертное рецензирование Не заказано; экспертное рецензирование проводится независимым специалистом.

Заявление о коллективном использовании данных Дополнительные данные отсутствуют.

Открытый доступ Данная статья находится в открытом доступе и подлежит распространению согласно условиям лицензии Сообщества творческих людей (CC BY 4.0), позволяющей другим лицам распространять, компоновать, адаптировать и использовать данную статью для комерческой цели при условии указания оригинальной работы. См: http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/

ССЫЛКИ

1. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis 2005;5:718-25.
2. Burt CW, Schappert SM. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1999-2000. Vital Health Stat 2004;157:1-70.
3. Wenzel RP, Fowler AA III. Clinical practice. Acute bronchitis. N Engl JMea 2006;355:2125-30.
4. Braman SS. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129:95S-103S.
5. Hueston WJ, Mainous AG III, Dacus EN, etal. Does acute bronchitis really exist? A reconceptualization of acute viral respiratory infections. J Fam Pract 2000;49:401-6.
6. Albert RH. Diagnosis and treatment of acute bronchitis. Am Fam Physician 2010;82:1345-50.
7. Thompson M, Vodicka TA, Blair PS, etal., TARGET Programme Team. Duration of symptoms of respiratory tract infections in children: systematic review. BMJ 2013;347:f7027.
8. Acute Cough Illness (Acute Bronchitis) http://www.cdc.gov/getsmart/ community/materials-references/print-materials/hcp/ adult-acute-cough-illness.pdf (accessed Jan 2016).
9. Fahey T, Stocks N, Thomas T. Quantitative systematic review of randomised controlled trials comparing antibiotic with placebo for acute cough in adults. BMJ 1998;316:906-10.
10. Butler CC, Hood K, Verheij T, etal. Variation in antibiotic prescribing and its impact on recovery in patients with acute cough in primary care: prospective study in 13 countries. BMJ 2009;338:b2242.
11. Lee PC, Jawad MS, Hull JD, etal. The antitussive effect of placebo treatment on cough associated with acute upper respiratory infection. Psychosom Med 2005;67:314-17.
12. Antibiotic resistance: a final warning. Lancet 2013;382:1072.
13. Witek TJ, Ramsey DL, Carr AN, et al. The natural history of community-acquired common colds symptoms assessed over 4-years. Rhinology 2015;53:81-8.
14. Gwaltney JM Jr, Hendley JO, Simon G, etal. Rhinovirus infections in an industrial population. II. Characteristics of illness and antibody response. JAMA 1967;202:494-500.
15. Matthys H, de MC, Carls C, etal. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung 2000;50: 700-11.
16. Abdullah H, Heaney LG, Cosby SL, etal. Rhinovirus upregulates transient receptor potential channels in a human neuronal cell line: implications for respiratory virus-induced cough reflex sensitivity. Thorax 2014;69:46-54.
17. Atkinson SK, Sadofsky LR, Morice AH. How does rhinovirus cause the common cold cough? BMJ Open Resp Res 2016;3:e000118.
18. Rubin BK. Mucolytics, expectorants, and mucokinetic medications. RespirCare 2007;52:859-65.
19. Lehrl S, Matthys H, Kamin W, etal. The BSS—a valid clinical instrument to measure the severity of acute bronchitis. Pulm Respir Res 2014;1:00016.
20. Morice AH, Widdicombe J, Dicpinigaitis P, etal. Understanding cough. EurRespirJ 2002;19:6-7.
21. Morice AH, Kantar A, Dicpinigaitis PV, et al. Treating acute cough: wet versus dry—have we got the paradigm wrong? ERJ Open Res 2015;1:00055-2015.
22. Nadel JA. Mucous hypersecretion and relationship to cough. Pulm Pharmacol Ther2013;26:510-13.
23. Gwaltney JM, Druce HM. Efficacy of brompheniramine maleate for the treatment of rhinovirus colds. Clin Infect Dis 1997;25: 1188-94.
24. Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al. ERS guidelines on the assessment of cough. EurRespirJ 2007;29:1256-76.
25. Parvez L, Vaidya M, Sakhardande A, etal. Evaluation of antitussive agents in man. Pulm Pharmacol 1996;9:299-308.
26. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351:2827-31.
27. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs— past, present, and future. Pharmacol Rev 2014;66:468-512.
28. Eccles R, Morris S, Jawad M. Lack of effect of codeine in the treatment of cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin Pharm Thei 1992;17:175-80.
29. Freestone C, Eccles R, Morris S, et al. Assessment of the antitussive efficacy of codeine using cough sound pressure levels as a means of measuring cough. Pulm Pharmacol 1996;9:365.
30. European Medicines Agency. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and cold. 24 April 2015, EMA/249413/ 2015.
31. U.S. Food and Drug Administration Drug Safety Communications. FDA evaluating the potential risks of using codeine cough-and-cold medicines in children. 1 July 2015.
32. Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of a computerized cough acquisition system for objective monitoring of acute cough: a meta-analysis. Chest 2001;120:1121-8.
33. Faruqi S, Wright C, Thompson R, et al. A randomized placebo controlled trial to evaluate the effects of butamirate and dextromethorphan on capsaicin induced cough in healthy volunteers. BrJ Clin Pharmacol 2014;78:1272-80.
34. Abdul-Manap R, Wright CE, Rostami-Hodjegan A, etal. Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) activity in relation to the antitussive effect of dextromethorphan. BrJ Clin Pharmacol 1999;47:586-7.
35. Brown C, Fezoui M, Selig WM, et al. Antitussive activity of sigma-1 receptor agonists in the guinea-pig. Br J Pharmacol 2004;141:233-40.
36. Talbott MW, Barch GK, Gabel LP. A new method for evaluating antitussives in cats using an electrode-cannula. Eur J Pharmacol 1975;34:59-63.
37. Lejeune J, Weibel MA. Comparison of 2 antitussive agents in pediatrics (butamirate citrate in drinkable solution and zipeprol syrup). Rev Med Suisse Romande 1990;110:181-5.
38. Germouty J, Weibel MA. Clinical comparison of butamirate citrate with a codeine-based antitussive agent. Rev Med Suisse Romande 1990;110:983-6.
39. Charpin J, Weibel MA. Comparative evaluation of the antitussive activity of butamirate citrate linctus versus clobutinol syrup. Respiration 1990;57:275-9.
40. Zanasi A, Lanata L, Fontana G, et al. Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidiscip RespirMed 2015;10:19.
41. Fiocchi A, Arancio R, Murgo P, etal. Levodropropizine effectiveness on nocturnal cough in asthmatic children. Eur Res J 1991;4:594.
42. Allegra L, Bossi R. Clinical trials with the new antitussive levodropropizine in adult bronchitic patients. Arzneimittelforschung 1988;38:1163-6.
43. Banderali G, Riva E, Fiocchi A, et al. Efficacy and tolerability of levodropropizine and dropropizine in children with non-productive cough. J Int Med Res 1995;23:175-83.
44. Catena E, Daffonchio L. Efficacy and tolerability of levodropropizine in adult patients with non-productive cough, comparison with dextromethorphan. Pulm Pharmacol Ther 1997;10:89-96.
45. Terminology, definitions, and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions: a report of the conclusions of a CIBA guest symposium. Thorax 1959;14:286-99.
46. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:1119-29.
47. Germouty J, Jirou-Najou JL. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Respiration 1987;51(Suppl 1):37-41.
48. Ericsson CH, Juhasz J, Jonsson E, et al. Ambroxol therapy in simple chronic bronchitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function. EurJ Respir Dis 1986;69:248-55.
49. Chalumeau M, Duijvestijn YC. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD003124.
50. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst Rev 2014;(11):CD001831.
51. Pujet JC, Keddad K, Sevenier F, et al. Comparative study of two antitussive drugs in the treatment of acute dry cough of infectious origin (prospective, randomized, single blind study). Therapie 2002;57:457-63.
52. Alison M. Therapeutic trials in children and particularly in infants of a new expectorant cough syrup with oxomemazine base. J Med Lyon 1965;46:1683-6.
53. Chapuis, Dalmais, Belpois, etal. [Oxomemazine (new antihistaminic). Its value in general medicine]. Lyon Med 1965;214:413-16.
54. Sergysels R, Art G. A double-masked, placebo-controlled polysomnographic study of the antitussive effects of helicidine. Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:35-47.
55. Mainil J. Inhibition of Hemophilus pertussis in vitro and lysis of mucoid substances which it secretes, with an extract of secretions of Gastropoda. Ann Pharm Fr 1950;8:734-6.
56. Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, etal. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature 2007;448:204-8.
57. Al Aboud K. The founder of Vicks: Lunsford Richardson (1854¬1919). Skinmed 2010;8:100-1.
58. Plevkova J, Biringerova Z, Gavliakova S, etal. The role of nasal trigeminal nerves expressing TRP channels in modulation of cough threshold and urge to cough—possible clinical application. Clin TranslAllergy 2013;3(Suppl 2):O17.
59. Wise PM, Breslin PA, Dalton P. Sweet taste and menthol increase cough reflex thresholds. Pulm Pharmacol The/ 2012;25:236-41.
60. Morice AH, Marshall AE, Higgins KS, et al. Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects. Thorax 1994;49:1024-6.
61. Kenia P, Houghton T, Beardsmore C. Does inhaling menthol affect nasal patency or cough? Pediatr Pulmonol 2008;43:532-7.
62. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, etal. (ACCP) ACoCP. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129:1S-23S.
63. Chronic cough. Lancet 1981;2:907-8.
64. Packman EW, Ciccone PE, Wilson J, et al. Antitussive effects of diphenhydramine on the citric acid aerosol-induced cough response in humans. IntJ Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991;29:218-22.
65. Dicpinigaitis PV, Dhar S, Johnson A, etal. Inhibition of cough reflex sensitivity by diphenhydramine during acute viral respiratory tract infection. IntJ Clin Pharm 2015;37:471-4.
66. Beeh KM, Beier J, Esperester A, etal. Antiinflammatory properties of ambroxol. EurJ Med Res 2008;13:557-62.
67. Rahman I, Skwarska E, MacNee W. Attenuation of oxidant/ antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997;52:565-8.
68. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of guaifenesin on cough reflex sensitivity. Chest 2003;124:2178-81.
69. Kamei J, Nakanishi Y, Ishikawa Y, etal. Possible involvement of tetrodotoxin-resistant sodium channels in cough reflex. Eur J Pharmacol 2011;652:117-20.
70. Mizoguchi H, Wilson A, Jerdack GR, etal. Efficacy of a single evening dose of syrup containing paracetamol, dextromethorphan hydrobromide, doxylamine succinate and ephedrine sulfate in subjects with multiple common cold symptoms. Int J Clin Pharmacol Thei 2007;45:230-6.

Тримбоу — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006909

Торговое наименование:

Тримбоу^®.

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол.

Лекарственная форма:

аэрозоль для ингаляций дозированный.

Состав:

Одна доза содержит:

действующие вещества: беклометазона дипропионат в пересчете на безводное вещество – 0,1000 мг, гликопиррония бромид – 0,0125 мг (в пересчете на гликопирроний 0,0100 мг), формотерола фумарата дигидрат – 0,0060 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный – 8,8560 мг, хлористоводородная кислота 1М – 0,01344 мг, норфлуран – 64,81206 мг.

Описание

От бесцветного до желтоватого цвета, прозрачный раствор в алюминиевом баллоне.

Клапан и аэрозольный баллон должны быть свободны от видимых признаков коррозии.

Фармакотерапевтическая группа:

адренергические средства и другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Код ATX:

R03AL09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Тримбоу^® содержит три активных вещества – беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний – в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу^® в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу^® с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол

Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний

Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии при ХОБЛ. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования препарата Тримбоу^® 3-ей фазы при ХОБЛ включала два 52-недельных исследования с активным контролем. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу^® сравнивали с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол 100мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили препарат Тримбоу^® с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, препарат Тримбоу^® сравнивался со свободной тройной комбинацией: состоящей из фиксированной комбинации беклометазона дипропионат/формотерол 100 мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций в режиме по 1 ингаляции 1 раз в сутки (далее называется «свободная тройная комбинация»). Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока [с ОФВ₁ (объем форсированного выдоха за первую секунду) менее 50% от его расчетного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20% пациентов использовали спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу^® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 23% (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, р = 0,005). По сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу^®уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 20% (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на одного пациента в год, р = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу^® уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострении) на 32% (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на одного пациента в год, р = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу^® в виде «свободной тройной комбинации» (см выше) (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год, соответственно).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол и тиотропием, препарат Тримбоу^® достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (р = 0,020) и 0,84 (р = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу^® и «свободной тройной комбинацией» по этому показателю (отношение рисков 1,06).

Влияние на легочную функцию

Влияние на ОФВ₁ на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз)

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу^® увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с тиотропием препарат Тримбоу^® после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения – на 61 мл (р <0,001).

При сравнении препарата Тримбоу^® со «свободной тройной комбинацией» различий по этому показателю не наблюдалось.

Влияние на ОФВ₁ через 2 часа после приема очередных доз

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу^® через 2 часа после приема очередных доз достоверно увеличивал ОФВ₁ на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (р < 0,001).

Влияние на емкость вдоха

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу^® достоверно улучшал емкость вдоха на 39 мл (р = 0,025) и на 60 мл (р = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата Тримбоу^® в виде «свободной тройной комбинации» эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические показатели эффективности

В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу^® достоверно уменьшал одышку, определяемую по фокальному индексу динамической оценки диспноэ (ИДОД). Так после 26 недель лечения индекс ИДОД уменьшался на 1,71 единиц (р <0,001) по сравнению с исходным значением, однако средние значения различий при сравнении с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/ формотерол (0,21 единиц; р = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ИДОД (суммарный индекс больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом Тримбоу^® по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол (57,4% против 51,8%; р = 0,027).

Препарат Тримбоу^® также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол и тиотропием в отношении улучшения качества жизни (определяемого по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия SGRQ – суммарный индекс). Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом Тримбоу^®, чем при применении фиксированной комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тиотропием.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики препарата Тримбоу^®

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приема однократной дозы препарата Тримбоу^® в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей гликопирроний в удвоенной дозе (4 ингаляции 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приема «свободной тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона-17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приема фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови после приема фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приема препарата Тримбоу^®, чем при приеме «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами препарата Тримбоу^® путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после приема однократной дозы «свободной тройной комбинации», и данных после однократного приема тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя «свободная тройная комбинация» показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после ее однократного приема по сравнению с отдельным приемом ее компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев была сопоставимой.

Фармакокинетика при применении спейсера

Прием препарата Тримбоу^® с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление в легкие беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15%, 58% и 60%, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади под кривой «концентрация-время» (AUC_{0 t})] незначительно уменьшалась для беклометазона-17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24%), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45%) (см. также раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Легкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на системную экспозицию (AUC_{0 t}) беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось до 25-кратного значения увеличение общей системной экспозиции гликопиррония как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90% снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м², увеличение системной экспозиции действующих веществ препарата Тримбоу остается в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Беклометазона дипропионат – это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита – беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

Абсорбция, распределение и метаболизм

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в желудочно-кишечном тракте (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата – 62% от номинальной дозы.

После внутривенного введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Выведение

Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона-21-монопропионата, беклометазона-17-монопропионата и беклометазона.

Фармакокинетика формотерола

Абсорбция и распределение

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в желудочно-кишечном тракте (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65% проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь максимальная концентрация неизмененного формотерола в плазме крови (С_max) достигается в течение 0,5-1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь период полувыведения составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Метаболизм

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче, соответственно. Относительное соотношение этих двух энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; данные об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме формотерола отсутствуют.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы – в виде глюкуронида. В общей сложности, 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы – кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика гликопиррония

Абсорбция и распределение

Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10,5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония вязано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2-2,5).

Объем распределения (Vz) ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм

Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Выведение

Среднее значение периода полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного внутривенного введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составляла от 13,0% до 14,5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестрируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Показания для применения

Лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных ГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений, см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания для применения

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При врожденном и приобретенном удлинении интервала QT, тиреотоксикозе, сахарном диабете, феохромоцитоме, нескорректированной гипокалиемии, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, активном или латентном туберкулезе легких, грибковых и вирусных инфекциях дыхательных путей (см. раздел «Особые указания»).

При беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствует опыт применения пропеллента норфлурана (HFA134a) или доказательства проблем с безопасностью при его использовании во время беременности или в период грудного вскармливания у человека. Исследования влияния HFA134a на репродуктивную функцию и эмбриональное развитие у животных не выявили клинически значимых нежелательных эффектов.

Беременность

Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных о применении препарата Тримбоу^® у беременных женщин.

Исследования, проведенные на животных, показали репродуктивную токсичность. Известно, что ГКС влияют на ранние стадии гестации, a β₂-адреномиметики, такие как формотерол, обладают токолитическим действием. Поэтому, в качестве меры предосторожности, желательно избегать применения препарата Тримбоу во время беременности и во время родов.

Препарат Тримбоу^® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Новорожденные и грудные дети, чьи матери получали значительные дозы препарата Тримбоу^® во время беременности, должны быть обследованы на предмет выявления симптомов угнетения функции надпочечников.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют клинические данные по приему препарата Тримбоу^® в период грудного вскармливания у человека.

ГКС экскретируются в грудное молоко. Можно предположить, что беклометазона дипропионат и его метаболиты также экскретируются в грудное молоко.

Неизвестно, выделяются ли формотерол или гликопирроний (включая их метаболиты) в грудное молоко человека, но они были обнаружены в молоке лактирующих животных. Антихолинергические средства, такие как гликопирроний, могут подавлять лактацию.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии препаратом Тримбоу^® с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.

Фертильность

Не проводилось никаких специальных исследований с препаратом Тримбоу^® по его безопасности в отношении фертильности у человека.

Исследования, проведенные на животных, показали нарушение фертильности.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу^® 2 раза в сутки.

Максимальная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу^® 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты старшей возрастной группы

У пациентов старшей возрастной группы (65 лет и старше) коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Тримбоу^® может применяться в рекомендованной дозе у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью почечной недостаточности. Возможность применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, может быть рассмотрена только в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствую данные по применению препарата Тримбоу^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. При применении этого лекарственного препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Педиатрические пациенты

Отсутствуют данные по применению препарата Тримбоу^® по показанию ХОБЛ у пациентов детского и подросткового возраста до 18 летнего возраста.

Способ применения

Препарат предназначен для ингаляционного введения

Для обеспечения правильного приема этого препарата лечащий врач или другой медицинский работник должны показать пациенту как правильно пользоваться ингалятором, а также регулярно проверять правильность техники проведения ингаляции пациентом. Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать листок-вкладыш с инструкцией по применению и следовать имеющимся в ней рекомендациям.

После ингаляции пациенты должны прополоскать ротовую полость и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел «Особые указания»).

У препарата Тримбоу^® на задней поверхности ингалятора имеется счетчик доз, который показывает сколько доз осталось в ингаляторе. При каждом нажатии на баллончик и распылении аэрозоля показания счетчика доз уменьшаются на одну единицу.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя допускать падения ингалятора, так как это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз.

Сроки хранения используемого ингалятора

Химическая и физическая стабильность во время использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 ингаляционных доз, была продемонстрирована в течение 4 месяцев при температуре 25 °С. Используемый препарат может храниться в течение максимум 4 месяцев при температуре до 25 °С.

Время хранения или условия хранения используемого ингалятора, отличающиеся от рекомендованных выше, находятся под личной ответственностью пользователя.

Инструкции по пользованию ингалятором

Тестирование ингалятора

Перед использованием ингалятора в первый раз пациент должен произвести одно распыление аэрозоля в воздух, чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно (клапанное устройство заполнено раствором). До первого использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 доз аэрозоля, счетчик дозы должен показывать 121, а после первого использования (распыления одной дозы аэрозоля в воздух) счетчик доз должен показывать 120 (см. рисунок ниже).

При проведении ингаляции пациентам следует находиться в положении «стоя» или «сидя». Необходимо выполнить указанные ниже последовательные действия. ВАЖНО: шаги 2-5 не должны выполняться слишком быстро:

1. Снять защитный колпачок с мундштука и проверить, что мундштук чист и не содержит пыли и загрязнений или каких-либо других посторонних предметов.
2. Сделать медленный глубокий выдох (глубиной, удобной пациенту), чтобы выдохнуть воздух из легких.
3. Держа ингалятор вертикально, чтобы дно баллончика было направлено вверх, вставить мундштук между зубами, не прикусывая его. Затем охватить мундштук губами, при этом язык должен быть расположен под мундштуком.
4. В то же время начать медленный глубокий вдох через рот в течение 4-5 сек. Сразу после начала вдоха сильно нажать на верхнюю часть (дно) баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, чтобы провести одно распыление аэрозоля.
5. Задержать дыхание на столько, насколько это возможно, затем извлечь ингалятор изо рта и медленно выдохнуть. Нельзя выдыхать в ингалятор.
   
6. Затем проверить счетчик доз, чтобы убедиться, что его показания изменились соответствующим образом.

Чтобы провести вторую ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении примерно 30 секунд и повторить шаги с 2 по 6.

Если после ингаляции либо из ингалятора, либо из уголков рта появляется аэрозоль, это значит, что препарат не попал в легкие, и тогда процедуру следует повторить с шага 2.

После проведения ингаляции пациенты должны закрыть ингалятор защитным колпачком мундштука и проверить счетчик дозы.

После проведения ингаляции необходимо прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел «Особые указания»).

Когда необходимо приобретать новый ингалятор

Рекомендуется приобрести новый ингалятор, когда счетчик доз показывает число 20. Следует прекратить пользоваться ингалятором, когда счетчик доз показывает 0, поскольку любые количества аэрозоля, оставшиеся в ингаляторе, могут быть недостаточными для получения полной дозы.

Дополнительные инструкции для отдельных групп пациентов

Пациентам со слабыми руками может быть легче держать ингалятор двумя руками. При этом указательные пальцы должны быть размещены на верхней части баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, а оба больших пальца на основании ингалятора.

Пациентам, которым сложно синхронизировать распыление аэрозоля со вдохом, можно пользоваться спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), которое должно правильно очищаться в соответствии с рекомендациями в инструкции к нему. Такие пациенты должны получить от своего лечащего врача или фармацевта рекомендации по правильному использованию и уходу за ингалятором и спейсером. Лечащий врач или фармацевт должны проверить технику проведения ингаляции, чтобы быть уверенными в оптимальном поступление аэрозоля действующих веществ в легкие. Это может быть достигнуто пациентами, использующими АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), одним непрерывным медленным и глубоким вдохом через спейсер без каких-либо задержек между распылением аэрозоля и ингаляцией. В качестве альтернативы для получения активных веществ пациенты могут после распыления аэрозоля в спейсер просто дышать через рот, как указано в инструкции по применению спейсера (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Очистка ингалятора

Для регулярной очистки ингалятора необходимо еженедельно снимать колпачок с мундштука и вытирать наружную и внутреннюю часть мундштука сухой тканью. Нельзя извлекать баллончик из ингалятора и использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при применении препарата Тримбоу^® были: кандидоз полости рта (наблюдавшийся у 0,5% пациентов, получавших препарат), который обычно ассоциируется с применением ингаляционных ГКС; мышечные спазмы (0,5%), которые могут быть связаны с применением β₂-адреномиметика пролонгированного действия, входящего в состав препарата; сухость в полости рта (0,5%), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.

Перечень нежелательных реакций (HP), представленный в виде таблицы

Клинические исследования препарата Тримбоу^® проводились у пациентов со среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ. В общей сложности 2004 пациента получили курсовое лечение беклометазона дипропионатом 87 мкг/формотерола фумаратом дигидратом 5 мкг/гликопирронием 9 мкг по две ингаляции 2 раза в сутки.

Частота НЯ определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частота встречаемости HP не может быть определена по имеющимся данным).

Системно-органный класс	Нежелательные реакции	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Пневмония (у пациентов с ХОБЛ)1, фарингит1, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей1, назофарингит1	Часто
Грипп1, грибковые инфекции полости рта, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода1, синусит1, ринит1, гастроентерит1, вульвовагинальный кандидоз1	Нечасто
Инфекции нижних отделов дыхательных путей (грибковые)	Редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Гранулоцитопения1	Нечасто
Тромбоцитопения1	Очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	Аллергический дерматит1	Нечасто
Реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки	Редко
Нарушения со стороны эндокринной системы	Подавление функции надпочечников1	Очень редко
Нарушения со стороны обмена веществ питания	Гипокалиемия1, гипергликемия1	Нечасто
Снижение аппетита	Редко
Нарушения со стороны психики	Двигательное беспокойство1	Нечасто
Психомоторная гиперактивность1, нарушения сна1, тревожность1, депрессия1, агрессивность1, изменения поведения (главным образом у детей)1	Частота неизвестна
Бессонница	Редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Часто
Тремор1, головокружение1, дизгевзия (нарушение вкусовых ощущений)1, гипестезия1	Нечасто
Гиперсомния (патологическая сонливость)	Редко
Нарушения со стороны органа зрения	Глаукома1, катаракта1	Очень редко
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства	Отосальпингит1	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), увеличение продолжительности интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия, тахиаритмия1, ощущение сердцебиения	Нечасто
Стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы1, узловой ритм, синусовая брадикардия	Редко
Нарушения со стороны сосудов	Гиперемия1, «приливы» крови к кожным покровам1	Нечасто
Экстравазация крови (подтекание крови из сосудов в окружающие ткани), артериальная гипертензия	Редко
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и органов средостения	Дисфония	Часто
Кашель, продуктивный кашель1, раздражение глотки, носовое кровотечение1	Нечасто
Парадоксальный бронхоспазм1, боль в ротоглотке	Редко
Диспноэ1	Очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея1, сухость полости рта, дисфагия1, тошнота1, диспепсия1, ощущение жжения в губах1 кариес зубов1	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь1, крапивница1, зуд1, гипергидроз1	Нечасто
Ангионевротический отек1	Редко
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях1, скелетно-мышечные боли в грудной клетке1	Нечасто
Замедление роста1	Очень редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Дизурия1, задержка мочи1	Нечасто
Нефрит1	Редко
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Упадок сил1, астения1	Нечасто
Периферические отеки1	Очень редко
Лабораторные и инструментальные данные	Увеличение концентрации С-реактивного белка1, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови1, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови1, увеличение концентрации инсулина в крови1, увеличение концентрации кетоновых тел в крови1, снижением концентрации кортизола в крови1	Нечасто
Повышение артериального давления1, снижение артериального давления1	Редко
Уменьшение плотности костной ткани1	Очень редко

¹ нежелательные реакции, указанные в инструкциях по применению, как минимум, одного из входящих в состав препарата активных веществ, но не наблюдавшиеся при клинических исследованиях, проведенных с препаратом Тримбоу.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с беклометазона дипропионатом: пневмония, грибковые инфекции полости рта, грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, дисфония, раздражение глотки, гипергликемия, психические расстройства, снижение концентрации кортизола в крови.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с формотеролом: гипокалиемия, гипергликемия, тремор, ощущение сердцебиения, мышечные спазмы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления, снижение артериального давления, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с гликопирронием: глаукома, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, сердцебиение, сухость полости рта, кариес зубов, дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых нежелательных реакциях.

Передозировка

Симптомы

Передозировка препарата Тримбоу^® может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других β₂-адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы ингаляционных ГКС (см. раздел «Особые указания»).

Лечение

В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Так как гликопирроний выводится главным образом через почки, потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции (см. раздел «Фармакокинетика»). Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_{0 t}) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приёме циметидина.

Беклометазон менее зависит от метаболизма с участием CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятны; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), и поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Фармакодинамические взаимодействия

Относящиеся к формотеролу

Следует избегать применения некардиоселективных β-адреноблокаторов (в том числе и в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других β-адрергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении β-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и увеличить риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь (этанол) могут ухудшать переносимость β₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами моноаминоксидазы, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенизированными анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикостероидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков (см. раздел «Особые указания»). Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Относящиеся к гликопирронию

Долгосрочное применение препарата Тримбоу^® одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства, не изучалось и поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Вспомогательные вещества

Препарат Тримбоу^® содержит небольшое количество этанола. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особенно чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Особые указания

Препарат не предназначен для применения при острых состояниях

Препарат Тримбоу не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или лечения острого обострения ХОБЛ, то есть для экстренной (ургентной) бронхорасширяющей терапии.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Тримбоу^®. При возникновении симптомов, подозрительных на развитие аллергических реакций, в частности – ангионевротического отёка (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы, или кожной сыпи, применение препарата должно быть немедленно прекращено, а пациенту следует назначить альтернативное лечение.

Парадоксальный бронхоспазм

После ингаляции препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с возникающими сразу после введения препарата усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора (препарата, для купирования бронхоспазма). Применение препарата Тримбоу^® следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, а в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Ухудшение состояния

Рекомендуется не прекращать резко лечение препаратом Тримбоу^®. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью. Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование.

Сердечно-сосудистые эффекты

Препарат Тримбоу^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмиях (учащенное и/или нерегулярное биение сердца), а также при идиопатическом субвальвулярном (подклапанном) аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Так как пациенты с установленным или предполагаемым удлинением интервала QTc (QTc >450 мсек для мужчин или >470 мсек для женщин) как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами, исключались из клинических исследований с препаратом Тримбоу^®, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Тримбоу^®.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы препарат Тримбоу^® не применялся, как минимум, за 12 часов до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

Следует также соблюдать осторожность при применении препарата Тримбоу^® у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нескорректированной гипокалиемией.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Имеются некоторые доказательства увеличения риска развития пневмонии при увеличении дозы ГКС, который, однако, не был убедительно показан во всех исследованиях.

Не существует убедительных клинических доказательств внутригрупповых различий в величине риска пневмонии у разных ингаляционных ГКС.

Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Факторами риска для развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелое ХОБЛ.

Системные эффекты ГКС

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Суточная доза препарата Тримбоу^® соответствует средней дозе ингаляционных ГКС; кроме этого при применении ингаляционных ГКС возникновение системных эффектов является менее вероятным, чем при приеме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, «кушингоид», угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и более редко психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно переоценивать состояние пациента.

Препарат Тримбоу^® следует принимать с осторожностью у пациентов с активным и латентным туберкулезом легких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей.

Гипокалиемия

При лечении β₂-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, так как гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантинов, минерало- и глюкокортикостероиды, а также диуретики (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении большого количества бронходилататоров быстрого действия также рекомендуется соблюдать осторожность. В таких ситуациях рекомендуется мониторировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипергликемия

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

Антихолинергический эффект

Гликопирроний следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и должны быть проинструктированы прекратить прием препарата Тримбоу и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.

Кроме этого, вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония длительное одновременное применение препарата Тримбоу^® и других содержащих антихолинергические средства препаратов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, препарат Тримбоу^® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакокинетика»). Такие пациенты должны мониторироваться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат Тримбоу^® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакокинетика»), Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Использование спейсера при приеме препарата

Данные фармакокинетики однократной дозы (см. раздел «Фармакокинетика») показали, что при сравнении обычного приема препарата Тримбоу^® без спейсера и его приема со спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) увеличивалась системная экспозиция гликопиррония (AUC0-t). Однако доступные данные по безопасности из долгосрочных клинических исследований не вызывали значимых опасений в отношении безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Профилактика инфекций полости рта и глотки

Для уменьшения риска развития инфекций полости рта и глотки пациентам рекомендуется после ингаляции в предписанной дозе прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, или почистить зубы.

Баллончик находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50°С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 4 месяцев.

Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо!

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Тримбоу^® или не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска

Алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, содержащий 120 доз препарата. Баллон вставлен в пластиковый распылитель из полипропилена (ингалятор) со встроенным счетчиком доз.

По 1 баллону с ингалятором и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

22 месяца.
Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8°С, в защищенном от солнечных лучей месте, вдали от нагревательных приборов.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

Chiesi Farmaceutici S.p.A.,
Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy.

Кьези Фармацевтичи С.п.А.,
26/A, Виа Палермо, 43122 Парма, Италия

Производитель:

Chiesi Farmceutici S.p.A.
Кьези Фармацевтичи С.п.А.

Юридический адрес:
Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy.
Виа Палермо 26/A, 43122 Парма, Италия.

Адрес производственной площадки:
Via San Leonardo 96, 43122 Раппа, Italy.
Виа Сан Леонардо 96, 43122 Парма, Италия.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

ООО «Кьези Фармасьютикалз
127055, г. Москва, ул. Лесная д.43

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или со слегка желтоватым оттенком раствор.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о безопасности применения препарата в настоящее время отсутствуют. Противопоказано применять ИНЪЕКТРАН^® во время беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.