Вандетаниб инструкция по применению цена отзывы

Содержание

Структурная формула

Русское название

Вандетаниб

Английское название

Vandetanib

Латинское название

Vandetanibum (род. Vandetanibi)

Химическое название

Брутто формула

C₂₂H₂₄BrFN₄O₂

Фармакологическая группа вещества Вандетаниб

Нозологическая классификация

Код CAS

443913-73-3

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Вандетаниб

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вандетанибу; врожденный синдром удлинения интервала QT; беременность и период грудного вскармливания; пациенты с интервалом QTc >480 мс; одновременное применение с другими ЛС, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание; ЛС, содержащие мышьяк, цизаприд, эритромицин (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические ЛС IA и III классов; возраст до 18 лет; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Вандетаниб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

www.grls.rosminzdrav.ru, 2016, www.rxlist.com, 2016, www.rxlist.com, 2021, fda.gov, 2021.

Торговые названия с действующим веществом Вандетаниб

Капрелса — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002238

Торговое наименование:

Капрелса^® (Caprelsa^®)

Международное непатентованное наименование:

вандетаниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Одна таблетка 100 мг содержит:
Активное вещество: вандетаниб 100,0 мг
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 105,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг, кросповидон 12,5 мг, повидон-К29-32 5,0 мг, магния стеарат 2,5 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2910 4,9 мг, макрогол 300 1,0 мг, титана диоксид 1,6 мг.

Одна таблетка 300 мг содержит:
Активное вещество: вандетаниб 300,0 мг
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 315,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, кросповидон 37,5 мг, повидон-К29-32 15,0 мг, магния стеарат 7,5 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2910 14,7 мг, макрогол 300 3,0 мг, титана диоксид 4,8 мг.

Описание

Таблетки 100 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с гравировкой Z100 на одной стороне.
Таблетки 300 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с гравировкой Z300 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы

Код АТХ:

L01XE12

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro.

In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Фармакокинетика
Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13,2 л/час, объемом распределения приблизительно 7450 л и периодом полувыведения из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание
После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в среднем через 6 часов (диапазон 4-10 часов) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение
Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сутки связывание препарата с белками в среднем составляло 93,7% (диапазон 92,2% — 95,7%).

Метаболизм
После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид — под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMO1 и FMO3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1,4%, соответственно, от концентрации вандетаниба.

Выведение
В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: 44% с фекалиями и 25% с мочой. Выведение препарата происходило медленно, и, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на периоде полувыведения из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IC50 составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг, соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Показания

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу.
Врожденный синдром удлинения интервала QT.
Беременность и период грудного вскармливания.
Пациенты с интервалом QTc более 480 мс.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающие трепетание/мерцание: мышьяк, цизаприд, эритромицин (внутривенно), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IА и III класса.
Детский возраст до 18 лет.
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Печеночная недостаточность.

С осторожностью:

почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин).

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность
Не проводились адекватные и хорошо-контролируемые исследования препарата Капрелса^® с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием препарата Капрелса^® может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.
Применение препарата в период беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о применении препарата Капрелса^® у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся в молоко крыс, и обнаруживался в плазме крови детёнышей после введения препарата лактирующим крысам. Грудное вскармливание противопоказано в период лечения препаратом Капрелса^®.

Способ применения и дозы

Внутрь по 300 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 3 таблетки 100 мг), вне зависимости от приема пищи.

Таблетка также может быть диспергирована в 60 мл негазированной питьевой воды.

Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивать в течение около 10 минут (таблетка полностью не растворится) и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 120 мл воды и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Капрелса^® можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Терапию препаратом Капрелса^® следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.

В случае, если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.

Коррекция дозы
Необходим контроль состояния пациента.

В связи с 19-дневным периодом полувыведения, неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью, включая удлинение интервала QT, могут не разрешиться быстро.

При развитии токсичности 3 степени СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) или выше, или удлинении интервала QТ на электрокардиограмме (ЭКГ), необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения её тяжести до СТСАЕ степени 1 (см. раздел «Особые указания»), затем возобновив лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг), и затем при необходимости до 100 мг.

Особые популяции пациентов
Дети или подростки
Препарат Капрелса^® не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью
Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничены. Согласно имеющимся данным профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поскольку опыт применения препарата в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены.

Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2-х раз.

Пациенты с печеночной недостаточностью
Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата Капрелса^® у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза) ограничен. Применение препарата Капрелса^® у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата Капрелса^® были диарея, сыпь, тошнота, повышение артериального давления и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов, получавших препарат Капрелса^® для лечения медуллярного рака щитовидной железы, если не указано иначе.³

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов:
Очень часто: удлинение интервала QТс на ЭКГ^1,2, повышение артериального давления
Часто: ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз
Нечасто: сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия
Часто: стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение
Нечасто: панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала

Общие расстройства:
Очень часто: утомляемость, астения, боль, отек
Часто: лихорадка
Нечасто: нарушение заживления ран

Лабораторные и инструментальные данные:
Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ
Часто: снижение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение концентрации креатинина в крови
Нечасто: повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в сыворотке

Со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто: снижение аппетита, гипокальциемия
Часто: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия
Нечасто: нарушение питания (истощение)

Со стороны эндокринной системы:
Часто: гипотиреоз

Нарушения психики:
Очень часто: бессонница
Часто: депрессия, тревожность

Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию
Нечасто: хроматурия, анурия

Со стороны дыхательной системы:
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит
Нечасто: дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония

Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто: сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей
Часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция
Нечасто: буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона³, токсический эпидермальный некролиз

Со стороны органа зрения:
Очень часто: структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы)
Часто: нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия
Нечасто: катаракта, нарушение аккомодации

Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение
Часто: тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса
Нечасто: судороги, клонус, отек мозга

Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень часто: назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей
Часто: пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит
Нечасто: аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: желчнокаменная болезнь

¹ У 13,4 % пациентов в группе вандетаниба интервал QTc (по Базетту) составил ≥ 500 мс по сравнению с 1,0% в группе плацебо. Удлинение интервала QTcF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс — у 35% пациентов, >100 мс — у 1,7% пациентов. В связи с удлинением интервала QTc у 8% пациентов была снижена доза препарата.
² Включая 2 случая со смертельным исходом (один в связи с сепсисом и один в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QTc более 550 мс.
³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших препарат Капрелса^® в клинических исследованиях.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», мультиформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса^®. Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2 (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0,5 — 1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке препаратом Капрелса^® не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».

В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата, и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, выполнять ЭКГ в течение 24 часов для определения удлинения интервала QTc.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными препаратами, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами подобно доцетакселу и бортезомибу. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.

Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (Р-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов (наблюдение за пациентами, получающими вандетаниб, описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). При совместном применении дигоксина и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено повышение AUC(o-t) (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и C_max(максимальная концентрация) дигоксина на 23 % и 29 %, соответственно. Следует учитывать возможность удлинения интервала QT, развития желудочковой тахиаритмии типа «пируэт» при совместном применении вандетаниба и дигоксина; может потребоваться коррекция дозы. Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При совместном применении метформина (субстрат ОСТ2) и вандетаниба здоровыми добровольцами (дикий тип ОСТ2) отмечено повышение AUC(o-t) и C_max метформина на 74% и 50%, соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52%. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина (наблюдение за пациентами, получающими вандетаниб, описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба
При совместном применении омепразола и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено снижение C_max вандетаниба на 15%, при этом значение AUC(o-t) не изменилось. При совместном применении ранитидина и вандетаниба значения C_max и AUC_(o-t) вандетаниба не изменялись. При совместном применении вандетаниба и ранитидина или омепразола коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при совместном применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного) (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QTc
Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTc, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание:

• Противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (внутривенно), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса (см. раздел «Противопоказания»).
• Не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QTc на ЭКГ, контроль концентрации электролитов, и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При совместном применении вандетаниба и ондансетрона наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QTc (приблизительно на 10 мс), поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется. В случае применения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений.

Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Особые указания

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раковоэмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QTc
У пациентов, получавших препарат Капрелса^®, наблюдали удлинение интервала QTc на ЭКГ (см. раздел «Побочное действие»). У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг/сутки, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QTc на ЭКГ. Удлинение QTc интервала на ЭКГ зависит от дозы, и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (Torsades de Pointes) и желудочковой тахикардии при применении препарата Капрелса^® в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию препаратом Капрелса^® у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать препарат Капрелса^® пациентам с аритмией желудочковой тахисистолической типа «пируэт» в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы. Исследования применения препарата Капрелса^® у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ (тиреотропного гормона) необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения препарата Капрелса^®, и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ).

При отсутствии альтернативной терапии препарат Капрелса^® можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему препарат Капрелса^®, то необходимо выполнять ЭКГ мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.

При значении интервала QTc на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию препаратом Капрелса^®. После возврата интервала QTc к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием препарата в более низкой дозе.

Кожные реакции
Во время терапии препаратом Капрелса^® у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонноподошвенной эритродизестезии).

Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы препарата Капрелса^®. При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться системная терапия, например, стероидными препаратами и рекомендуется отмена препарата Капрелса^®.

Во время терапии препаратом Капрелса^® необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея
У пациентов, принимавших препарат Капрелса^®, наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием препарата необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

Кровотечение
Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Капрелса^®у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия
На фоне приема препарата Капрелса^® было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с чем рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое артериальное давление не поддается контролю лекарственными средствами, прием препарата Капрелса^® не следует возобновлять до нормализации артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Может потребоваться снижение дозы препарата.

Сердечная недостаточность
У пациентов, принимавших препарат Капрелса^®, отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом Капрелса^®.

Повышение активности АЛТ
На фоне приема препарата Капрелса^® часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие — после приостановки лечения на 1-2 недели. При применении препарата Капрелса^® рекомендуется периодически проводить оценку активности АЛТ.

Интерстициальное заболевание легких
При применении препарата Капрелса^® наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение препарата Капрелса^® должно быть приостановлено и проведено незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием препарата Капрелса^® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
У пациентов, принимавших препарат Капрелса^® в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию препаратом Капрелса^®, отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу препарата следует уменьшить до 200 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность
Опыт применения препарата Капрелса^® у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Препарат Капрелса^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Индукторы изофермента CYP3A4
Следует избегать одновременного применения препарата Капрелса^® с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенобарбитал (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Другое
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Капрелса^® и, как минимум, в течении 3-х месяцев после последнего приема препарата.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана. Преимущество терапии вандетанибом у пациентов с концентрацией кальцитонина менее 500 пг/мл не было изучено в клинических исследованиях, в связи с чем у таких пациентов может потребоваться тщательный контроль за концентрацией кальцитонина для снижения риска терапии вандетанибом.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Не проводились исследования по изучению влияния препарата Капрелса^® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако, во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 300 мг.
По 10 таблеток в блистере, сформированном из непластифицированной поливинилхлоридной (ПВХ) пленки с поливинилиденхлоридом (ПВДХ), запечатанном алюминиевой фольгой высокой твердости, покрытой термолаком; по 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Джензайм Европа Б.В., Нидерланды
Гуимиир 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды
Genzyme Europe B.V., the Netherlands
Gooimeer 10, 14 DD Naarden, the Netherlands

Производитель

АйПиЭр Фармасьютикалс Инк, Пуэрто-Рико
КАРР 188 Лот 17, Сан Исидро Индастриал Парк, Канованас, Пуэрто-Рико
IPR Pharmaceuticals Inc, Puerto Rico, Carr 188 Lote 17, San Isidro Industrial Park, Canovanas, Puerto Rico

Выпускающий контроль качества

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания
Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир SK 10 2NA, Великобритания
AstraZeneca UK Limited, United Kingdom
Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK 10 2NA, United Kingdom

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «Санофи Россия», Россия 125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Эффективность вандетаниба в лечении медуллярного рака щитовидной железы: обзор литературы и клинический случай

А.М. Мудунов1, Ю.В. Алымов1, И.С. Романов1, С.О. Подвязников2, А.В. Игнатова2, 3

1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия,

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; 3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Контакты: Али Мурадович Мудунов ali.mudunov@inbox.ru

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — редкое заболевание, на долю которого приходится 1,7 % всех случаев злокачественных опухолей щитовидной железы. Как правило, МРЩЖ выявляют на ранних стадиях, однако у 10—15 % пациентов опухоль впервые обнаруживают на стадии местно-распространенных форм и отдаленных метастазов. Лечение данной категории пациентов представляет собой сложную задачу из-за биологических особенностей заболевания и небольшого количества эффективных методов. Однако изучение механизмов развития опухоли и развитие современной фармакологии привели к разработке новой группы таргетных препаратов — ингибиторов тирозинкиназ, эффективность которых в лечении нерезектабельного прогрессирующего местно-распространенного или метастатического МРЩЖ продемонстрирована в различных клинических исследованиях. В Российской Федерации для лечения МРЩЖ зарегистрирован и доступен вандетаниб. Ввиду редкости МРЩЖ каждый новый клинический случай применения вандетаниба для его лечения крайне интересен. Более того, с момента одобрения препарата в 2011 г. в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) накопило новые данные о клиническом использовании вандетаниба. Важно, что клинические исследования, как правило, характеризуются хорошо продуманным дизайном и практически идеальными условиями, в то время как в реальной клинической практике условия могут различаться, а пациенты могут обладать индивидуальными особенностями. В связи с этим целью публикации стало обновление информации об эффективности и безопасности вандетаниба, в том числе с учетом ретроспективного анализа научной литературы, имеющейся в медицинских базах, а также описание случая применения вандетаниба в клинической практике.

Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, таргетная терапия, метастазы, ингибиторы тирозинкиназ, вандетаниб

Для цитирования: Мудунов А.М., Алымов Ю.В., Романов И.С. и др. Эффективность вандетаниба в лечении медуллярного рака щитовидной железы: обзор литературы и клинический случай. Опухоли головы и шеи 2019;9(3):38—48.

DOI: 10.17650/2222-1468-2019-9-3-38-48

Efficacy of vandetanib in the treatment of medullary thyroid cancer: literature review and case report А.М. Mudunov1, Yu.V. Alymov1, I.S. Romanov1, S^. Podvyaznikov2, А. V. Ignatova2,3

‘N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia;

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia;

Bld. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia;

3RUDN University; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia

Medullary thyroid cancer (MTC) is a rare disorder that accounts for approximately 1.7 % of all thyroid malignancies. MTC is usually detected at early stages; however, approximately 10—15 % of patients are diagnosed with locally advanced MTC and distant metastases. Treatment of such patients is challenging due to biological characteristics of the disease and very few effective treatment approaches available. The investigation of mechanisms of carcinogenesis, as well as advances in pharmacology, allowed the development of a new group of targeted drugs, namely tyrosine kinases, which efficacy against progressive unresectable locally advanced or metastatic MTC has been demonstrated in multiple clinical trials. Vandetanib has been registered for MTC treatment in the Russian Federation. MTC is very rare, thus, each case of vandetanib use for its treatment is particularly interesting. Moreover, since the approval of this drug in 2011 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), new data on the clinical use of vandetanib have been accumulated. Importantly, clinical trials are usually well designed and conducted in near-ideal conditions, whereas the real conditions can be different and patients may have individual characteristics. Therefore, the aim of this study was to update the information on the efficacy and safety of vandetanib by retrospective analysis of available publications and to report a case of MTC treated with vandetanib.

Key words: medullary thyroid cancer, targeted therapy, metastases, tyrosine kinase inhibitors, vandetanib

For citation: Mudunov A.M., Alymov Yu. V., Romanov I.S. et al. Efficacy of vandetanib in the treatment of medullary thyroid cancer: literature review and case report. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2019;9(3):38—48. (In Russ.).

Введение

Рак щитовидной железы — злокачественная опухоль, которая развивается из железистого эпителия щитовидной железы. Согласно статистическим данным, в 2017 г. в Российской Федерации стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 6,0 случая на 100 тыс. человек. При этом отмечается неуклонный рост заболеваемости в среднем на 2,71 % в год, преимущественно за счет лиц молодого и среднего возраста [1].

На долю медуллярного рака приходится 1,7 % всех случаев злокачественных опухолей щитовидной железы [2, 3]. На сегодняшний день выделяют спорадический медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) (около 80 % случаев) и наследственные формы заболевания, в том числе синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типов 2А и 2В [4, 5]. Прогноз при МРЩЖ в целом хуже, чем при дифференцированных формах рака щитовидной железы, и зависит от многих параметров, включая вариант МРЩЖ. В частности, спорадический вариант обычно характеризуется наличием солитарного узла в ткани щитовидной железы, чаще развивается в возрасте 50—60 лет и ассоциирован с более благоприятным прогнозом, чем наследственный вариант, пик заболеваемости которого приходится на возраст 40 лет [2, 6, 7]. При 1—Ш стадиях 5-летняя выживаемость достигает 93 % [8], что объясняется возможностью радикального хирургического лечения. Однако в 15 % случаев МРЩЖ характеризуется инва-зивным ростом, вовлечением в процесс верхних дыхательных и пищеварительных путей, а частота отдаленного метастазирования достигает 10 %. В таких случаях радикальное хирургическое лечение зачастую оказывается невозможным из-за распространенности процесса и большого объема операции. Супрессивная гормонотерапия и радиойодтерапия неприменимы из-за биологических особенностей опухоли [7, 9], 5-летняя выживаемость в этой группе пациентов снижается до 28 % [8]. Очевидно, лечение этих пациентов представляет собой достаточно сложную задачу.

Тактика лечения распространенного медуллярного рака щитовидной железы

Основной метод радикального лечения МРЩЖ — хирургический [2]; при этом в случае обширного мест-но-распространенного или метастатического процесса операция носит паллиативный характер и направлена на сохранение речи, глотания и иных жизненно важных функций. Обширные травматичные операции

не улучшают прогноз заболевания и не рекомендуются [10]. Дальнейшая тактика лечения зависит от различных факторов: распространенности опухолевого процесса, возможности контролировать заболевание, локализации метастазов, наличия симптомов болезни и степени вовлечения в процесс значимых органных структур. При повышенном уровне кальцитонина и/или ракового эмбрионального антигена без макроскопически определяемых опухолевых очагов оптимальным считается наблюдение [2, 6, 10, 11]. В клинических исследованиях не установлена значимая эффективность лучевой терапии и химиотерапии при распространенном МРЩЖ [6, 12]. Тем не менее адъювантная дистанционная лучевая терапия может быть рекомендована при подозрении на микроскопические остаточные опухолевые очаги в ложе удаленной опухоли после хирургического лечения местно-распространенного процесса. Данная рекомендация основана на результатах исследований, согласно которым, несмотря на отсутствие статистически значимых различий общей выживаемости, адъювантная лучевая терапия позволяет достоверно улучшить локорегионарный контроль [2, 10, 13, 14].

Оптимальной тактикой при небольших бессимптомных локорегионарных рецидивах или стабилизации заболевания без прогрессирования считается наблюдение, так как повторное хирургическое вмешательство не будет радикальным и не позволит добиться излечения больного [10].

До недавнего времени камнем преткновения был вопрос лечения пациентов с симптомным нерезекта-бельным местно-распространенным опухолевым процессом, а также прогрессирующим МРЩЖ. Появление ингибиторов тирозинкиназ открыло новые горизонты в лечении этой сложной группы пациентов. Сегодня в Российской Федерации единственным зарегистрированным препаратом данной группы, применяемым для лечения МРЩЖ, является вандетаниб [15].

Механизм действия вандетаниба

Чтобы понимать механизм действия вандетаниба, необходимо знать патогенез МРЩЖ.

В начале 1990-х годов было установлено, что в основе синдрома МЭН типов 2А и 2B и семейного МРЩЖ лежит активирующая мутация в протоонкогене RET [16—19], который кодирует тирозинкиназный трансмембранный рецептор и экспрессируется в тканях, развившихся из нервного гребня, включая С-клетки щитовидной железы [20, 21]. Активация протоонкогена RET при опухолях щитовидной железы может происходить

из-за точечных мутаций или слияний с другими генами [22]. Активирующая мутация RET при наследственных формах МРЩЖ наблюдается в 98 % случаев, а при спорадическом МРЩЖ — в 50 % [23]. Протеин RET состоит из внеклеточного домена, ответственного за связывание с лигандом, и внутриклеточного домена. При этом внутриклеточная часть содержит 2 тирозинкиназ-ных домена (TK1 и TK2). При взаимодействии с лиган-дом происходит димеризация рецептора, сопровождающаяся аутофосфорилированием и активацией доменов ТК1 и ТК2. Они, в свою очередь, активируют различные сигнальные пути, включая RAS/RAF/MAP-киназы, PI3K/AKT и STAT3. Указанные сигнальные пути обеспечивают иммортализацию — развитие способности к неограниченному делению, пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток, запуская канцерогенез.

При наследственных формах МРЩЖ мутации чаще всего затрагивают кодоны 634, M918T и A883F, в то время как при спорадическом раке — кодон M918T [24—27]. Внешние проявления болезни различаются в зависимости от локализации мутации в гене RET [28] (рис. 1).

Следует отметить, что помимо мутаций RET существуют и другие важные механизмы развития и про-грессирования МРЩЖ, в которых задействованы ти-розинкиназы. Известно, что ангиогенез играет важную

Кадгерин-подобный домен / Cadherin-like domain

Цистеин-обогащенный домен / Cysteine-rich domain Плазматическая мембрана/ Plasma membrane

Тирозинкиназа 1 / Tyrosine kinase 1

Тирозинкиназа 2 / Tyrosine kinase 2

Рис. 1. Наиболее частые мутации в экзонах гена RET, кодирующего тирозинкиназный рецептор. FMTC — семейный медуллярный рак щитовидной железы, MEN2A — множественная эндокринная неоплазия типа 2А, MEN2B — множественная эндокринная неоплазия типа 2B (адаптировано из [29])

Fig. 1. Most common mutations in the exons of the RET gene encoding a tyrosine kinase receptor. FMTC — familial medullary thyroid cancer, MEN2A — multiple endocrine neoplasia, type 2A, MEN2B — multiple endocrine neoplasia, type 2B (adapted from [29])

роль в росте и метастазировании опухолей [30]. Стимуляторами ангиогенеза, пролиферации и миграции эндотелиоцитов являются, в частности, факторы роста эндотелия сосудов (VEGF-A, -B, -C), которые проявляют свои свойства, взаимодействуя со специфическими рецепторами (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3) [31, 32]. Стимуляция рецептора VEGFR-2 сопровождается активацией различных путей, включая MAPK и PI3K-Akt [33]. При этом доказано, что для МРЩЖ в целом характерна гиперпродукция VEGF-A, VEGFR-1 и VEGFR-2, а для метастатического МРЩЖ — VEGF-C и VEGFR-3 [34, 35]. Отмечена корреляция между уровнем продукции и активностью VEGFR-2 с одной стороны и частотой метастазирования МРЩЖ с другой [36].

Эпидермальный фактор роста также влияет на рост и метастазирование опухоли через рецептор EGFR. Мутации EGFR (ErbB-1, HER1), вероятно, также стимулируют активацию RET [37]. Тем не менее умеренная и выраженная активация EGFR наблюдается лишь в 20 % случаев МРЩЖ [38].

Вандетаниб представляет собой мультикиназный ингибитор, который предназначен для перорального приема и оказывает эффект за счет блокирования про-тоонкогена RET, рецепторов факторов роста эндотелия сосудов VEGFR-2 и VEGFR-3, а также эпидермально-го фактора роста и, в меньшей степени, VEGFR-1 путем подавления фосфорилирования внутриклеточных доменов рецепторов (рис. 2).

Вначале было доказано, что вандетаниб оказывает прямое противоопухолевое действие, подавляя ферментативную активность онкопротеинов, кодируемых RET, фосфорилирование и сигнальные пути онкопро-теинов RET/PTC3 и RET/MEN2B, а также химерный рецептор EGFR/RET [40]. Важно, что большинство мутантных онкопротеинов (RET/E768D, RET/L790F, RET/Y791F, RET/S891A и RET/A883F) также чувствительны к вандетанибу. Однако МРЩЖ, ассоциированный с мутацией в кодоне 804 (заменой валина на лейцин или метионин), которая наблюдается в определенном проценте случаев при синдроме МЭН типа 2А, оказался достаточно резистентным к препарату [41].

В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что значимый противоопухолевый эффект вандетаниба во многом также объясняется непрямым действием, реализуемым за счет подавления EGFR-индуцированного синтеза факторов роста сосудов и, как следствие, ан-гиогенеза [42, 43].

Эффективность вандетаниба в клинических исследованиях

Эффективность и безопасность препарата в лечении МРЩЖ была оценена в нескольких исследованиях (см. таблицу).

В исследовании I фазы с участием 77 пациентов была установлена максимальная допустимая доза,

Кодон / Экзон / Codon Exon

MEN2A/FMTC 10 + 11 (609, 611, 618, 620, 630, 634)

MEN2A/FMTC 13 + 14 (768, 790, 791, 804)

MEN2B 16

(M918T)

Сопоставление результатов различных клинических исследований, в которых оценивалась эффективность вандетаниба при медуллярном раке щитовидной железы

Comparison of the results of different clinical trials evaluating the efficacy of vandetanib in patients with medullary thyroid cancer

Число Частота ответа на лечение, % Медиана выживаемости без прогрессирова-

Публикация пациентов, абс. Response rate, %

ния, мес

Source Прогрессирование

of patients, abs. ответ зация Stable disease Median progression-free survival, months

S.A. Wells и соавт., 2010 [44] S.A. Wells et al., 2010 [44] 30 20 53 3 27,9

B.G. Robinson и соавт., 2010 [45] B.G. Robinson et al., 2010 [45] 19 16 53 16 5,6

S.A. Wells и соавт., 2012 [46] S.A. Wells et al., 2012 [46] 331 45 42 13 30,5

M.H. Massicotte и соавт., 2014 [47] M.H. Massicotte et al., 2014 [47] 11 36 27 37 Не достигнута Not reached

C.N. Chougnet и соавт., 2015 [48] C.N. Chougnet et al., 2015 [48] 60 20 55 24 16,1

NCT01496313, 2016 [49] 81 23,5 54,3 13,5 Нет данных No data

K. Uchino и соавт., 2017 [50] K. Uchino et al., 2017 [50] 14 38 31 31 Нет данных No data

R.A. Werner и соавт., 2018 [51] R.A. Werner et al., 2018 [51] 18 44,4 44,4 50 25,2

Рис. 2. Молекулярные пути, задействованные в развитии рака щитовидной железы, и влияние на них вандетаниба. Воздействуя на рецепторы RET, EGFR, VEGFR-3 и VEGFR-2, вандетаниб блокирует сигнальные пути внутри опухолевых клеток и эндотелиоцитов, препятствуя росту, дифференцировке, миграции, пролиферации опухолевых клеток, секреции проангиогенных факторов и ангиогенезу (адаптировано из [39]) Fig. 2. Molecularpathways involved in the development ofthyroid cancer and effects of vandetanib. By affecting the receptors ofRET, EGFR, VEGFR-3, and VEGFR-2, vandetanib blocks signaling pathways in tumor cells and endotheliocytes, preventing growth, differentiation, migration, and proliferation of tumor cells, as well as secretion of proangiogenic factors and angiogenesis (adapted from [39])

которая составила 500 мг, при этом рекомендованная стандартная доза была определена как 300 мг/сут [52]. В другом исследовании I фазы, в которое было включено 18 пациентов, максимальная переносимая доза составила 400 мг/сут, а рекомендуемая доза — 300 мг/сут [53].

В нерандомизированном исследовании II фазы эффективность вандетаниба в дозе 300 мг/сут была изучена на 30 больных с нерезектабельным местно-распро-страненным/метастатическим наследственным МРЩЖ (преимущественно в составе синдрома МЭН типа 2А). Объективный частичный ответ был зафиксирован в 20 % случаев, стабилизация болезни — в 53 %. Ученые не обнаружили убедительной взаимосвязи между терминальной мутацией RET и ответом на терапию [44].

В исследовании с участием 19 больных с распространенным наследственным МРЩЖ анализировалась эффективность вандетаниба в дозе 100 мг/сут. В случае прогрессирования заболевания допускалось повышение дозы до 300 мг/сут. Частичный ответ был получен у 16 % пациентов, стабилизация болезни наблюдалась у 53 % [45].

В 2012 г. представлены результаты большого рандомизированного двойного слепого плацебоконтроли-руемого многоцентрового исследования III фазы (ZETA), в которое был включен 331 пациент с распространенным (5 %) или метастатическим (95 %) мрщж. У 10 % больных заболевание было наследственным, а у 90 % — спорадическим или неизвестной этиологии. Мутация RET была обнаружена у 56 % пациентов, отсутствовала у 2 %, а в 41 % случаев статус мутации RET был неизвестен. Выживаемость без прогрессирования в группе вандетаниба была выше, чем в группе плацебо (30,5 мес против 19,3 мес; p = 0,001). Эффективность препарата также подтверждалась снижением уровня биохимических маркеров. В группе вандетаниба наблюдалось снижение уровня кальцитонина на 69 % (в группе плацебо — на 3 %), ракового эмбрионального антигена — на 52 % (в группе плацебо — на 2 %) (р = 0,001). Следует отметить, что положительный эффект не зависел от статуса мутации RET [46].

В 2013 г. были опубликованы результаты исследования I—II фазы с участием детей с метастатическим/ местно-распространенным МРЩЖ (в том числе при синдроме МЭН типа 2В). Установлено, что препарат в дозе 100 мг/м2/сут также обладает высокой эффективностью и удовлетворительным профилем безопасности [54].

Ретроспективное исследование 2014 г. также продемонстрировало эффективность вандетаниба в лечении 11 больных МРЩЖ: частичный ответ зафиксирован в 36 % случаев [47]. Ретроспективный анализ данных, проведенный в 2015 г. во Франции вне рамок клинических протоколов, также подтвердил эффективность препарата в виде получения частичного ответа в 20 % случаев, достижения стабилизации — в 55 %, в 1 случае был полный ответ [48].

В ноябре 2016 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования NCT01496313, в котором анализировалась эффективность вандетаниба в дозе 150 и 300 мг/сут в лечении 81 больного прогрессирующим нерезектабельным местно-распространенным/мета-статическим МРЩЖ [49]. Частота получения частичного ответа составила в среднем 23,5 % (20 % при дозе 150 мг и 26,8 % при дозе 300 мг), полного ответа — 1,2 % (1 случай при дозе 300 мг), стабилизации — 54,3 % (52,5 % при дозе 150 мг и 56,1 % при дозе 300 мг). Про-грессирование зарегистрировано у 13,5 % больных (у 22,5 % при дозе 150 мг и у 4,8 % при дозе 300 мг). В 9,9 % случаев ответ не удалось оценить.

В других исследованиях с небольшой выборкой также были получены данные, свидетельствующие об эффективности препарата [50, 51].

Безопасность и переносимость лечения вандетанибом

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при приеме вандетаниба могут возникнуть побочные эффекты. Тем не менее пациенты достаточно хорошо переносят терапию, так как степень выраженности побочных эффектов обычно бывает легкой и они поддаются коррекции. Наиболее частые из них — диарея, сыпь, фолликулит, тошнота, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, артериальная гипертензия, слабость, головная боль, снижение аппетита, акне. Возможна гипокальциемия, гипогликемия и повышение уровня трансаминаз. При возникновении побочных эффектов важно помнить, что период полувыведения препарата составляет 19 дней [15, 55, 56]. Более того, во время лечения необходимо увеличивать дозу тироксина, кальция и аналогов витамина D [57].

Дерматологические побочные эффекты. В исследовании ZETA частота дерматологических побочных эффектов составила 45 % [58]. Обычно это появление папулезно-пустулезной сыпи, ассоциированное с подавлением действия рецепторов эпидермального фактора роста, вследствие чего развивается гиперкератоз, обструкция и воспаление волосяных фолликулов [58]. При анализе данных о 2961 больном МРЩЖ, получавшем вандетаниб, было установлено, что частота сыпи любой степени тяжести составила 46,1 %, а тяжелый побочный эффект наблюдался лишь в 3,5 % случаев [59]. К другим дерматологическим побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, сухость кожи, изменения структуры волос, паронихию, кровоизлияния у основания ногтевых пластин [60, 61]. Гораздо реже возможно развитие мукозита, ладонно-подошвен-ного синдрома, пруриго [62]. Также описан случай синдрома Стивенса—Джонсона [63].

Гастроинтестинальные нежелательные явления. Наиболее частым побочным эффектом терапии вандета-нибом со стороны желудочно-кишечного тракта

является диарея (56 % случаев), реже наблюдается тошнота (33 %), снижение аппетита (21 %), рвота (14 %) и абдоминальные боли (14 %) [49]. Отметим, что диарея может быть следствием избыточного синтеза гормонов опухолью, однако в этом случае ее выраженность уменьшается на фоне терапии препаратом. В случае возникновения диареи необходима адекватная гидратация и назначение лоперамида. При тошноте следует избегать назначения ондансетрона и других антагонистов 5НТ3-рецепторов, а также метоклопрамида, так как они повышают риск удлинения интервала QT [64].

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. К ним относятся артериальная гипер-тензия, кровотечения, артериальные тромбозы, снижение фракции выброса, фатальная сердечная недостаточность и удлинение интервала QT [65, 66]. В ходе системного обзора и метаанализа данных о 3154 больных, получавших вандетаниб, было установлено, что частота артериальной гипертензии в целом составила 24,2 %, а тяжелой артериальной гипертензии — 6,4 % [67]. Больным, получающим вандетаниб, необходимо следить за показателями артериального давления. При необходимости рекомендуется терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, а при их неэффективности возможно дополнительное назначение ингибиторов кальциевых каналов и бета-блокаторов [68].

Важный кардиологический побочный эффект — удлинение интервала QT, так как оно ассоциировано с риском внезапной сердечной смерти. В исследовании ZETA интервал >500 мс был зарегистрирован в 14 % случаев. Перед началом лечения вандетанибом необходимы электрокардиография и эхокардиография, при этом противопоказанием к использованию препарата является величина интервала QT >480 мс [2]. Следует избегать назначения препаратов, удлиняющих интервал QT, совместно с вандетанибом; необходимо поддерживать уровень электролитов в крови и тирео-тропного гормона в пределах нормальных значений. Обычно удлинение интервала QT не сопровождается клиническими симптомами [65], однако в связи с риском внезапной сердечной смерти на фоне данного осложнения вандетаниб относится к группе препаратов, назначение которых регламентируется стратегией оценки и снижения рисков [69].

Тактика ведения пациентов при длительной терапии мультикиназными ингибиторами

Длительная терапия мультикиназными ингибиторами сопровождается развитием явлений неприемлемой токсичности (III—IV степени тяжести) или утратой эффективности препарата вследствие развития резистентности опухоли к нему.

С целью профилактики тяжелых побочных эффектов при начальных симптомах рекомендуется назначить

лечение, также допустимы короткие перерывы в приеме или незначительное снижение дозы ингибитора тирозинкиназ. Эти меры позволят поддержать высокий комплаенс и повысить переносимость лечения [70].

В случае развития явлений неприемлемой токсичности следует проводить симптоматическое лечение и прервать таргетную терапию до полного исчезновения нежелательного явления или снижения его выраженности до I степени тяжести. После этого возможно возобновление терапии в редуцированных дозах. При повторении нежелательного явления после возобновления терапии препаратом в минимальной дозе следует отказаться от его дальнейшего использования [15, 47, 71].

Аналогичные выводы были сделаны в крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтроли-руемом исследовании III фазы SELECT, в котором средняя суммарная продолжительность перерывов в терапии ленватинибом составила около 9 % от общей длительности лечения (медиана общей длительности лечения составила 13,8 мес). Следует отметить, что суммарная продолжительность перерывов в лечении влияет на его эффективность. Так, при длительности перерывов в лечении <10 мес частота получения объективного ответа на терапию составила 76,1 %, а при длительной отмене препарата (>10 мес) — 52,8 %. Важно, что в обеих группах эффективность лечения была выше, чем при использовании плацебо [72]. Таким образом, при лечении больных раком щитовидной железы муль-тикиназными ингибиторами для достижения максимального ответа следует минимизировать количество и длительность перерывов в приеме препаратов. Этого можно добиться благодаря мерам, направленным на предотвращение и своевременное купирование токсических эффектов лечения. Однако даже в случае длительной отмены мультикиназных ингибиторов не следует отказываться от возобновления их приема.

В случае прогрессирования заболевания на фоне терапии вандетанибом возможна его замена на другие препараты из группы мультикиназных ингибиторов, однако их применение ограничено из-за того, что МРЩЖ отсутствует в перечне зарегистрированных показаний в Российской Федерации. В ряде клинических наблюдений у больных с МРЩЖ, прогрессирующим на фоне терапии мультикиназными ингибиторами с зарегистрированными показаниями, отмечена положительная динамика при приеме cунитиниба, га-рафениба, пазопаниба, довитиниба, ленватиниба, ка-бозантиниба [73—78]. Более того, объективного ответа можно достичь путем возврата к препарату, который использовался до смены на другой ингибитор тирозинкиназ в связи с прогрессированием [79]. В случае развития резистентности к вандетанибу следует рассмотреть возможность включения пациента в клинические исследования. При невозможности участия больного

Рис. 3. Компьютерная томография органов грудной клетки пациента Р. при поступлении (2011 г.), аксиальная проекция. Множественные метастазы в легких (отмечены стрелками). Красная стрелка указывает на «целевой» очаг, который в дальнейшем использовался для оценки ответа на терапию

Fig. 3. Patient Р. Axial computed tomography image of the chest made upon admission (2011). Multiple metastases in the lungs (arrows). The white arrow indicates the target focus, which was later used to assess the response to therapy

в клиническом исследовании эффективным может оказаться назначение тирозинкиназных ингибиторов без зарегистрированных показаний. В ряде случаев при вялотекущем процессе прогрессирование болезни можно замедлить путем назначения октреотида или ланреотида [80].

Представляем случай длительного применения ван-детаниба у пациента с метастатическим МРЩЖ.

Клиническое наблюдение

Пациент Р., 44лет, поступил в отделение опухолей головы и шеи Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина с диагнозом: МРЩЖ с метастазами в лимфатических узлах шеи с 2 сторон, в легких, T3N1bM1.

При ультразвуковом исследовании установлено, что опухоль занимала всю левую долю щитовидной железы и распространялась за пределы органа, наблюдалось увеличение лимфатических узлов II—IV уровня с утратой архитектоники (размером слева до 2,8 см и справа до 1,3 см). Визуализированы увеличенные паратрахеальные лимфатические узлы слева.

Метастатические очаги в легких с 2 сторон подтверждены данными компьютерной томографии (КТ) (рис. 3). Уровень кальцитонина в крови до начала лечения составлял 149,5 пг/мл.

С учетом современных алгоритмов лечения больных с данным диагнозом и распространенностью заболевания, 16 мая 2011 г. в качестве 1-го этапа лечения выполнена операция в объеме тиреоидэктомии, центральнойлимфо-диссекции, фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи с 2 сторон.

Рис. 4. Компьютерная томография органов грудной клетки пациента Р. (2013 г.), аксиальная проекция. Стабилизация заболевания со снижением плотности очагов в легких на фоне терапии вандетанибом. Красная стрелка указывает на «целевой» очаг, который используется для оценки ответа на терапию

Fig. 4. Patient Р. Axial computed tomography image of the chest (2013). Stable disease with a decreased density of foci in the lungs in response to vandetanib therapy. The white arrow indicates the target focus used to assess the response to therapy

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

По данным планового гистологического исследования в левой доле щитовидной железы обнаружен опухолевый узел диаметром 4 см, имеющий строение медуллярного рака, прорастающий в капсулу органа, с начальными признаками инфильтрации прилежащей клетчатки. В 10 исследованных лимфатических узлах пре- и паратрахеаль-ной клетчатки, 27 узлах клетчатки шеи слева и 13узлах клетчатки шеи справа найдены метастазы медуллярного рака.

В связи с бессимптомным характером метастатических очагов в легких терапия мультикиназными ингибиторами не была показана больному. Однако через 1 мес после хирургического лечения было зафиксировано биохимическое прогрессирование рака:уровень кальцитонина в кровиувеличил-ся более чем в 2 раза и составил 315 пг/мл, в связи с чем начата терапия вандетанибом в дозе 300мг/сут.

В сентябре 2011 г. уровень кальцитонина снизился до 156 пг/мл, а затем на протяжении 2 лет терапии не превышал 150 пг/мл. По данным КТ также подтверждалась стабилизация болезни с незначительным уменьшением выраженности инфильтрации и размеров отдельных очагов в паренхиме легких.

Однако 20 января 2013 г. больной перенес инфаркт миокарда, в связи с чем дальнейшая терапия вандетанибом была прекращена. Отметим, что у пациента не наблюдалось удлинения интервала QT на фоне приема ван-детаниба.

Вмарте 2013 г. зарегистрировано биохимическое прогрессирование заболевания — увеличение уровня кальцитонина до 731 пг/мл с дальнейшим ростом в апреле до 18 700 пг/мл. По данным КТ органов грудной клетки наблюдалась стабилизация процесса в паренхиме легких (рис. 4).

Рис. 6. Компьютерная томография органов грудной клетки пациента Р. (2017 г.), аксиальная проекция. Отсутствие изменений метастатических очагов в легких по сравнению с данными исследования, выполненного в 2013 г.

Fig. 6. Patient Р. Axial computed tomography image of the chest (2017). No changes in the metastatic foci in the lungs compared to 2013

Рис. 5. Пациент Р. Радиоизотопная диагностика. Неравномерное распределение радиофармпрепарата без очагов патологического накопления в позвоночнике и суставах вследствие дистрофических изменений Fig. 5. Patient Р. Radioisotope diagnostics. Non-homogenous distribution of radiocontrast agent without foci ofpathological accumulation in the spine and joints due to dystrophic changes

Отсутствие новых очаговых поражений также подтверждалось результатами ультразвукового исследования мягких тканей и лимфатических узлов шеи, брюшной полости, радиоизотопного исследования костей скелета (рис. 5).

В связи с биохимическим прогрессированием начата терапия интерфероном 2а и октреотидом с положительным эффектом в виде постепенного снижения уровня кальцитонина до 1222,2 пг/мл. В 2017г. по данным контрольной КТгрудной клетки подтверждалась стабилизация ранее визуализированных очагов в паренхиме легких (рис. 6).

Пациент находился под динамическим наблюдением. В октябре 2018 г. он начал предъявлять жалобы на боли в области левого бедра. Уровень кальцитонина повысился до 5000 пг/мл, при этом по данным КТ было диагностировано поражение левой подвздошной кости (рис. 7).

Проведена симптоматическая терапия золедроновой кислотой, паллиативная лучевая терапия (облучение опухолевого очага в подвздошной кости; суммарная очаговая доза 32 Гр; укрупненные фракции — разовая очаговая доза 4 Гр) с дальнейшей чрескожной остеопластикой левой

Рис. 7. Компьютерная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника и малого таза пациента Р. (2018г.), аксиальная (а) и фронтальная (б) проекции. Метастаз в подвздошной кости слева с литиче-ской деструкцией (отмечен стрелкой) — прогрессирование заболевания Fig. 7. Patient Р. Axial (a) andfrontal (б) computed tomography images of the lumbar and sacral spine and pelvis (2018). Left iliac metastasis with lytic destruction (arrow): progressive disease

подвздошной кости в феврале 2019 г. с положительным эффектом в виде исчезновения болевого синдрома.

Ввиду прогрессирования заболевания, стабилизации сердечной функции пациента принято решение о возобновлении терапии вандетанибом в дозе 300мг/сут. На фоне проводимой терапии уровень кальцитонина снизился до 467,2 пг/мл. На сегодняшний день достигнута стабилизация заболевания, пациент продолжает терапию вандетанибом.

заключение

МРЩЖ представляет собой орфанное заболевание с ограниченным количеством эффективных методов лечения. Особую сложность вызывает лечение первич-

ного местно-распространенного нерезектабельного и метастатического МРЩЖ. Сегодня данная задача стала решаемой благодаря появлению ингибиторов тирозинкиназ, в частности вандетаниба — единственного зарегистрированного в России препарата данной группы.

Представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность препарата в лечении метастатического МРЩЖ, возможность длительного (на протяжении 8 лет) сдерживания прогрессирования опухоли. В то же время этот случай свидетельствует о возможности успешного возобновления терапии ингибиторами тирозинкиназ после предшествующей отмены по поводу тяжелой сопутствующей патологии (инфаркта миокарда).

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцеиа, 2018. 250 с. Доступно по: http://www.oncology.ru/ service/statistics/malignant_tumors/2017. pdf. [Malignant tumors in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Ed. by

A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertzena, 2018. 250 p. Available at: http://www.oncology. ru/service/statistics/malignant_ tumors/2017.pdf. (In Russ.)].

2. Wells S.A. Jr, Asa S.L., Dralle H. et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management

of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25(6):567-610. DOI: 10.1089/thy.2014.0335.

3. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016, National Cancer Institute. Bethesda, MD. Available at: https://seer. cancer.gov/csr/1975_2016.

4. Gertner M.E., Kebebew E. Multiple endocrine neoplasia type 2. Curr Treat Options Oncol 2004;5(4):315-25.

5. Raue F., Frank-Raue K. Multiple endocrine neoplasia type 2: 2007 update. Horm Res 2007;68 Suppl 5:101-4. DOI: 10.1159/000110589.

6. Kloos R.T., Eng C., Evans D.B. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009;19(6):565-612. DOI: 10.1089/thy.2008.0403.

7. Saad M.F., Ordonez N.G., Rashid R.K. et al. Medullary carcinoma of the thyroid. A study of the clinical features and prognostic factors in 161 patients. Medicine (Baltimore) 1984;63(6):319-42.

8. Hundahl S.A., Fleming I.D., Fremgen A.M., Menck H.R. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases

of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer 1998;83(12):2638-48. DOI: 10.1002/(sici)1097-0142(19981215)83:12<2638::aid-cncr31>3.0.co;2-1. 9. Vitale G., Tagliaferri P., Caraglia M. et al. Slow release lanreotide in combination with interferon-alpha2b in the treatment of symptomatic advanced medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):983-8. DOI: 10.1210/jcem.85.3.6435.

10. NCCN clinical practice guidelines

in oncology (NCCN Guidelines). Thyroid Carcinoma. Version 2.2018 — November 28, 2018. Available at: https://jnccn.org/ abstract/journals/jnccn/16/12/article-p1429.xml.

11. Chen H., Sippel R.S., O’Dorisio M.S. et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management

of neuroendocrine tumors: pheochromo-cytoma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas 2010;39:775-83.

12. Martins R.G., Rajendran J.G., Capell P. et al. Medullary thyroid cancer: options for systemic therapy of metastatic disease? J Clin Oncol 2006;24(11):1653—5.

DOI: 10.1200/JC0.2005.05.4106.

13. Brierley J., Tsang R., Simpson W.J. et al. Medullary thyroid cancer: analyses of survival and prognostic factors and the role of radiation therapy in local control. Thyroid 1996;6(4):305—10.

DOI: 10.1089/thy.1996.6.305.

14. Fersht N., Vini L., A’Hern R., Harmer C. The role of radiotherapy in the management of elevated calcitonin after surgery for medullary thyroid cancer. Thyroid 2001;11(12):1161—8.

DOI: 10.1089/10507250152741019.

15. Капрелса. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. ЛП-002238 от 11.01.2019.

Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.

aspx?routingGuid=6dff8568-b758-469b-806a-a7309a0d98ef&t. [Caprelsa. Instructions for medical use of the drug. ЛП-002238 from 11.01.2019. (In Russ.)].

16. Donis-Keller H., Dou S., Chi D. et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993;2(7):851-6. DOI: 10.1093/hmg/2.7.851.

17. Eng C., Smith D.P., Mulligan L.M. et al. Point mutations within the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene

in multiple endocrine neoplasia type 2B and related sporadic tumours. Hum Mol Genet 1994;3(2):237-41. DOI: 10.1093/hmg/3.2.237.

18. Hofstra R., Landsvater R., Ceccherini I. et al. A mutation in the RET proto-onco-gene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma.

Nature 1994;367(6461):375-6. DOI: 10.1038/367375a0.

19. Mulligan L.M., Kwok J.B., Healey C.S. et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363(6428):458-60.

DOI: 10.1038/363458a0.

20. Santoro M., Rosati R., Grieco M. et al. The RET proto-oncogene is consistently expressed in human pheochromocytomas and thyroid medullary carcinomas. Oncogene 1990;5(10):1595-8.

21. Fallahi P., Ferrari S.M., Mazzi V. et al. Personalization of targeted therapy in advanced thyroid cancer. Curr Genomics 2014;15(3):190-202. DOI: 10.2174/ 1389202915999140404101902.

22. Alonso-Gordoa T., Diez J.J., Duran M., Grande E. Advances in thyroid cancer treatment: latest evidence and clinical potential. Ther Adv Med Oncol

2015;7(1):22-38.

DOI: 10.1177/1758834014551936.

23. Yeganeh M.Z., Sheikholeslami S., Dehbashi Behbahani G. et al. Skewed mutational spectrum of RET proto-onco-gene Exon10 in Iranian patients with medullary thyroid carcinoma. Tumour Biol 2015;36(7):5225—31.

DOI: 10.1007/s13277-015-3179-7.

24. Drosten M., Putzer B.M. Mechanisms

of disease: cancer targeting and the impact of oncogenic RET for medullary thyroid carcinoma therapy. Nat Clin Pract Oncol 2006;3(10):564-74. DOI: 10.1038/ncponc0610.

25. Hennige A.M., Lammers R., Arlt D. et al. Ret oncogene signal transduction

via a IRS-2/PI 3-kinase/PKB and a SHC/ Grb-2 dependent pathway: possible implication for transforming activity in NIH3T3 cells. Mol Cell Endocrinol 2000;167(1-2): 69-76. DOI: 10.1016/s0303-7207(00)00283-5.

26. Murakami H., Iwashita T., Asai N. et al. Enhanced phosphatidylinositol 3-kinase activity and high phosphorylation state of its downstream signalling molecules mediated by Ret with the MEN 2B mutation. Biochem Biophys Res Commun 1999;262(1):68-75.

DOI: 10.1006/bbrc.1999.1186.

27. Elisei R., Cosci B., Romei C. et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(3):682-7. DOI: 10.1210/jc.2007-1714.

28. Zbuk K.M., Eng C. Cancer phenomics: RET and PTEN as illustrative models. Nat Rev Cancer 2007;7(1):35-45. DOI: 10.1038/nrc2037.

29. Chernock R.D., Hagemann I.S. Molecular pathology of hereditary and sporadic medullary thyroid carcinomas. Am J Clin Pathol 2015;143(6):768-77.

DOI: 10.1309/AJCPHWACTTUYJ7DD.

30. Turner H.E., Harris A.L., Melmed S., Wass J.A. Angiogenesis in endocrine tumors. Endocr Rev 2003;24(5):600-32. DOI: 10.1210/er.2002-0008.

31. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev 2004;25(4):581-611.

DOI: 10.1210/er.2003-0027.

32. Shibuya M., Claesson-Welsh L. Signal transduction by VEGF receptors in regulation of angiogenesis and lymphangiogen-esis. Exp Cell Res 2006;312(5):549-60. DOI: 10.1016/j.yexcr.2005.11.012.

33. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis. N Engl J Med 2008;358(19):2039-49.

DOI: 10.1056/NEJMra0706596.

34. Capp C., Wajner S.M., Siqueira D.R. et al. Increased expression of vascular endothe-lial growth factor and its receptors, VEGFR-1 and VEGFR-2, in medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2010;20(8): 863-71.

DOI: 10.1089/thy.2009.0417.

35. Bunone G., Vigneri P., Mariani L. et al. Expression of angiogenesis stimulators and inhibitors in human thyroid tumors and correlation with clinical pathological features. Am J Pathol 1999;155(6):1967-76. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65515-0.

36. Rodriguez-Antona C., Pallares J., Montero-Conde C. et al. Overexpression and activation of EGFR and VEGFR2

in medullary thyroid carcinomas is related to metastasis. Endocr Relat Cancer 2010;17(1):7—16. DOI: 10.1677/ERC-08-0304.

37. Croyle M., Akeno N., Knauf J.A. et al. RET/PTC-induced cell growth is mediated in part by epidermal growth factor receptor (EGFR) activation: evidence for molecular and functional interactions between RET and EGFR. Cancer Res 2008;68(11):4183—91.

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0413.

38. Erovic B.M., Kim D., Cassol C. et al. Prognostic and predictive markers

in medullary thyroid carcinoma. Endocr Pathol 2012;23(4):232-42. DOI: 10.1007/s12022-012-9225-8.

39. Fallahi P., Di Bari F.D., Ferrari S.M. et al. Selective use of vandetanib in the treatment of thyroid cancer. Drug Des Devel Ther 2015;9:3459-70.

DOI: 10.2147/DDDT.S72495.

40. Carlomagno F., Vitagliano D., Guida T.

et al. ZD6474, an orally available inhibitor of KDR tyrosine kinase activity, efficiently blocks oncogenic RET kinases. Cancer Res 2002;62(24):7284-90.

41. Carlomagno F., Guida T., Anaganti S. et al. Disease associated mutations

at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors. Oncogene 2004;23(36): 6056-63. DOI: 10.1038/sj.onc.1207810.

42. Ryan A.J., Wedge S.R. ZD6474 — a novel inhibitor of VEGFR and EGFR tyrosine kinase activity. Br J Cancer 2005;92 Suppl 1: S6-13. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602603.

43. Morabito A., Piccirillo M.C., Falasconi F. et al. Vandetanib (ZD6474), a dual inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinases: current status and future directions. Oncologist 2009;14(4):378-90.

DOI: 10.1634/theoncologist.2008-0261.

44. Wells S.A. Jr, Gosnell J.E., Gagel R.F. et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer.

J Clin Oncol 2010;28(5):767-72. DOI: 10.1200/Jœ.2009.23.6604.

45. Robinson B.G., Paz-Ares L., Krebs A.

et al. Vandetanib (100 mg) in patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(6):2664-71. DOI: 10.1210/jc.2009-2461.

46. Wells S.A. Jr, Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid

cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134-41. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.5040.

47. Massicotte M.H., Brassard M., Claude-Desroches M. et al. Tyrosine kinase inhibitor treatments in patients with metastatic thyroid carcinomas: a retrospective study of the TUTHYREF network.

Eur J Endocrinol 2014;170(4):575-82. DOI: 10.1530/EJE-13-0825.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

48. Chougnet C.N., Borget I., Leboulleux S. et al. Vandetanib for the treatment of advanced medullary thyroid cancer outside a clinical trial: results from a French cohort. Thyroid 2015;25(4):386-91. DOI: 10.1089/thy.2014.0361.

49. AstraZeneca to compare the effects of two doses of vandetanib in patients with advanced medullary thyroid cancer. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01496313.

50. Uchino K., Komoda M., Tomomatsu J. et al. Safety and tolerability of vandetanib in japanese patients with medullary thyroid cancer: a phase I/II open-label study. Endocr Pract 2017;23(2):149-56.

DOI: 10.4158/EP161259.OR.

51. Werner R.A., Schmid J.S., Higuchi T. et al. Predictive value of 18F-FDG PET in patients with advanced medullary thyroid carcinoma treated with vandetanib.

J Nucl Med 2018;59(5):756-61. DOI: 10.2967/jnumed.117.199778.

52. Holden S.N., Eckhardt S.G., Basser R. et al. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant tumors. Ann Oncol 2005;16(8):1391-7.

DOI: 10.1093/annonc/mdi247.

53. Tamura T., Minami H., Yamada Y. et al.

A phase I dose-escalation study of ZD6474 in Japanese patients with solid, malignant tumors. J Thorac Oncol 2006;1(9):1002-9.

54. Fox E., Widemann B.C., Chuk M.K. et al. Vandetanib in children and adolescents with multiple endocrine neoplasia type 2B associated medullary thyroid carcinoma. Clin Cancer Res 2013;19(15):4239-48. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0071.

55. US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Capre-lsa (vandetanib) Tablets: US Prescribing Information, March 2014. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DrugSafety/UCM250399.pdf.

56. European Medicines Agency. Caprelsa (vandetanib): Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema. europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ medicines/human/medicines/002315/ human_med_001529. jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

57. Brassard M., Neraud B., Trabado S. et al. Endocrine effects of the tyrosine kinase inhibitor vandetanib in patients treated for thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(9):2741-9.

DOI: 10.1210/jc.2010-2771.

58. Peuvrel L., Bachmeyer C., Reguiai Z. et al.

Semiology of skin toxicity associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Support Care Cancer 2012;20(5): 909-21. DOI: 10.1007/s00520-012-1404-0.

59. Rosen A.C., Wu S., Damse A. et al. Risk of rash in cancer patients treated with vandetanib: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(4): 1125-33. DOI: 10.1210/jc.2011-2677.

60. Giacchero D., Ramacciotti C., Arnault J.P. et al. A new spectrum of skin toxic effects associated with the multikinase inhibitor vandetanib. Arch Dermatol 2012;148(12):1418-20.

DOI: 10.1001/2013.jamadermatol.192.

61. Sibaud V., Robert C. [Pigmentary disorders induced by anticancer agents. Part II: targeted therapies (In French)]. Ann Dermatol Venereol 2013;140(4):266-73. DOI: 10.1016/j.annder.2013.01.442.

62. Ensslin C.J., Rosen A.C., Wu S., Lacou-ture M.E. Pruritus in patients treated with targeted cancer therapies: systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2013;69(5):708-20.

DOI: 10.1016/j.jaad.2013.06.038.

63. Yoon J., Oh C.W., Kim C.Y. StevensJohnson syndrome induced by vandetanib. Ann Dermatol 2011;23(Suppl 3):S343-5. DOI: 10.5021/ad.2011.23.S3.S343.

64. Hafermann M.J., Namdar R., Seibold G.E., Page R.L. 2nd. Effect of intravenous ondansetron on QT interval prolongation

in patients with cardiovascular disease and additional risk factors for torsades: a prospective, observational study. Drug Healthc Patient Saf 2011;3:53-8. DOI: 10.2147/DHPS.S25623.

65. Scheffel R.S., Dora J.M., Siqueira D.R.

et al. Toxic cardiomyopathy leading to fatal acute cardiac failure related to vandetanib:

a case report with histopathological analysis. Eur J Endocrinol 2013;168(6):K51-4. DOI: 10.1530/EJE-13-0015.

66. Shah R.R., Morganroth J., Shah D.R. Cardiovascular safety of tyrosine kinase inhibitors: with a special focus on cardiac repolarisation (QT interval). Drug Saf 2013;36(5):295-316.

DOI: 10.1007/s40264-013-0047-5.

67. Qi W.X., Shen Z., Lin F. et al. Incidence and risk of hypertension with vandetanib in cancer patients: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Br J

Clin Pharmacol 2013;75(4):919-30. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04417.x.

68. Grande E., Kreissl M.C., Filetti S. et al. Vandetanib in advanced medullary thyroid cancer: review of adverse event management strategies. Adv Ther 2013;30(11): 945-66. DOI: 10.1007/s12325-013-0069-5.

69. Cooper M.R., Yi S.Y., Alghamdi W. et al. Vandetanib for the treatment of medullary thyroid carcinoma. Ann Pharmacother 2014;48(3):387-94. DOI: 10.1177/1060028013512791.

70. Tuttle R.M., Brose M.S. Best use of the tyrosine kinase inhibitors in progressive differentiated thyroid cancer: discussion. Clin Adv Hematol Oncol 2016;14(5 Suppl 9):12-3.

71. Lenihan D.J., Kowey P.R. Overview and management of cardiac adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors. Oncologist 2013;18(8):900-8.

DOI: 10.1634/theoncologist.2012-0466.

72. Tahara M., Brose M.S., Wirth L.J. et al. Impact of dose interruption on the efficacy of lenvatinib in a phase 3 study in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J Cancer 2019;106:61-8. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.10.002.

73. Ravaud A., de la Fouchardière C., Asselineau J. et al. Efficacy of sunitinib

in advanced medullary thyroid carcinoma: intermediate results of phase II THYSU. Oncologist 2010;15(2):212-3. DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0303.

74. Capdevila J., Iglesias L., Halperin I. et al. Sorafenib in metastatic thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2012;19(2):209-16. DOI: 10.1530/ERC-11-0351.

75. Bible K.C., Suman V.J., Molina J.R. et al. A multicenter phase 2 trial of pazopanib in metastatic and progressive medullary thyroid carcinoma: MC057H. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(5):1687-93. DOI: 10.1210/jc.2013-3713.

76. Lim S.M., Chung W.Y., Nam K.H. et al. An open label, multicenter, phase II study of dovitinib in advanced thyroid cancer. Eur J Cancer 2015;51(12):1588-95. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.05.020.

77. Schlumberger M., Jarzab B., Cabanillas M.E. et al. A phase II trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in advanced medullary thyroid cancer. Clin Cancer Res 2016;22(1):44-53. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1127.

78. Elisei R., Schlumberger M.J., Müller S.P. et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29): 3639-46.

DOI: 10.1200/JCO.2012.48.4659.

79. Brose M.S., Bible K.C., Chow L.Q.M. et al. Management of treatment-related toxicities in advanced medullary thyroid cancer. Cancer Treat Rev 2018;66:64-73. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.04.007.

80. Vitale G., Tagliaferri P., Caraglia M. et al. Slow release lanreotide in combination with interferon-alpha2b in the treatment of symptomatic advanced medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):983-8.

DOI: 10.1210/jcem.85.3.6435.

Вклад авторов

А.М. Мудунов: обзор литературы по теме статьи, написание текста статьи, научное редактирование статьи; Ю.В. Алымов, А.В. Игнатова: обзор литературы по теме статьи, написание текста статьи; И.С. Романов, С.О. Подвязников: научное редактирование статьи. Authors’ contributions

А.М. Mudunov: reviewing of publications of the article’s theme, article writing, scientific editing of the article; Yu.V. Alymov, A.V. Ignatova: reviewing of publications of the article’s theme, article writing; I.S. Romanov, S.O. Podvyaznikov: scientific editing of the article.

ORCID авторов/ORCID of authors

A.M. Мудунов/А.М. Mudunov: https://orcid.org/0000-0003-1255-5700 Ю.В. Алымов/Yu.V. Alymov: https://orcid.org/0000-0002-6851-9867 И.С. Романов/I.S. Romanov: https://orcid.org/0000-0002-5421-5985 С.О. Подвязников/S.О. Podvyaznikov: https://orcid.org/0000-0003-1341-0765 А.В. Игнатова/A.V. Ignatova: https://orcid.org / 0000-0002-6796-0968

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Статья подготовлена без спонсорской поддержки. Financing. The article was prepared without external funding.

Информированное согласие. Пациент подписал информированное согласие на публикацию своих данных. Informed consent. The patient gave written informed consent to the publication of his data.

Статья поступила: 22.08.2019. Принята к публикации: 10.09.2019. Article submitted: 22.08.2019. Accepted for publication: 10.09.2019.

© А.И. Хасанова, З.Ф. Гильфанова, З.А. Афанасьева, А.И. Билялов, С.В. Зинченко, 2021

УДК 616.441-006.6-08

А.И. Хасанова^1,2, З.Ф. Гильфанова¹, З.А. Афанасьева³, А.И. Билялов², С.В. Зинченко²

¹ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

²ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Институт фундаментальной медицины и биологии, г. Казань

³Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Билялов Айрат Ильдарович ― младший научный сотрудник ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Институт фундаментальной медицины и биологии, SPIN-код: 6474-9570

420012, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 74, тел. (843) 525-73-82, e-mail BilyalovAir@yandex.ru

Реферат

Целью данной статьи является представление клинического случая длительного применения препарата Вандетаниба, ингибитора протеинкиназ, у пациента с диссиминированным медуллярным раком щитовидной железы.

Материал и методы. Пациентка М., 48 лет, наблюдается в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан» с декабря 2012 г. с диагнозом С.73 ― медуллярный рак правой доли щитовидной железы. 

В декабре 2012 г. была проведена гемитиреоидэктомия справа с резекцией перешейка щитовидной железы. Патогистологическое заключение: Медуллярный рак щитовидной железы, инвазия опухоли в капсулу не определяется, pT2N0M0, стадия 2 (TNM 2009 г.).

В мае 2014 г. выставлен диагноз C83.3 ― диффузная крупно-В-клеточная лимфома (CD30+). Была проведена терапия (6 курсов) по схеме R-CHOP-Мабтера.

В ноябре 2017 г. по данным РКТ органов грудной клетки и органов брюшной полости множественные метастазы в печени. Была назначена терапия ингибиторами протеинкиназ

Результаты. Стабилизация метастатического процесса у данной пациентки составляет 36 месяцев. Было проведено 30 курсов таргетной терапии. Переносимость препарата остается удовлетворительной, нежелательные явления отсутствуют.

Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, Вандетаниб, метастазы рака щитовидной железы.

В Российской Федерации рак щитовидной железы составляет 4,5% всех новых злокачественных новообразований. В 2019 г в стране было выявлено 13820 новых случаев данной патологии, в Республике Татарстан 330 новых случаев [1]. Медулярный рак составляет примерно 5-8% всех случаев рака щитовидной железы [2]. Большинство случаев медуллярного рака являются спорадическими, но в 25% случаев возникновение опухоли может быть результат аутосомно-доминантного наследования признака, причиной возникновения которого является результат мутации зародышевой линии в протоонкогене (тирозин-протеинкиназном рецепторе) гена RET [3, 4].

При подтверждении диагноза наиболее распространенным методом лечения данной патологии является оперативное вмешательство, включающее тиреоидэктомию и шейную лимфодесекцию, с учетом распространенности метастатических очагов на группы шейных лимфатических узлов [5]. 

В случаях отдаленного метастазирования (чаще всего метастазы встречаются в легких, печени и костях) и при диссеминации процесса хирургический метод лечения является малоэффективным [6]. В данном случае пациент нуждается в системной терапии, однако при медуллярном раке традиционная химиотерапия и терапия радиоактивным йодом являются неэффективными методами лечения [7].

В настоящее время (на 2020 г.) по рекомендациям RUSSCO, NCCN, ESMO в качестве лекарственной терапии рекомендован ингибитор тирозинкиназы ― Вандетаниб, который «работает» путем блокирования внутренних сигналов каскадов, участвующих в индукции ангиогенеза, в дозировке 300 мг/в сутки в течение 15 курсов [8-10].

Вандетаниб является одним из первых препаратов, прошедшим клинические исследования у пациентов, страдающих медуллярным раком щитовидной железы, и одобренным FDA в 2011 году и EMA в 2012 [7]. Основными мишенями вандетаниба являются RET, VEGFR-2 и рецепторы EGFR [6]. Препарат метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р₄₅₀3А4 (СУР3А4) и выводится преимущественно через кал и мочу (44% и 25% соответственно) [7].

Приводим собственное клиническое наблюдение успешного лечения Ванденанибом пациентки с диссеминированным медуллярным раком щитовидной железы.

Пациентка М., 48 лет, наблюдается в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан» с декабря 2012 г. с диагнозом С.73 ― медуллярный рак правой доли щитовидной железы. 

В декабре 2012 г. была проведена гемитиреоидэктомия справа с резекцией перешейка щитовидной железы. Патогистологическое заключение: Медуллярный рак щитовидной железы, инвазия опухоли в капсулу не определяется, pT2N0M0, стадия 2 (TNM 2009 г.).

В апреле 2014 г. по данным ПЭТ/КТ определяются признаки патологического метаболически активного процесса с поражением лимфатических узлов шеи и средостения, проведена их биопсия.

В мае 2014 г. выставлен диагноз C83.3 ― диффузная крупно-В-клеточная лимфома (CD30+) на основании гистологии. Была проведена терапия (6 курсов) по схеме R-CHOP-Мабтера, ДЛТ на шейно-надключичные и внутригрудные лимфоузлы РОД 2 Гр, СОД 30 Гр. Наблюдалась положительная динамика.

В ноябре 2017 г. по данным РКТ органов грудной клетки и органов брюшной полости были обнаружены единичные метастазы медуллярного рака щитовидной железы в средостенных лимфатических узлах и множественные ― в печени. Метастазы верифицированы цитологически из очага печени. На основании Клинических рекомендацией Ассоциации онкологов России и Практических рекомендаций RUSSCO по лечению рака щитовидной железы врачебным консилиумом Республиканского клинического онкологического диспансера было принято решение о проведении таргетной терапии ингибитором тирозинкиназы ― Вандетанибом, в дозе 300 мг/сутки до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Оценка динамики на фоне лечения проводилась по критериям Recist 1.1.

В ходе лечения пациентка не предъявляет жалоб, отмечает удовлетворительную переносимость препарата.

Динамика по РКТ

Февраль 2016 г. На серии КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства ― печень не увеличена, нормальной плотности, контуры ровные четкие, структура однородная. ВПЖП не расширены. Данных за увеличение забрюшинных л/узлов не выявлено.

Ноябрь 2017 г. Печень не увеличена, нормальной плотности, контуры ровные четкие, структура неоднородная за счет множественных умеренно гиперваскулярных (единичный с эффектом вымывания) мягкотканных очагов до 15 мм. ВПЖП не расширены. Отмечаются единичные метастазы в средостенные лимфатические узлы, множественные в печень.

Июнь 2019 г. Печень не увеличена, нормальной плотности, контуры ровные четкие, структура неоднородная: по краю С3, подкапсульно определяется гиподенсивный очаг 21х15 мм, с невыраженным накоплением КВ. На границе С7/6 имеется гиповаскулярный очаг 7 мм. ВПЖП не расширены.

Сентябрь 2019 г. Печень не увеличена, нормальной плотности, контуры ровные четкие, структура неоднородная: по краю С3, подкапсульно определяется гиподенсивный очаг 20х16 мм (без динамики), с невыраженным накоплением КВ. В С7/6 имеется гиповаскулярный очаг 7 мм (без динамики). ВПЖП не расширены.

По данным КТ от 17.01.2020 рост очага в печени до 27 мм. Достоверно за период наблюдения определяется единственный очаг, его рост на 17.01.20 ― 35% (с 20 до 27 мм), по правилам RECIST для достоверного прогрессирования рост единственного очага должен быть более чем на 50% ― стабилизация.

По данным РКТ от 16.04.2020 по критериям REСIST стабилизация заболевания, положительная динамика в виде уменьшения очагов печени 5%.

По Recist 1.1. отмечается стабилизация процесса (рис. 1).

Рис. 1. Снимки КТ органов брюшной полости пациентки М., 48 лет: А ― февраль 2019 г., B ― сентябрь 2019 г.

В динамике наблюдаем снижение уровня кальцитонина крови на фоне лечения Вандетанибом (таблица).

Таблица. Динамика уровня кальцитонина крови у пациентки М., 48 лет, на фоне лечения Вандетанибом

Дата	Уровень кальцитонина крови (нг/л)
30.12.2015	2045
28.11.2017	4151
26.02.2019	1612
15.09.2019	856
17.08.2020	851
18.11.2020	761

Пациентка продолжает прием препарата. Общее состояние остается удовлетворительным.

Вывод

Таким образом, использование ингибиторов протеинкиназ является оптимальной опции при лечении пациентов с метастатическим статусом, использованием Вандетаниба удалось добиться стабилизации метастатического процесса у данной пациентки на протяжении 36 месяцев. Было проведено 30 курсов таргетной терапии. Переносимость препарата остается удовлетворительной, нежелательные явления отсутствуют.

Литература

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадов А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии», 2020. ― C. 239.
2. Somnay Y.R., Schneider D., Mazeh H. Thyroid: Medullary Carcinoma // Atlas of genetics and cytogenetics in oncology and haematology. ― 2013. ― Vol. 17 (4). ― P. 291-296.
3. Raue F., Frank-Raue K. Epidemiology and Clinical Presentation of Medullary Thyroid Carcinoma // Recent Results Cancer Res. ― 2015. ― Vol. 204. ― P. 61-90.
4. Ferreira C.V., Siqueira D.R., Ceolin L., Maia A.L. Advanced medullary thyroid cancer: Pathophysiology and management // Cancer Manag. Res. ― 2013. ― Vol. 5. ― P. 57-66.
5. Quayle F.J., Moley J.F. Medullary thyroid carcinoma: Management of lymph node metastases // Curr Treat Opt Oncol. ― 2005. ― Vol. 6. ― P. 347-354.
6. Maxwell J.E., Sherman S.K., O’Dorisio T.M., Howe J.R. Medical management of metastatic medullary thyroid cancer // Cancer. ― 2014. ― Vol. 120 (21). ― P. 3287-3301.
7. Milling R.V., Grimm D., Krüger M., et al. Pazopanib, cabozantinib, and vandetanib in the treatment of progressive medullary thyroid cancer with a special focus on the adverse effects on hypertension // Int. J. Mol Sci. ― 2018. ― Vol. 19. ― P. 3258.
8. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи. ― https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-06.pdf
9. Clinical Practice Guidelines ― Thyroid cancer. https://www.esmo.org/Guidelines/Endocrine-and-Neuroendocrine-Cancers/Thyroid-cancer
10. Thyroid carcinoma https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf