Вемурафениб инструкция по применению цена отзывы пациентов

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Вемурафениб

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Вемурафениб

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Вемурафениб

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Вемурафениб

N-(3-{[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]карбонил}-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид

—

противоопухолевое.

Ингибитор BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

RxList.com

Молекулярная масса 489,9, кристаллическое вещество от белого до не совсем белого цвета, практически нерастворимое в водных средах.

Фармакодинамика

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и как следствие — пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигналрегулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с мутациями V600. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с мутациями V600 (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IС₅₀ в отношении клеточных линий гена BRAF дикого типа составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Фармакокинетика

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба в виде таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг Т_max составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление ЛС, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC_0–8 и С_max (± стандартное отклонение) в 1-е сут составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличивалась в 15–17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, С_max на 15-е сут увеличилась в 13–14 раз по сравнению с С_max в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC_0–8 и С_max составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели С_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данные по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии отсутствуют. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность 101%).

Распределение. По данным популяционного анализа, кажущийся V_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм. Изофермент цитохрома P450 (CYP3А4) — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования после однократного приема вемурафениба с ¹⁴C-радиоактивной меткой. В плазме крови вемурафениб содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют не более 5%.

Выведение. По данным популяционного анализа, кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность 31,9%), медиана T_1/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).

Согласно исследованию, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизмененном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на его клиренс в неизмененном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимое влияние на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс вемурафениба больше на 17%, а кажущийся V_d — на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки. Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не позволяют определить необходимость коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не позволяют определить влияние нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

RxList.com

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызвать повреждение плода при применении у беременных женщин (см. «Меры предосторожности»). Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны быть предупреждены о необходимости использовать соответствующие методы контрацепции во время терапии вемурафенибом и по крайней мере в течение 2 мес после отмены лечения. Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Нет данных об экскреции вемурафениба в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко человека и вемурафениб может вызвать серьезные побочные реакции у ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене ЛС, учитывая важность этого ЛС для матери.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10%); часто (больше или равно 1% и <10%); нечасто (больше или равно 0,1% и <1%); редко (больше или равно 0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении вемурафениба были артралгия, повышенная утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — увеит, включая ирит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сосудов: нечасто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТП**; часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности ACT**.

* 3-й степени тяжести.

** 3-й или 4-й степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообшалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Пострегистрационное применение

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна), прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — поражение печени.

Со стороны ЖКТ: нечасто — панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна — лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. «Меры предосторожности»).

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ (в 5 и более раз выше ВГН), ЩФ (в 2 и более раза выше ВГН), АЛT (в 3 и более раза выше ВГН) с одновременным повышением концентрации билирубина (более чем в 2 раза выше ВГН).

Особые популяции больных

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в т.ч. таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол. При применении вемурафениба среди нежелательных реакций 3-й степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

RxList.com

Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:

— новая первичная меланома (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

— дерматологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

— пролонгация QT (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— фоточувствительность (см. «Меры предосторожности»);

— офтальмологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

— чувствительность к радиации и радиационный ответ (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, полученные на основе анализа результатов исследований 1 и 2. Исследование 1 (рандомизированное 1:1) было проведено с участием 675 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение, которым назначали вемурафениб перорально в дозе 960 мг 2 раза в день или дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед. В исследовании 2 участвовали 132 пациента с метастатической меланомой, имевшие опыт по крайней мере одной неудавшейся ранее системной терапии, которым назначали лечение вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза в день.

Чаще всего побочными реакциями любой степени тяжести (более или равно 30% в каждом исследовании) при лечении вемурафенибом были артралгия, сыпь, алопеция, повышенная утомляемость, реакция фоточувствительности, тошнота, зуд и папиллома кожи. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й степени тяжести (более или равно 5%) были плоскоклеточный рак кожи и сыпь. Частота случаев побочных реакций 4-й степени тяжести — менее или равна 4% в обоих исследованиях. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения в исследовании 1, составила 7% в группе получавших вемурафениб и 4% в группе получавших дакарбазин; в исследовании 2 отмена вемурафениба из-за побочных реакций потребовалась у 3% пациентов, участвовавших в испытании. Медиана продолжительности терапии составила 4,2 мес для вемурафениба и 0,8 мес для дакарбазина в исследовании 1 и 5,7 мес для вемурафениба в исследовании 2.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях 1 и 2 с частотой более или равно 10%, перечислены ниже. Данные приведены в процентах, первая цифра — все степени тяжести, в скобках — доля побочных реакций 3-й степени тяжести (побочные реакции 4-й степени тяжести ограничивались увеличением уровня ГГТ и составили менее 1% в исследовании 1 и 4% в исследовании 2). Термины приведены в редакции MedDRA, классификация — в соответствии с рекомендациями NCI-CTCAE, версия 4.0.

Исследование 1. Пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавшие лечение, которым назначали вемурафениб (N=336) или дакарбазин (N=287)

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 37% (8%) и 2% (0%), реакция фоточувствительности 33% (3%) и 4% (0%), алопеция 45% (<1%) и 2% (0%), зуд 23% (1%) и 1% (0%), гиперкератоз 24% (1%) и <1% (0%), макулопапулезная сыпь 9% (2%) и <1% (0%), актинический кератоз 8% (0%) и 3% (0%), сухость кожи 19% (0%) и 1% (0%), папулезная сыпь 5% (<1%) и 0% (0%), эритема 14% (0%) и 2% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 53% (4%) и 3% (<1%), миалгия 13% (<1%) и 1% (0%), боль в конечностях 18% (<1%) и 6% (2%), костно-мышечная боль 8% (0%) и 4% (<1%), боль в спине 8% (<1%) и 5% (<1%).

Общие расстройства и реакции в месте применения: повышенная утомляемость 38% (2%) и 33% (2%), периферический отек 17% (<1%) и 5% (0%), гипертермия 19% (<1%) и 9% (<1%), астения 11% (<1%) и 9% (<1%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 35% (2%) и 43% (2%), диарея 28% (<1%) и 13% (<1%), рвота 18% (1%) и 26% (1%), запор 12% (<1%) и 24% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 23% (<1%) и 10% (0%), дисгевзия 14% (0%) и 3% (0%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): папиллома кожи 21% (<1%) и 0% (0%), кожная сквамозная клеточная карцинома (включая как сквамозную клеточную карциному кожи, так и кератоакантому; случаи кожной сквамозной клеточной карциномы по протоколу оценивались как 3-й степени тяжести) 24% (22%) и <1% (<1%), себорейный кератоз 10% (<1%) и 1% (0%).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: увеличение уровня ГГТ 5% (3%) и 1% (0%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18% (0%) и 8% (<1%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 8% (0%) и 7% (0%).

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: солнечный ожог 10% (0%) и 0% (0%).

Исследование 2. Пациенты с метастатической меланомой, имевшие опыт по крайней мере одной неудавшейся ранее системной терапии, которым назначали лечение вемурафенибом (N=132)

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 52% (7%), реакция фоточувствительности 49% (3%), алопеция 36% (0%), зуд 30% (2%), гиперкератоз 28% (0%), макулопапулезная сыпь 21% (6%), актинический кератоз 17% (0%), сухость кожи 16% (0%), папулезная сыпь 13% (0%), эритема 8% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 67% (8%), миалгия 24% (<1%), боль в конечностях 9% (0%), костно-мышечная боль 11% (0%), боль в спине 11% (<1%).

Общие расстройства и реакции в месте применения: повышенная утомляемость 54% (4%), периферический отек 23% (0%), гипертермия 17% (0%), астения 2% (0%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 37% (2%), диарея 29% (<1%), рвота 26% (2%), запор 16% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 27% (0%), дисгевзия 11% (0%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): папиллома кожи 30% (0%), плоскоклеточный рак кожи (включая как сквамозную клеточную карциному кожи, так и кератоакантому; случаи кожной сквамозной клеточной карциномы по протоколу оценивались как 3-й степени тяжести) 24% (24%), себорейный кератоз 14% (0%).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: увеличение уровня ГГТ 15% (6%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 21% (0%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 12% (0%).

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: солнечный ожог 14% (0%).

Клинически значимые побочные реакции зарегистрированные у <10% пациентов, получавших вемурафениб на 2-й и 3-й стадии клинических испытаний, включают:

— со стороны кожи и подкожной ткани: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

— со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит;

— со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва;

— доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): базальноклеточный рак, орофарингеальная сквамозная клеточная карцинома;

— инфекции и инвазии: фолликулит;

— со стороны органа зрения: окклюзия вен сетчатки;

— сосудистые нарушения: васкулит;

— сердечные нарушения: атриальная фибрилляция.

Данные о частоте случаев ухудшения лабораторных показателей печени в исследовании 1, суммированные как доля пациентов с изменением этих показателей от исходного уровня до 3-й или 4-й степени тяжести: ГГТ 11,5 и 8,6%, АСТ 0,9 и 0,4%, АЛТ 2,8 и 1,9%, ЩФ 2,9 и 0,4%, билирубин 1,9 и 0%. Показатели АЛТ, ЩФ и билирубина не ухудшались до 4-й степени тяжести в обеих группах пациентов, участвовавших в исследовании 1. Данные приведены в процентах, первая цифра — доля пациентов в группе получавших вемурафениб, вторая — в группе получавших дакарбазин.

Данные постмаркетингового применения. В период после официального разрешения к медицинскому применению вемурафениба были отмечены приведенные ниже побочные реакции (данные на 30.09.2015). Поскольку данные сообщения о побочных реакциях поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту и установить причинную связь с применением лекарства.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией гена NRAS (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и подкожной ткани: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения.

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: повышение чувствительности и ответа к лучевой терапии.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP). Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1А2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с ЛС, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1А2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию ЛС — субстратов изофермента СYP1A2 — и снижать экспозицию ЛС — субстратов изофермента CYP3A4 — в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы ЛС, являющегося субстратом изофермента CYP1А2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрат изофермента СYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфана (субстрат CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкмолей вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении C_ss 100 мкмолей в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента СYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с ЛС после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками ЛС. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции ЛС, транспортируемых при помощи P-gp (например алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUC_last) и C_max дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов P-gp. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего ЛС — субстрата P-gp.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб. В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир).

Следует также избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой продырявленный) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом P-gp и BCRP. Данные по влиянию индукторов или ингибиторов P-gp и BCRP на экспозицию вемурафениба отсутствуют. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия» Пострегистрационное применение). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме не менее 2 Гр/сут (гипофракционный режим).

RxList.com

Влияние сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 на вемурафениб. По данным, полученным in vitro, вемурафениб является субстратом CYP3A4, следовательно, совместное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может изменить концентрацию вемурафениба в плазме крови. Следует избегать совместного назначения вемурафениба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) или сильными индукторами CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) и по возможности применять альтернативные ЛС.

Влияние вемурафениба на субстраты CYP1A2. Совместное применение вемурафениба с ЛС, имеющими узкий терапевтический диапазон и метаболиризующимися преимущественно посредством CYP1A2 не рекомендуется, т.к. вемурафениб может увеличивать концентрации субстратов CYP1A2. Если подобного сочетания нельзя избежать, следует осуществлять контроль за токсическими реакциями и рассмотреть возможность уменьшения дозы совместно применяемых субстратов CYP1A2.

Влияние вемурафениба на субстраты P-gp. Совместное применение вемурафениба с дигоксином — чувствительным субстратом P-gp — увеличивает системную экспозицию дигоксина в 1,9 раза. Следует избегать совместного назначения субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном. Если применения таких ЛС нельзя избежать, следует уменьшить дозу субстрата P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Перед применением вемурафениба пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF мутации V600. Эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF мутации V600, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Дерматологические реакции. При применении вемурафениба в опорном клиническом исследовании сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения вемурафениба.

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервалы QT. При применении вемурафениба наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение вемурафениба не рекомендуется у пациентов с неподдающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланс магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих ЛС, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. дисбаланс магния) необходимо выполнить перед началом приема и после изменения дозы вемурафениба. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 мес приема вемурафениба, а затем через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTc >500 мс, начинать прием вемурафениба не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTc составит >500 мс, необходимо временно прервать прием вемурафениба, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например ХСН, брадиаритмия). После уменьшения интервала QTc до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить прием вемурафениба в более низкой дозе. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет >500 мс и отличается от исходного, зарегистрированного перед началом приема, более чем на 60 мс, прием вемурафениба необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции. При применении вемурафениба были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом. При совместном применении вемурафениба (960 или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи. У пациентов, получавших вемурафениб, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в т.ч. случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема вемурафениба. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение вемурафенибом без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 мес после лечения вемурафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости информировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получавших вемурафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема вемурафениба необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема вемурафениба. Кроме того, перед началом приема вемурафениба необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема повторять это обследование через каждые 6 мес.

Перед началом приема вемурафениба и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приема вемурафениба обследование с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клиническом практикой.

Новый очаг первичной меланомы. При применении вемурафениба были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Вo всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили терапию без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения вемурафениба у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени. При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые. На фоне приема вемурафениба могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функцию печени. Перед началом приема вемурафениба необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина, а во время приема следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием вемурафениба, в зависимости от их степени тяжести.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Фотосенсибилизация. У пациентов, получавших вемурафениб, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам но время приема вемурафениба следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим вемурафениб, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА- (УФ излучение диапазона А) и УФВ- (УФ излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу вемурафениба.

Влияние вемурафениба на другие ЛС. Вемурафениб может повышать экспозицию ЛС, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию ЛС, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в т.ч. пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы ЛС, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от терапевтического индекса ЛС.

При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание MНO.

Влияние других ЛС на вемурафениб. На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние ЛС, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

По возможности следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный). С целью сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные варианты лечения ЛС с меньшим индуцирующим потенциалом.

Контрацепция у женщин и мужчин. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема вемурафениба и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема. Вемурафениб может уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследование влияния вемурафениба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и повышенной утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

RxList.com

Новые первичные злокачественные новообразования

Злокачественные кожные новообразования. В исследовании 1 кожная сквамозная клеточная карцинома (плоскоклеточный рак кожи, ПКРК), кератоакантома и меланома возникали чаще у пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с контрольной группой. Частота случаев ПКРК и кератоакантомы в группе пациентов, получавших вемурафениб, составила 24% по сравнению с <1% в группе получавших дакарбазин (см. «Побочные действия»). Среднее время до первого появления признаков ПКРК составило 7–8 нед, приблизительно 33% пациентов с ПКРК, развившимся во время применения вемурафениба, имели по крайней мере один дополнительный эпизод ПКРК с медианой между инцидентами 6 нед. Потенциальными факторами риска, связанными с появлением ПКРК в клинических исследованиях с применением вемурафениба, являлись возраст (не менее 65 лет), предшествующий рак кожи и постоянное пребывание на солнце.

В исследовании 1 новые случаи первичной злокачественной меланомы возникли у 2,1% (7 из 336) пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с 0% в группе получавших дакарбазин.

Перед началом терапии и каждые 2 мес во время терапии следует проводить дерматологическое обследование. Подозрительные участки кожи подлежат иссечению и дерматологической оценке. Дерматологическое обследование следует проводить в течение 6 мес после прекращения приема вемурафениба.

Сквамозная клеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получающих вемурафениб, может возникнуть сквамозная клеточная карцинома головы и шеи (см. «Побочные действия»). Следует осуществлять тщательный контроль пациентов, получающих вемурафениб, с целью выявления признаков или симптомов некожного плоскоклеточного рака.

Другие злокачественные новообразования. В силу своего механизма действия вемурафениб может провоцировать развитие злокачественных новообразований, связанных с активацией RAS, посредством его мутации или других механизмов. Необходимо тщательное наблюдение за признаками и симптомами других злокачественных новообразований у пациентов, получающих вемурафениб.

Стимулирование опухоли при меланоме с диким типом гена BRAF. В экспериментах in vitro продемонстрирована парадоксальная активация MAP-сигнального пути и усиление пролиферации в клетках с диким типом гена BRAF при экспозиции их ингибиторами BRAF. Перед началом применения вемурафениба следует подтвердить мутацию BRAF V600 в образцах опухоли.

Реакции гиперчувствительности. Во время лечения или при возобновлении лечения вемурафенибом возможно развитие анафилаксии и других серьезных реакций гиперчувствительности. Серьезные реакции гиперчувствительности включали генерализованную сыпь и эритему, гипотензию и реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). У пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности необходимо отменить применение вемурафениба (см. «Побочные действия»).

Дерматологические реакции. У пациентов, принимающих вемурафениб, могут развиться серьезные дерматологические реакции, включая синдром Сивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов с серьезными дерматологическими реакциями необходимо отменить применение вемурафениба (см. «Побочные действия»).

Удлинение интервала QT. В неконтролируемом открытом вспомогательном исследовании у пациентов с метастатической меланомой с положительной BRAF V600 мутацией, ранее подвергавшихся лечению, возникало дозозависимое удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковых аритмий, включая torsade de pointes.

Не следует начинать лечение у пациентов с некорректируемыми нарушениями электролитного обмена, QTc >500 мс или принимающих ЛС, способные пролонгировать интервал QT. До и после начала лечения или после модификации дозы вемурафениба из-за удлинения интервала QT следует оценивать ЭКГ и уровень электролитов (включая калий, магний и кальций) через 15 дней, ежемесячно в течение 3 мес и далее каждые 3 мес или чаще при наличии клинических показаний.

Следует отказаться от применения вемурафениба, если у пациента интервал QT увеличился до >500 мс (3-я степень тяжести). При восстановлении интервала QT до уровня меньше или равно 500 мс (2-я степень тяжести и менее) применение возобновляют в пониженной дозе. Если после коррекции сердечных факторов риска пролонгации QT (например нарушение баланса электролитов, ХСН и брадиаритмия) интервал QT сохранил показатель >500 мс и увеличился более чем на 60 мс от его уровня до начала лечения, терапию вемурафенибом следует отменить.

Гепатотоксичность. При применении вемурафениба могут возникнуть повреждения печени, приводящие к ухудшению ее функции, включая коагулопатию или другие дисфункции печени (см. «Побочные действия»). Перед началом лечения, ежемесячно в ходе лечения или при наличии клинических показаний следует контролировать уровень трансаминаз, ЩФ и билирубина. Для восстановления печеночных показателей может потребоваться уменьшение дозы, перерыв или отмена лечения.

Фоточувствительность. У пациентов, получающих вемурафениб, может развиться фоточувствительность от умеренной до серьезной степени тяжести (см. «Побочные действия»). Пациентам следует советовать избегать пребывания на солнце, носить защитную одежду и применять солнцезащитные кремы и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) при нахождении на открытом воздухе.

При непереносимости 2-й степени тяжести или выше следует изменить дозу.

Офтальмологические реакции. У пациентов, получающих вемурафениб, может развиться увеит, нечеткость зрения и светобоязнь. В исследовании 1 увеит, включая ирит, возникал у 2,1% (7 из 336) пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с 0% в группе получавших дакарбазин. Для контроля увеита может потребоваться лечение офтальмологическими формами ГКС и мидриатических ЛС. Следует установить наблюдение за признаками и симптомами увеита у пациентов.

Токсичность в отношении эмбриона и плода. В силу своего механизма действия вемурафениб может вызвать повреждение плода при назначении беременным женщинам. Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Повышение чувствительности к радиации и усиление радиационного ответа. Повышение чувствительности к радиации и усиление радиационного ответа, в некоторых случаях серьезное, вовлекающее кожу и висцеральные органы, отмечено у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии до, во время или при последующем лечении вемурафенибом (см. «Побочные действия»).

Следует установить наблюдение за пациентами, которые принимают вемурафениб одновременно с лучевой терапией или после нее.

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: вемурафениб1 — 240.00 мг;

1 Вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба — 240. 000 мг (30%) и гипромеллозы ацетата сукцината — 560.000 мг (70%).

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 10.400 мг, крос-кармеллоза натрия — 29.400 мг, гидроксипропилцеллюлоза — 4.250 мг, магния стеарат — 5.950 мг;

пленочная оболочкег2: поливиниловый спирт — 8.000 мг, титана диоксид (Е171) — 4.982 мг, макрогол 3350 — 4.040 мг, тальк — 2.960 мг, железа оксид красный (Е172) — 0.018 мг.

2 Допускается использование готовой коммерческой смеси, например Опадрай II Розовый 85FI44

Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от розовато-белого до оранжево-белого цвета, с гравировкой «VЕМ» на одной стороне таблетки.

Препарат Зелбораф® показан для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600.

Способ применения и дозировка

Вемурафенибом можно лечить только тех пациентов, у которых установлено наличие BRAF V600 мутации при помощи валидированного теста.

Дозирование в обычных условиях

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф® составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в день, суточная доза — 1920 мг. Первую дозу препарата следует принять утром, вторую — вечером, интервал между приемами препарата должен составлять около 12 часов. Обе дозы следует принимать или за 1 час до еды, или через два часа после еды. Биодоступность препарата в комбинации с пищей до сих пор не полностью изучена. Поэтому эти временные промежутки при приеме препарата должны строго выдерживаться.

Таблетки препарата Зелбораф® следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Разжевывать или дробить таблетки нельзя.

Продолжительность приема препарата

Прием препарата Зелбораф® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов препарата (см. Таблицу 1).

Пропущенный прием

Если очередной прием пропущен, его можно провести позже для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между пропущенным и последующим приемом должен составлять не менее 4 часов. Прием двойной дозы препарата недопустим.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу, а лечение должно быть продолжено в обычном режиме.

Изменение дозы

Появление симптомов нежелательных явлений или удлинение интервала.ОТ может потребовать уменьшения дозы, временного прерывания тлт прекращения терапии препаратом Зелбораф®. Следует принимать во внимание длительный период полувыведения вемурафениба. При возникновении тяжелых нежелательных явлений следует рассмотреть возможность усиления элиминации препарата активированным углем.

Таблица 1. Изменение дозы

* Степень тяжести симптомов нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0 (СТСАЕ v 4.0).

^ Каждое нежелательное явление, при котором было клинически показано и предпринято прерывание терапии и снижение дозы.

Корректировка дозы или прерывание терапии при развитии плоскоклеточной карциномы кожи не рекомендуется. Снижение дозы меньше 480 мг два раза в день не рекомендуется.

Дозирование у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зелбораф® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Вемурафениб не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Почечная недостаточность

Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® у пациентов со сниженной функцией почек не изучались.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® печени не изучались.

Препарат Зелбораф® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ве мурафенибу или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Плоскоклеточная карцинома кожи

При лечении препаратом Зелбораф®, как правило, в начале курса лечения очень часто описывают случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Потенциальными факторами риска являются возраст (≥65 лет), ранее перенесенный рак кожи и длительное воздействие солнечных лучей. В большинстве случаев плоскоклеточная карцинома кожи была удалена хирургическим путем и пациенты смогли продолжить лечение без коррекции дозы препарата.

Всем пациентам до начала терапии рекомендуется пройти обследование у дерматолога и регулярно наблюдаться на протяжении всего курса лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на патоморфологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Наблюдение за пациентом на предмет появления кожных злокачественных новообразований должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения лечения вемурафенибом или до начала лечения другими противоопухолевыми препаратами.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращаться к врачу в случае проявления любых кожных изменений, включая сыпь и светочувствительность.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

Были получены сообщения о некожной плоскоклеточной карциноме у пациентов, получавших вемурафениб. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф®, обследования с целью выявления плоскоклеточных карцином необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует расценивать как клиническое показание к проведению обследования.

Вновь возникшая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о вновь возникших первичных меланомах. В этом случае проводилось иссечение и пациенты продолжали лечение без изменения дозы. Мониторинг патологических изменений кожи должен проводиться, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Прочие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызвать прогрессирование заболеваний, ассоциированных с мутацией RAS (см. раздел «Побочное действие»), Вемурафениб следует применять с осторожностью у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими онкологическими заболеваниями, ассоциированными с мутациями RAS.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф® зарегистрированы случаи серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. Тяжелые реакции гиперчувствительности включали синдром Стивенса-Джонсона, генерализированную сыпь и эритему или артериальную гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф® необходимо прекратить навсегда (см. раздел «Побочное действие»).

Дерматологические реакции

В ключевых клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, которые включали редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления кожной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) на фоне применения вемурафениба У пациентов, перенесших тяжелую кожную реакцию, лечение вемурафенибом должно быть прекращено навсегда.

Усиление действия радиационной токсичности

Случаи побочных эффектов лучевой терапии и лучевой чувствительности были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение при облучении до, во время или после приема препарата Зелбораф® (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Зелбораф® следует использовать с осторожностью, учитывая одновременное или последовательное применение с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное продолжительности применения препарата, наблюдалось в ходе II фазы неконтролируемого открытого исследования интервала QT, в котором участвовали ранее леченые пациенты с метастатической меланомой. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение препарата

Зелбораф® не рекомендуется у пациентов с неподцающимися коррекции нарушениями электролитного баланса и синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата и после каждого изменения дозы препарата Зелбораф® необходимо выполнить ЭКГ и исследование электролитного баланса. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если QTc составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения QTc превысит 500 мс (Степень 3 и выше согласно Общей терминологии критериев побочных явлений), необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф®, устранить электролитные нарушения и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечение до тех пор, пока интервал QT не уменьшится менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение QTc составляет 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбфаф® необходимо прекратить навсегда.

Влияние на функцию печени/лабораторные показатели функции печени

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о развитии нарушений функции печени, которые в некоторых случаях были тяжелыми.

Применение препарата Зелбораф® может приводить к повышению уровня печеночных ферментов, включая АЛТ≥5×ВГН (верхняя граница нормы), щелочной фосфатазы ≥2×ВГН и АЛТ≥3×ВГН при одновременном повышении концентрации билирубина (>2×ВГН). Печеночные ферменты (трансаминазы и щелочная фосфатаза), а также уровень билирубина должны быть определены до начала лечения, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических показаний. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата. Рекомендации по корректировке дозы смотрите в разделе «Способ применения и дозировка», Таблица 1.

Влияние на функцию почек/лабораторные показатели функции почек

Сообщалось о многочисленных случаях взаимосвязи препарата Зелбораф® и поражением почек, которые колебались от легкого/умеренного повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза.

Преимущественно речь шла о легком (>1-1.5×ВГН) до умеренного (>1.5-3×ВГН) повышения уровня креатинина. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим (см. раздел «Побочное действие»).

Уровень креатинина должен быть определен до начала лечения, а во время приема препарата следует контролировать регулярно при возникновении клинических показаний. Рекомендации по корректировке дозы смотрите в разделе «Способ применения и дозировка», Таблица 1.

Указанные там степени тяжести повышения уровня креатинина определены как: Степень 1 = повышение >0.3 мг/дл или 1.5-2-х кратное повышение от исходного уровня; Степень 2 = 2-3-x кратное повышение от исходного уровня; Степень 3 = более чем 3-х кратное повышение от исходного уровня или >4 мг/дл.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф® в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности разной степени тяжести (см. раздел «Побочное действие»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф® следует избегать пребывания на солнце. При пребывании на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА- и УФВ-фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности Степени 2 и выше (неперносимость) рекомендуется

изменить дозу препарата.

Фиброматозные изменения (контрактура Дюпюитрена, подошвенный фасциальный фиброматоз, болезнь Пейрони)

Сообщалось о контрактуре Дюпюитрена и подошвенном фасциальном фиброматозе при применении вемурафениба. Большинство случаев относились к легкой или средней степени тяжести, но также были зарегистрированы тяжелые инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Дополнительная информация о выявленных нежелательных реакциях»). Зарегистрирован один случай, где фибропластическая индурация полового члена (болезнь Пейрони) сочетается с контрактурой Дюпюитрена.

Время до начала заболевания, в большинстве случаев фиброматозных изменений, могло составлять от нескольких недель до 1 года.

В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата, приостановить лечение или прекратить прием препарата (см. раздел «Изменение дозы»).

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, включавших увеит. Необходимо регулярное наблюдение за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

В ходе исследования I фазы зарегистрированы случаи бессимптомного повышения концентраций трансаминаз и билирубина 3 степени при одновременном применении ипили- мумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг два раза в день или 720 мг два раза в день). На основании этих данных одновременное применение ипилимумаба и вемурафениба не рекомендуется.

Влияние препарата Зелбораф® на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1А2 и индуктором CYP3A4.

Совместное применение вемурафениба повышает AUC кофеина (субстрата CYP1A2) в 2.6 раза. Поэтому пациенты должны быть проинформированы, что им следует уменьшить потребление кофе, сахара и шоколада. Этих же рекомендаций следует придерживаться при приеме субстратов CYP1A2, таких как теофиллин, лидокаин, клозапин, кломипрамин, дулоксетин, флутамид, имипрамин, миансерин, оланзапин, ондансетрон, тербинафин, тизанидин и золмитриптан.

При одновременном приеме препаратов вемурафениб и мидазолам (субстрата CYP3A4) AUC мидозолама в одном клиническом исследовании снижалась на 39%.

Подобное снижение следует принимать во внимание при одновременном назначении субстратов CYP3A4, особенно препаратов с узким терапевтическим окном, таких как антагонисты витамина А, клопидогрел, празугел, кломипрамйн, инфосамид, онданестрон, винкаалкалоиды и т.д.

Одновременное назначение вемурафениба приводил к увеличениию на 18% AUC S- варфарина (субстрата CYP2C9) (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (международного нормализованного отношения), если вемурафениб используется одновременно с антагонистами витамина К.

Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие CYP3A4 Вемурафениб является субстратом CYP3A4 и поэтому совместное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может изменять концентрацию вемурафениба. Совместное назначение рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, существенно снижало концентрацию вемурафениба в плазме (AUC) примерно на 40% после приема одной дозы 960 мг вемурафениба. (см. раздел «Метаболизм»). Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазадон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) должны применяться с осторожностью в случае одновременного назначения с вемурафенибом.

Вемурафениб in vitro является умеренным ингибитором CYP2C8. При одновременном приеме субстратов CYP2C8 следует соблюдать осторожность, так как вемурафениб может повысить их концентрацию.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных средств

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является как субстратом, так и ингибитором эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp), а также белка устойчивости рака молочной железы (BCRP).

Исследование G028394 клинического взаимодействия лекарственного средства при использовании P-gp субстрата (дигоксина) показало, что пероральный многократный прием препарата Зелбораф (960 мг два раза в день) увеличил воздействие от одной дозы дигоксина, с приблизительным 1.8 и 1.5 кратным увеличением AUClast и Сmах, соответственно, для дигоксина. Следует проявлять осторожность при дозировании препарата Зелбораф® одновременно с P-gp субстратами. Снижение дозы сопутствующего субстрата P-gp может быть предусмотрено, если это клинически показано.

Влияние вемурафениба на препараты, которые являются субстратами BCRP, а также влияние индукторов и ингибиторов BCRP на экспозицию вемурафениба неизвестны.

В исследованиях in vitro продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором экспортирующей помпы желчных кислот (ВSEP). Значимость данного факта in vivo неизвестна. В случае приема лекарственных средств, влияющих на P-gp (таких как, например, верапамил) при выборе дозы препарата Зелбораф® следует соблюдать осторожность.

Беременность и лактация

Беременность

Клинические данные о применении препарата при беременности отсутствуют. При экспозиции вемурафениба беременным крысам и кроликам не было указаний на тератогенное действие в отношении эмбриона и плода (см. разделы «Доклинические данные» и «Тератогенность»).

Препарат Зелбораф® не следует принимать во время беременности, если это только не является абсолютно необходимым. Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Зелбораф® и, как минимум, в течение шести месяцев после окончания терапии.

Кормление грудью

Нет данных о том, попадает ли препарат Зелбораф® в материнское молоко. Однако риск попадания препарата в организм новорожденного при грудном вскармливании не исключается. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата Зелбораф® должно быть основано на результатах оценки пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Исследования влияния препарата Зелбораф® на способность управлять автомобилем или использовать механизмы не проводились. На основании возможности развития таких нежелательных явлений, как тошнота и рвота, следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и использовании механизмов.

Нежелательные реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) являются боли в суставах, слабость, сыпь, реакции фотосенсибилизации, тошнота, алопеция и зуд. Часто наблюдались плоскоклеточные карциномы кожи, которые в большинстве случаев могли быть удалены хирургическим путем.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классификацией систем органов и с распределением по частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных из постмаркетингового опыта применения препарата частоту определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Очень часто: плоскоклеточная карцинома кожи (23%), себорейный кератоз (14%), папиллома кожи (31%).

Часто: базальноклеточный рак, новые первичные меланомы.

Нечасто: плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Частота неизвестна: прогрессирование миеломоноцитарной лейкемии (CMML), прогрессирование имеющейся карциномы поджелудочной железы с наличием К-RAS мутации.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита (23%), снижение массы тела (10%).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (29%), искажение вкуса (14%), периферическая нейропатия

(11%).

Часто: парез лицевого нерва.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: окклюзия вен сетчатки, увеит.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Нечасто: васкулит.

Очень редко: удлинение интервала QTc.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель (15%).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота (42%), диарея (32%), рвота (28%), запор (17%).

Нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: острые повреждения почек с легким/умеренным повышением уровня креатинина, в единичных случаях — острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (15%).

Часто: повышение уровней АЛТ, холестерина, щелочной фосфатазы.

Нечасто: повышение уровня ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (54%), реакция фотосенсибилизации (52%), алопеция (38%), зуд (32%), гиперкератоз (30%), макуло-папулезная сыпь (21%), актинический кератоз (17%), сухость кожи (19%), папулезная сыпь (13%), эритема (14%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (10%).

Часто: фолликулярный кератоз, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: лучевые повреждения (включая местную воспалительную реакцию в ранее облученной области, лучевые повреждения кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия (68%), миалгия (24%), боли в конечностях (18%), костномышечная боль (12%), боли в спине (11%), артрит (10%).

Часто: контрактура Дюпюитрена.

Частота неизвестна: подошвенный фасциальный фиброматоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: утомляемость (57%), периферические отеки (25%), лихорадка (19%),солнечный ожог (14%), астения (11%).

Дополнительная информация о выявленных нежелательных реакциях

Реакции гиперчувствителъности

В одном клиническом исследовании развился один случай реакции гиперчувствительности с кожной сыпью, лихорадкой, ознобом и гипотонией через восемь дней от начала лечения препаратом Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в день. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Терапия пациенту была отменена навсегда с отсутствием последующего ущерба здоровью.

Изменения интервала QT (смотрите также раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

Анализ тенденций данных ЭКГ, проведенный централизованно на основании результатов одного открытого, неконтролируемого QT-подисследования II фазы на 132 пациентах, которых лечили препаратом Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в день, показал умеренное увеличение интервала QTc в День 15 (12.8 мс; верхняя граница 95% ДИ — 14.9 мс) в сравнении с исходным значением в День 1 (3.3 мс; верхняя граница 95% ДИ — 5 мс). В этом исследовании наблюдалось зависимое от экспозиции изменение интервала QT; влияние на QTc было стабильным через месяц от начала лечения и значение QTc составляло 12-15 мс. Наиболее выраженное среднее изменение интервала QTc (15.1 мс; верхняя граница 95% ДИ — 17.7 мс) наблюдалось в пределах первых шести месяцев терапии (n=90). У двух пациентов (1.5%) абсолютное значение интервала QTc достигало >500 мс (Степень 3 по СТСАЕ), и только у одного пациента (0.8%) удлинение интервала QTc достигло >60 мс по сравнению с исходным значением. На основании расчетных моделей и симуляции изменений интервала QT получены следующие оценки: при дозировке препарата Зелбораф® 960 мг два раза в день процентное соотношение пациентов с изменением интервала QTcP по сравнению с исходным на более чем 60 мс составит 0.05%. Это процентное соотношение увеличивается на 0.2% у пациентов с избыточной массой тела с ИМТ 45 кг/м2. Процент пациентов с изменениями интервала QTcP по сравнению с исходным на более чем 60 мс составит 0.043% у мужчин и 0.046% у женщин. Процент пациентов со значением интервала QTcP более 5000 мс составит 0.05% у мужчин и 1.1% у женщин.

Изменения уровня креатинина по сравнению с исходными значениями

В рамках постмаркетингового наблюдения за применением препарата описаны изменения лабораторных значений креатинина. Изменения значений креатинина по сравнению с исходными значениями в одном клиническом исследовании III фазы суммированы в представленной ниже таблице.

Применение у пациентов пожилого возраста

Из всех пациентов с нерезектабельной или метастазирующей меланомой, которые получали лечение препаратом Зелбораф® в клиническом исследовании III фазы, 28% были в возрасте 65 лет и старше.

При применении препарата Зелбораф среди нежелате тьных раажяаяййаквейеыи тяжефти наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, боли в суставах и фотосенсибилизация.

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф®, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Проявления токсичности препарата Зелбораф®, ограничивающие возможность увеличения дозы препарата, включают сыпь, сопровождающуюся зудом, нервно-психическое истощение и боли в суставах. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф® и назначить поддерживающую терапию. Следует иметь в виду длительный период полувыведения препарата Зелбораф®. В случае тяжелых нежелательных явлений следует подумать о возможности увеличения элиминации препарата путем назначения активированного угля.

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Код АТС: L01XE15

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белка BRAF, который может способствовать пролиферации клеток в отсутствие типичных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических исследованиях, показали, что вемурафениб может сильно снижать активность BRAF киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф® была изучена в ходе клинического исследования III фазы (BRIM3) у 675 пациентов и в ходе 2 клинических исследований II фазы (BRIM2 и М025743) у 278 пациентов с мутацией гена BRAF (мутационный диагностический тест) cobas 4800 ВКАт V600).

Пациенты, ранее не получавшие лечения (BRMI3, N025926) 675 рациентов было рандомизировано по группам лечения препаратом Зелбораф® (960 мг дважды в день; n=337) либо дакарбазином (1000 мг/м2 каждые 3 недели; n=338). Рандомизированная выборка была стратифицирована в зависимости от стадии болезни, ЛДГ, функционального статуса по шкале ECOG* и географического региона. Группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам. Большинством рандомизированных пациентов в группе препарата Зелбораф® были мужчины (59%) и принадлежали к европеоидной расе (99%). Средний возраст составлял 56 лет (28% были старше 65 лет), все пациенты имели функциональный статус от 0 до 1 по шкале ECOG и большинство пациентов (66%) имело стадию заболевания M1с. Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП). К моменту 3-месячного обновления данных общее число умерших пациентов составило 200 (78 в группе вемурафениба и 122 в группе дакарбазина).

Медиана ОВ в группе дакарбазина составила 7.9 месяцев и еще не была достигнута в группе вемурафениба. Отношение рисков составило 0.44 (95% ДИ 0.33-0.59). Различия в показателях ВБП оказались значительными и составили 5.3 месяца в группе вемурафениба по сравнению с 1.6 месяцами в группе дакарбазина; отношение рисков 0.26 (95% ДИ 0.20-0.33) (р<0.0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48.4% по сравнению с 5.5%.

К моменту 24-месячного обновления данных медиана общей выживаемости составила 13.6 месяцев (95% ДИ 12.0-15.3) для вемурафениба и 9.7 месяцев (95% ДИ 7.9-12.8). Относительный риск составил 0.78 (95% ДИ 0.64-0.94).

Пациенты, не ответившие как минимум на один вид предшествующего системного лечения (BRIM2, NP22657)

Неконтролируемое исследование II фазы, проведенное у 132 пациентов с метастатической меланомой, получивших ранее хотя бы один курс системного лечения, показало в первичной конечной точке частоту ответа 52% (95% ДИ 43%-61%; подтвержденная частота ответа по оценке независимого наблюдательного комитета, ННК). Медиана времени до наступления ответа составила 1.4 месяца, в 75% случаев ответ достигался в пределах первых 1.6 месяца лечения. Средняя продолжительность ответа на терапию (по оценке ННК) составила 6.5 месяца. Медиана общей выживаемости составила 15.9 месяцев (95% ДИ: 11.2-19.3), 6-месячный показатель выживаемости составил 0.77 (95% ДИ: 0.69-0.84) и показатель выживаемости за 1 год составил 0.58 (95% ДИ: 0.48-0.66).

Пациенты с метастазами в головном мозге

Открытое, несравнительное, многоцентровое исследование II фазы (n=146) вемурафениба было проведено у взрослых пациентов с гистологически подтвержденной метастатической меланомой с наличием В RAF V600 мутации и метастазами в головном мозге. Исследование включало две одновременно набираемые когорты:

• пациенты, ранее не получавшие лечения (Когорта; n=90), пациенты, которые ранее не получали терапию по поводу метастазов в головном мозге, предшествующая системная терапия метастатической меланомы допустима;

• пациенты, ранее получавшие лечение (Когорта 2; n=56): пациенты, которые ранее получали лечение по поводу метастазов в головном мозге, и у которых развилось прогрессирование после данного лечения. Для пациентов, ранее получавших стереотаксическую лучевую терапию (SRT) или хирургическое лечение с прогрессированием и развитием новой, измеримой по RECIST, опухоли после данного предшествующего лечения

Средний возраст пациентов составил 54 года (диапазон от 26 до 83 лет) и был схожим в двух когортах. Большинство пациентов составили мужчины (61.6%) и распределялись схожим образом в двух когортах. В целом 135 пациентов (92.5%) принадлежали к белой расе, у 11 пациентов (7.5%) о расовой принадлежности не сообщалось по причинам местных регуляторных требований. Среднее число очагов в головном мозге было 2 (диапазон от 1 до 5) в обеих когортах.

Первичной целью исследования была оценка эффективности вемурафениба на основании наилучшего уровня общего ответа (НУОО) у пациентов с ранее нелечеными метастазами в головном мозге по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (КООСО; RECIST, v 1.1).

Вторичные цели включали оценку эффективности вемурафениба на основании НУОО пациентов, ранее леченых по поводу метастазов в головном мозге, длительность ответа (ДО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость у пациентов с меланомой, метастазирующей в головной мозг.

Таблица 2. Эффективность вемурафениба у пациентов с метастазами в головном мозге.

a Налучший уровень объективного ответа по оценке независимого наблюдательного комитета, число ответчиков — n (%).

b двухсторонний 95% доверительный интервал Купера-Пирсона (ДИ)

c длительность ответа по оценке независимого наблюдательного комитета.

d расчетное значение по Каплан-Мейеру.

e по оценке исследователя.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры вемурафениба пропорциональны дозе при приеме препарата в диапазоне от 240 до 960 мг два раза в день. Максимальная концентрация Тmах достигается через 4 часа. При продолжающемся дозировании препарата равновесное состояние достигается примерно через 14 дней. Фактор кумуляции составляет около 7.4.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба не изучалась. Пища (богатая жирами) повышает относительную биодоступность однократного приема вемурафениба в дозе 960 мг. Средние геометрические коэффициенты между состоянием насыщения и состоянием натощак в отношении Сmах и AUC составляли 2.5 и от 4.6 до 5.1, соответственно. Медиана Тmах возрастала с 4 до 7.5 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Влияние пищи на биоэквивалентность вемурафениба после многократного дозирования не изучалось.

Распределение

Кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составил 91 л. Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека (более 99%). Вемурафениб имеет сродство только к небольшому числу эритроцитов и доклинические исследования указывают на то, что вемурафениб не переносится ликвором.

Метаболизм

CYP3A4 является первичным ферментом, ответственным за метаболизм вемурафениба in vitro. Относительная концентрация вемурафениба и его метаболитов в плазме крови человека, определенная в ходе однократного перорального применения вемурафениба, меченного С14, составила соответственно 95% и 5%.

Совместное назначение рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, существенно, примерно на 40%, снижало концентрацию вемурафениба в плазме (AUC) после приема одной дозы вемурафениба, на основании чего можно предположить, что участие CYP3A4 является важным метаболическим путем для данного препарата..

Выведение

Выведение осуществляется в значительной степени с желчью. В фекалиях обнаруживается до 73% исходного вемурафениба и до 13% метаболитов. В моче находится менее 1% радиоактивной метки (исследование ADME). Кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день. Медиана индивидуальных значений периода полувыведения вемурафениба составляет 56,9 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику вемурафениба.

Выведение осуществляется в значительной степени с желчью. В фекалиях обнаруживается до 73% исходного вемурафениба и до 13% метаболитов. В моче находится менее 1% радиоактивной метки (исследование ADME). Кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день. Медиана индивидуальных значений периода полувыведения вемурафениба составляет 56,9 часа.

Пол

Наблюдаемый клиренс препарата у мужчин на 17%, а наблюдаемый объем распределения — на 48% больше, чем у женщин. Однако различия в отношении концентрации препарата относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные, полученные в клиническом исследовании N025390 от шести подростков в возрасте от 15 до 17 лет с меланомой стадии Шс или IV, положительной по мутации BRAF , свидетельствуют о том, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков в целом схожи с таковыми, наблюдаемыми у взрослых пациентов. Однако, в связи с ограниченным объемом данных, сделать вывод невозможно (см. раздел «Дозирование у особых групп пациентов»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследований фармакокинетики вемурафениба у пациентов с ограниченной функцией почек не проводилось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследований фармакокинетики вемурафениба у пациентов с ограниченной функцией печени не проводилось.

Данные доклинических исследований

Канцерогенность

Исследования канцерогенности не проводились.

Мутагенность

Результаты стандартных исследований генотоксичности свидетельствуют о том, что ве- мурафениб не оказывает мутагенного действия.

Нарушение фертильности

Доклинические исследования влияния препарата на фертильность не проводились. В ходе токсикологических исследований с многократным введением препарата патологических изменений в органах репродуктивной системы выявлено не было.

Тератогенность

Признаков тератогенного действия вемурафениба на эмбрион/плод при введении препарата беременным самкам крыс в дозах до 250 мг/кг/день (практически в 1.7 раза выше клинической дозы для человека, исходя из AUC) и беременным самкам кроликов в дозах до 450 мг/кг/день (практически в 0.8 раза выше клинической дозы для человека, исходя из AUC) выявлено не было.

Содержание препарата в крови плода составляло 2-6% от содержания препарата в крови матери, что свидетельствует о том, что вемурафениб может проникать через плаценту в кровь плода во время внутриутробного развития.

Дополнительная информация

Результаты токсикологических исследований с многократным введением препарата свидетельствуют о том, что у собак органами-мишенями для препарата являются печень и костный мозг. Обратимые токсические эффекты (гепатоцеллюлярный некроз и дегенерация) в печени при применении препарата в дозах, не превышающих клиническую дозу (исходя из AUC), были отмечены у собак в ходе 13-недельного исследования с введением препарата в режиме два раза в день. Очаговый некроз костного мозга был отмечен у одной собаки в досрочно прекращенном 39-недельном исследовании с введением препарата в режиме два раза в день в дозах, соответствующих диапазону клинических доз. Фототоксичность вемурафениба была показана in vitro в культуре мышиных фибробластов после облучения УФ, однако результаты исследования in vivo, выполненного на крысах, свидетельствуют об отсутствии фототоксического эффекта.

Наблюдалось подавление препаратом Вемурафениб изоферментов CYP in vitro (преимущественно CYP2C9, IC50 составила 5.9 мкМ, а также CYP1A2, CYP2C19 и менее ярко выраженно CYP2D6 с IC50 >20мкМ).

По 8 таблеток в блистер (из ориентированного полиамида/алюминиевой фольги/ПВХ и алюминиевой фольги). По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Особые меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

После завершения курса лечения или его прекращения возвратить неиспользованное лекарственный препарат в оригинальной упаковке врачу либо фармацевту для утилизации в установленном порядке.

Информация о производителе/заявителе

Заявитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Рош С.п.А., Италия

Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять по адресу:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.

Email: