Фармакологическое действие
Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.
Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.
Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.
Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.
Фармакокинетика
При приеме внутрь абсорбируется более 90% дозы. Связывание с белками — 90%. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основным метаболитом является норверапамил, обладающий менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил.
T1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч, при приеме повторных доз — 4.5-12 ч (в связи с насыщением ферментных систем печени и повышением концентрации верапамила в плазме крови). После в/в введения начальный T1/2 — около 4 мин, конечный — 2-5 ч.
Выводится преимущественно почками и 9-16% через кишечник.
Показания активных веществ препарата
Верапамил
Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).
Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.
Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.
Гипертрофическая кардиомиопатия.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный. Внутрь взрослым — в начальной дозе 40-80 мг 3 раза/сут. Для лекарственных форм пролонгированного действия разовую дозу следует увеличивать, а частоту приема уменьшать. Детям в возрасте 6-14 лет — 80-360 мг/сут, до 6 лет — 40-60 мг/сут; частота приема — 3-4 раза/сут.
При необходимости верапамил можно вводить в/в струйно (медленно, под контролем АД, ЧСС и ЭКГ). Разовая доза для взрослых составляет 5-10 мг, при отсутствии эффекта через 20 мин возможно повторное введение в той же дозе. Разовая доза для детей в возрасте 6-14 лет составляет 2.5-3.5 мг, 1-5 лет — 2-3 мг, до 1 года — 0.75-2 мг. Для пациентов с выраженными нарушениями функции печени суточная доза верапамила не должна превышать 120 мг.
Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 480 мг.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко — стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении — AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко — диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.
Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: увеличение массы тела, очень редко — агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.
Противопоказания к применению
Кардиогенный шок, сердечная недостаточность, выраженное нарушение сократительной функции левого желудочка, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), брадикардия; СССУ, синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени (кроме больных с кардиостимулятором); трепетание и фибрилляция предсердий в сочетании с WPW-синдром или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором); одновременный прием с колхицином, дантроленом, алискиреном, сертиндолом; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к верапамилу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Верапамил противопоказан при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
C осторожностью следует применять при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
C осторожностью следует применять при почечной недостаточности.
Применение у детей
C осторожностью следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы).
Применение у пожилых пациентов
C осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста.
Особые указания
C осторожностью следует применять при AV-блокаде I степени, брадикардии, тяжелом стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности, при легкой или умеренной артериальной гипотензии, в острой фазе инфаркте миокарда, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, при печеночной и/или почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы).
При необходимости возможна комбинированная терапия стенокардии и артериальной гипертензии верапамилом и бета-адреноблокаторами. Однако следует избегать в/в введения бета-адреноблокаторов на фоне применения верапамила.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
После приема верапамила возможны индивидуальные реакции (сонливость, головокружение), влияющие на способность пациента выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.
При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.
При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.
При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.
При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.
Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.
При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.
При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.
При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.
При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.
При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.
При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином — увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.
При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.
При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.
При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.
Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).
При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.
Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение Cmax и AUC теразозина и празозина.
При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.
При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа «пируэт».
При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.
При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.
При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.
При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.
При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.
При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.
При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.
При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.
При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.
При одновременном применении:
— повышает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») карбамазепина у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией (риск развития побочных эффектов, таких как диплопия, головная боль, атаксия и головокружение).
— повышает AUC , Css (клиренс) и С max (максимальная концентрация препарата) циклоспорина.
— повышает AUC и С max глибенкламида.
— повышает концентрацию сиролимуса и такролимуса.
— значимо повышает AUC и С max буспирона и мидазолама.
— повышает концентрацию теофиллина (вследствие снижения клиренса), этанола (и удлиняет его эффект), концентрацию хинидина (риск выраженного снижения артериального давления).
— может повышать концентрацию аторвастатина и ловастатина.
— повышает значимо AUC и С max симвастатина.
— повышает AUC и С max алмотриптана.
— повышает концентрации сердечных гликозидов (требует тщательного наблюдения и снижения дозы гликозидов).
— повышает AUC и С max метопролола и пропранолола у пациентов со стенокардией.
— повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат для CYP 3 A и р-гликопротеина).
— при приёме внутрь значимо повышает AUC и С max доксорубицина.
— незначительно повышает AUC имипрамина; не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина.
— повышает С max празозина и теразозина и AUC теразозина.
— ингибиторы CYP 3 A (в том числе эритромицин, ритонавир и другие противовирусные ВИЧ препараты), телигромицин повышают плазменные концентрации верапамила.
— грейпфрутовый сок повышает AUC и С max R — и S — изомера верапамила.
— циметидин увеличивает биодоступность верапамила почти на 40–50% (за счёт снижения печёночного метаболизма), в связи с чем, может возникнуть необходимость уменьшения дозы последнего.
— рифампицин может значительно снижать биодоступность (до 92%), а также AUC и С max верапамила.
— фенобарбитал повышает клиренс верапамила в 5 раз.
— сульфинпиразон повышает клиренс верапамила примерно в 3 раза и снижает биодоступность (60%).
— препараты зверобоя продырявленного снижают AUC R — и S — изомера верапамила и соответственно С max .
— при одновременном применении с ингаляционными анестетиками повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности.
— комбинация с бета-адреноблокаторами может привести к усилению отрицательного инотропного эффекта, увеличению риска развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, брадикардии (введение верапамила и бета-адреноблокаторов необходимо проводить с интервалом в несколько часов).
— празозин и другие альфа-адреноблокаторы, а также другие гипотензивные лекарственные средства (ингибиторы АТФ, вазодилататоры, диуретики, бета-адреноблокаторы) усиливают гипотензивный эффект.
— дизопирамид и флекаинид не следует назначать в течение 48 часов или 24 часов после применения верапамила (суммация отрицательного инотропного эффекта, вплоть до летального исхода).
— увеличивает риск возникновения нейротоксического эффекта препаратов лития.
— усиливает действие периферических миорелаксантов (может потребоваться изменение режима дозирования)
— при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) отмечалось несколько большее увеличение времени кровотечения, чем при применении только АСК.
— карбамазепином и литием увеличивается опасность возникновения нейротоксических эффектов.
таблетки, покрытые оболочкой
Одна таблетка содержит:
Действующее вещество: верапамила гидрохлорид 40,000 мг или 80,000 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (тип PH 101 и тип PH 102), кремния диоксид коллоидный, безводный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, тальк, гипролоза;
Оболочка: сахароза, титана диоксид (Е 171), повидон, макрогол 6000, акации камедь, тальк, краситель хинолин желтый (Е 104); средство для полировки: опаглос белый 6000 [этанол; шеллак (Е 904); карнаубский воск желтый (Е 903); отбеленный пчелиный воск (Е 901)].
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые глянцевой оболочкой желтого цвета.
Блокатор «медленных» кальциевых каналов
АТХ C08DA01 Верапамил
Фармакодинамика
Верапамил блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) через «медленные» каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на «медленные» каналы в клетках проводящей системы сердца.
Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного (AV) узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по «медленным» каналам. Ингибируя это поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное (AV) проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в AV узле пропорционально частоте сердечных сокращений (ЧСС). Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).
Верапамил не оказывает влияния на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий.
Верапамил не вызывает спазма периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови. Снижает постнагрузку и сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка менее 35%) может наблюдаться острая декомпенсация хронической сердечной недостастаточности.
Фармакокинетика
Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.
Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20% от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.
Всасывание
Более 90% верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приема внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приема верапамила внутрь составляет 22%, что обусловлено выраженным эффектом «первичного прохождения» через печень. Биодоступность верапамила при повторном применении увеличивается приблизительно в 2 раза. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) верапамила в плазме крови составляет 1-2 часа. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема верапамила. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.
Распределение
Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения (Vd) у здоровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови — около 90%.
Метаболизм
Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов верапамила только норверапамил обладает фармакологическим действием (около 20 % по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) после приема верапамила внутрь составляет 3-7 часов. В течение 24 часов около 50% дозы верапамила выводится почками, в течение пяти дней — 70%. До 16% дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4% верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил практически не выводятся при гемодиализе.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 удлиняется из-за более низкого перорального клиренса верапамила и большего Vd.
- Артериальная гипертензия.
- Ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (классическая стенокардия напряжения); нестабильную стенокардию; стенокардию, обусловленную спазмом коронарных сосудов (стенокардия Принцметала).
- Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия.
- Фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключением Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).
- Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.
- Кардиогенный шок.
- Атриовентрикулярная блокада II и III степени, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма.
- Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма.
- Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт. ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом.
- Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т. ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила.
- Одновременное применение бета-адреноблокаторов (внутривенно);
- Одновременное применение с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Беременность, период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы.
Выраженное снижение АД, острый инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, AV- блокада I степени, брадикардия, асистолия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность.
Нарушение функции почек и/или тяжелые нарушения функции печени.
Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).
Одновременный прием с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови (см. Раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Пожилой возраст.
Нет достаточных данных о применении верапамила у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, верапамил можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах. Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема верапамила показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1% от дозы верапамила, которую приняла мать) и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью.
Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффектов у грудных детей, верапамил в период грудного вскармливания следует применять только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Внутрь.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, принимать желательно во время приема пищи или сразу после еды, их нельзя рассасывать или разжевывать.
Дозу препарата Верапамил следует подбирать индивидуально в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания.
Начальная доза — 40-80 мг 3-4 раза в день.
Средняя суточная доза для всех рекомендованных показаний к применению варьирует от 240 до 360 мг. При длительном лечении не следует превышать суточную дозу 480 мг, однако при кратковременной терапии возможно использование более высокой суточной дозы. В максимальной суточной дозе препарат Верапамил необходимо принимать только в стационаре. Нет ограничений в отношении длительности приема препарата Верапамил.
Не следует резко отменять препарат Верапамил после длительной терапии, рекомендуется постепенно снижать дозу до полной отмены препарата.
Препарат Верапамил в дозе 40 мг следует применять пациентам, у которых ожидается удовлетворительный ответ на низкие дозы (пациенты с нарушениями функции печени и пожилые пациенты).
Нарушение функции почек
Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем (см. Раздел «Особые указания»).
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени метаболизм верапамила замедлен в большей или меньшей степени в зависимости от тяжести нарушения функции печени, что приводит к усилению и увеличению длительности действия верапамила. Поэтому дозу препарата у пациентов с нарушением функции печени следует подбирать с особой осторожностью и лечение начинать с более низких доз.
Побочные эффекты верапамила спонтанно сообщались в течении длительного времени применения оральной формы верапамила. Ниже приведена частота их возникновения очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).
Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, «приливы» крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
нечасто: нарушение переносимости глюкозы;
частота неизвестна: гиперкалиемия.
Нарушения психики:
часто: нервозность;
редко: сонливость.
Нарушения со стороны центральной нервной системы:
часто: головокружение, головная боль;
редко: парестезия, тремор;
частота неизвестна: периферическая невропатия, экстрапирамидные нарушения, паралич (тетрапарез)1, судорожные припадки, обморок, тревожность, заторможенность, астения, депрессия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
редко: шум в ушах;
частота неизвестна: вертиго.
Нарушения со стороны сердца:
часто: выраженная брадикардия;
нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия;
редко: стенокардия вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмии (в том числе мерцание и трепетание желудочков);
частота неизвестна: AV-блокада I, II, III степени, развитие или усугубление сердечной недостаточности, синусовая брадикардия, остановка деятельности синусового узла («синус-арест»), асистолия.
Нарушения со стороны сосудов:
часто: «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение артериального давления и/или ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна: бронхоспазм, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: запор, тошнота;
нечасто: боль в животе;
редко: рвота, диарея, повышение аппетита;
частота неизвестна: дискомфорт в животе, вздутие живота, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
нечасто: аллергический гепатит с обратимым увеличением специфических ферментов печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: эритромелалгия;
редко: гипергидроз;
очень редко: фотосенситивная реакция;
частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиморфная экссудативная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, кожный зуд, пурпура, пруритус, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень редко: ухудшение состояния при миастении гравис, синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена.
частота неизвестна: артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
частота неизвестна: почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна: эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.
Общие расстройства: часто: периферические отеки;
нечасто: повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:
частота неизвестна: повышение концентрации пролактина, транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Прочие:
очень редко: агранулоцитоз, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации препарата в плазме крови (Сmах), отек легких, тромбоцитопения (без клинических проявлений);
частота неизвестна: увеличение массы тела, повышенный порог стимуляции2.
1 в период постмаркетингового применения верапамила сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
2 это было зарегистрировано у пациентов с кардиостимуляторами во время лечения верапамилом.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Симптомы: выраженное снижение артериального давления, синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, сердечная недостаточность, шок, синоатриальная блокада, гипергликемия, ступор, метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки.
Оказание помощи: следует проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Специфический антидот — кальций, например, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата вводят внутривенно (2,25-4,5 ммоль), при необходимости повторить или в виде непрерывной капельной инфузии (например, 5 ммоль/час). Следующие меры могут быть необходимы также:
- при AV блокаде II и III степени, синусовой брадикардии, асистолии: атропин или кардиостимуляция соответственно. При асистолии необходимо применить бета-адренергическую стимуляцию.
- при артериальной гипотензии: дофамин, добутамин, норэпинефрин.
- если существуют какие-либо признаки продолжающейся сердечной недостаточности: дофамин, добутамин, при необходимости повторные инъекции кальция, и, возможно, другие препараты, которые увеличивают сократимость миокарда.
Гемодиализ не эффективен.
Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.
В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.
| Возможные виды взаимодействия, связанные с изоферментной системой CYP-450 | |||
| Препарат | Возможное лекарственное взаимодействие | Комментарий | |
| Альфа-адреноблокаторы | |||
| Празозин | Увеличение Сmах празозина (~40%), не влияет на T1/2 празозина. | Дополнительное антигипертензивное действие. | |
| Теразозин | Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах (~25%). | ||
| Антиаритмические средства | |||
| Флекаинид | Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови. | ||
| Хинидин | Снижение перорального клиренса хинидина (~35%). | Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. | |
| Средства для лечения бронхиальной астмы | |||
| Теофиллин | Уменьшение перорального и системного клиренса (~20%). | Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%). | |
| Противосудорожные/противоэпилептические средства | |||
| Карбамазепин | Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. | Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. | |
| Фенитоин | Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови. | ||
| Антидепрессанты | |||
| Имипрамин | Увеличение AUC имипрамина (~15%). | Не влияет на концентрацию активного метаболита дезипрамина. | |
| Гипогликемические средства | |||
| Глибенкламид | Увеличение Сmах глибенкламида (~28%), AUC (~26%). | ||
| Противоподагрические средства | |||
| Колхицин | Увеличение AUC колхицина (~в 2 раза) и Сmах (~в 1,3 раза). | Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). | |
| Противомикробные средства | |||
| Кларитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | ||
| Эритромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | ||
| Рифампицин | Уменьшение AUC (~97%), Сmах (~94%), биодоступность (~92%) верапамила. | Антигипертензивное действие может уменьшаться. | |
| Телитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | ||
| Противоопухлевые средства | |||
| Доксорубицин | Увеличение AUC (104%) и Сmах (61%) доксорубицина. | У пациентов с мелкоклеточным раком лёгких. | |
| Барбитураты | |||
| Фенобарбитал | Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз. | ||
| Бензодиазепины и другие транквилизаторы | |||
| Буспирон | Увеличение AUC и Сmах буспирона — в 3,4 раза. | ||
| Мидазолам | Увеличение AUC (~в 3 раза) и Сmах (~в 2 раза) мидазолама. | ||
| Бета-адреноблокаторы | |||
| Метопролол | Увеличение AUC (~32,5%) и Сmах (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией. | См. раздел «Особые указания». | |
| Пропранолол | Увеличение AUC (~65%) и Сmах (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией. | ||
| Сердечные гликозиды | |||
| Дигитоксин | Уменьшение общего клиренса (~27%) и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина. | ||
| Дигоксин | Увеличение Сmах (на ~44%), С12h (на ~53%), Css (на ~44%) и AUC (на ~50%) дигоксина у здоровых добровольцев. | Снизить дозу дигоксина. См. раздел «Особые указания». | |
| Другие лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |||
| Ивабрадин | Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного понижающего эффекта на частоту сердечных сокращений верапамила к ивабрадину. | См. раздел «Противопоказания». | |
| Антагонисты H2 рецепторов | |||
| Циметидин | Увеличение AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила. | ||
| Иммунологические/иммуносупрессивные средства | |||
| Циклоспорин | Увеличение AUC, Css, Сmах (на ~45%) циклоспорина. | ||
| Эверолимус | Эверолимус: увеличение AUC (~в 3,5 раза) и Сmах (~в 2,3 раза) Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (~в 2,3 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса. | |
| Сиролимус | Увеличение AUC сиролимуса (~в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (~в 1,5 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса. | |
| Такролимус | Возможно повышение концентрации такролимуса. | ||
| Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) | |||
| Аторвастатин | Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~43%. | Дополнительная информация представлена ниже. | |
| Ловастатин | Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~63%) и Сmах ~2%) в плазме крови. | ||
| Симвастатин | Увеличение AUC (~2,6 раза) и Сmах (~4,6 раза) симвастатина. | ||
| Агонисты рецепторов серотонина | |||
| Алмотриптан | Увеличение AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана. | ||
| Урикозурические средства | |||
| Сульфинпиразон | Увеличение перорального клиренса верапамила (~ в 3 раза), снижение его биодоступности (~60%). | Антигипертензивное действие может уменьшаться. | |
| Антикоагулянты | |||
| Дабигатран | Увеличение AUC (до 150%) и Сmах (до 180%) дабигатрана. |
Может увеличить риск кровотечения. При одновременном применении перорального верапамила, следует снизить дозу дабигатрана. |
|
| Другие | |||
| Грейпфрутовый сок | Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и Сmах R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. | T1/2 и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом. | |
| Зверобой продырявленный | Уменьшение AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах. |
Другие лекарственные взаимодействия
Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Ритонавир и другие антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих литий внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость
Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризирующие миорелаксанты). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол (алкоголь)
Повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому воздействие этанола может быть усилено.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.
Острый инфаркт миокарда
Препарат Верапамил следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
Блокада сердца/Атриовентрикулярная блокада I степени/Брадикардия/Асистолия
Верапамил влияет на AV и SA узлы и замедляет AV проводимость. Препарат следует применять с осторожностью, так как развитие AV-блокады II или III степени (см. раздел «Противопоказания») или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения соответствующей терапии при необходимости.
Верапамил влияет на AV и SA узлы и в редких случаях может вызвать развитие AV- блокады II или III степени, брадикардию и, в крайних случаях, асистолию. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается у пациентов в пожилом возрасте.
Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.
Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства
Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (AV-блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердию наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.
Дигоксин
В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Сердечная недостаточность
Пациентам с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35 %, необходимо добиться стабильного состояния перед началом приема верапамила и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Нарушения нервно-мышечной передачи
Верапамил следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).
Нарушение функции почек
Проведенные сравнительные исследования демонстрируют, что фармакокинетика верапамила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако, некоторые имеющиеся сообщения дают основания предполагать, что препарат Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил не выводится при гемодиализе.
Нарушение функции печени
Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Верапамил может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в результате индивидуальной чувствительности. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом.
Таблетки, покрытые оболочкой 40 мг и 80 мг.
Первичная упаковка: по 15 таблеток в блистер перфорированный из алюминиевой фольги и пленки ПВХ.
Вторичная упаковка: по 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (блистер в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
5 лет.
Не применять по истечении срока годности.
По рецепту
Регистрационный номер
ЛП-№(000280)-(РГ-RU)
Дата регистрации
2021-06-17
Владелец регистрационного удостоверения
АЛКАЛОИД АД СКОПЬЕ
Северная Македония
Производитель
АЛКАЛОИД АД СКОПЬЕ
Северная Македония
Представительство