Вимпат раствор для приема внутрь инструкция

Состав на 1 мл раствора для приёма внутрь:

Действующее вещество: лакосамид 10,00 мг

Вспомогательные вещества: глицерол; кармеллоза натрия; сорбитол жидкий 70 %; Макрогол 4000; натрия хлорид; лимонная кислота безводная; ацесульфам калия; метилпарагидроксибензоат натрия; ароматизатор клубничный 501440 Т; ароматизатор маскирующий 501521 Т; вода очищенная.

Механизм действия

Активное вещество — лакосамид (R-2-ацетамидо-М-бензил-З-метоксипропионамид) является функционализированной аминокислотой.

Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro лакосамид избирательно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что ведёт к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.

Фармакодинамика

Лакосамид предотвращал развитие приступов парциальной и первично генерализованной эпилепсии на большом количестве моделей на животных, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Монотерапия

Эффективность лакосамида в качестве монотерапии была доказана в сравнительных клинических исследованиях (КИ) с карбамазепином (контролируемого высвобождения) у пациентов 16 лет или старше с ново- или ранее диагностированной эпилепсией. В исследовании принимали участие пациенты с неспровоцированными парциальными судорожными приступами с или без вторичной генерализации. Дозы, которые подбирали в зависимости от ответа на терапию, находились в пределах 400–1200 мг/сут для карбамазепина и 200–600 мг/сут для лакосамида. Продолжительность терапии составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.

Ожидаемый 6-ти месячный период без приступов был достигнут у 89,8 % пациентов, получавших терапию лакосамидом, и у 91,1 % пациентов — в группе карбамазепина.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) доля достигших 6-ти месячного периода без приступов была одинакова в обеих группах. Среди пожилых поддерживающую дозу лакосамида 200 мг/сут получали 55 (88,7 %) пациентов, а 400 мг/сут — 6 (9,7 %) пациентов; доза превышала 400 мг/сут у 1 пациента (1,6 %).

Переход на монотерапию

Эффективность и безопасность лакосамида при переходе на монотерапию (в дозе 400 мг или 300 мг в сутки) была изучена у пациентов в возрасте от 16 до  70 лет с неконтролируемыми парциальными приступами, принимающих стабильные дозы одного или двух противоэпилептических препаратов. Соответственно, 71,5 % и 70,7 % пациентов, поддерживали монотерапию в течение 57–105 дней.

Дополнительная терапия

Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200 мг/сут, 400 мг/сут) была доказана в трёх КИ. Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых КИ, и, хотя эффективность дозы 600 мг/сут и 400  мг/сут была сопоставима, переносимость более высокой дозы была хуже из-за побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Поэтому, применение дозы лакосамида 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендованная доза составляет 400 мг/сут.

Эти исследования с участием 1308 пациентов, имевших в анамнезе парциальные припадки на протяжении, в среднем, 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при дополнительном назначении к 1–3 противоэпилептическим препаратам у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50 %-ным снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23 %, 34 % и 40 %, соответственно.

Дети и подростки

Клинические проявления парциальных судорожных приступов у детей в возрасте старше 4 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Эффективность лакосамида у детей в возрасте 4 лет и старше была рассчитана по данным подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами; таким образом, при подборе соответствующих для детей и подростков доз (см. раздел «Способ применения и дозы») и подтверждении безопасности (см. раздел «Побочное действие») для них ожидался аналогичный ответ на терапию лакосамидом. Эффективность, спрогнозированная методом экстраполяции (см. выше), была подтверждена результатами КИ.

Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела до 50 кг или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и выше; суточную дозу делили на 2 приёма. В течение периода титрования коррекцию доз лакосамида проводили поэтапно, увеличивая на 1 или 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела до 50 кг или на 50 или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и выше с интервалами в одну неделю для достижения целевой поддерживающей дозы.

Статистически и клинически значимое снижение частоты парциальных судорожных приступов наблюдалось в течение 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения при сравнении данных в группах лакосамида и плацебо. В целом, доля пациентов со снижением частоты парциальных судорожных приступов, как минимум, на 50 % за 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения составила 52,9 % в группе, получавшей лечение лакосамидом, по сравнению с 33,3 % — в группе плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приёма внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100 %. После приёма внутрь концентрация неизменённого лакосамида в плазме быстро увеличивается и достигает максимальных значений (C_max) через 0,5–4 ч. Лакосамид в лекарственной форме «таблетки» и «раствор для приёма внутрь» биоэквивалентны. Приём пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Распределение

Объём распределения составляет примерно 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы — менее 15 %.

Метаболизм

95 % лакосамида выводится через почки в неизменённом виде и в виде метаболитов.

Метаболизм лакосамида до конца не изучен. Основными соединениями, которые выводятся через почки, являются лакосамид в неизменённом виде и (около 40 % от дозы) и О-дезметилметаболит (менее 30 %).

Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет примерно 20 % в моче, но в плазме крови обнаруживается лишь в небольших количествах (0–2 %) у некоторых субъектов. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5–2 %.

Данные in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома P450 (CYP), CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента цитохрома CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, результаты исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.

Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме составляет примерно 15 % от концентрации лакосамида. Этот основной метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Лакосамид выводится путём почечной экскреции и биотрансформации. После приёма внутрь и внутривенного введения лакосамида, помеченного радиоактивным изотопом, около 95 % радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5 % — в кале. Период полувыведения неизменённого лакосамида составляет примерно 13 часов.

Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в день равновесная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме примерно в 2 раза.

Равновесная концентрация при применении разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при приёме внутрь 100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.

Раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Почечная недостаточность

Величина показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно до 30 % при лёгкой и умеренной почечной недостаточности и до 60 % при тяжёлой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми субъектами, в то время как C_max не изменяется. Лакосамид эффективно удаляется из плазмы в процессе гемодиализа. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа AUC снижается приблизительно на 50 %. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется приём дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровень этого метаболита был увеличен и непрерывно возрастал в течение 24-часового наблюдения. До конца не ясно, может ли повышенная экспозиция метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа побочных эффектов, учитывая тот факт, что фармакологическая активность О-дезметилметаболита не была подтверждена.

Печёночная недостаточность

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно на 50 % больше AUC_норм).

Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Увеличение AUC лакосамида на 20 % у этих пациентов было отнесено за счёт снижения непочечного клиренса. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью фармакокинетику не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые (старше 65 лет)

В исследовании у пожилых мужчин и женщин, включая 4 пациентов старше 75 лет, AUC была увеличена примерно на 30 % у мужчин и  50 % у женщин по сравнению с молодыми субъектами. Частично это объясняется сниженной массой тела. Нормализованные по массе тела различия составили, соответственно, 26 % у мужчин и 23 % у женщин. Также наблюдалась повышенная вариабельность показателя экспозиции лакосамида. В этом исследовании почечный клиренс лакосамида был снижен незначительно у пожилых пациентов.

Нет необходимости в общем снижении дозы, если только это не продиктовано снижением почечной функцией, например, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определён с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентрации вещества в плазме, полученных в КИ у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17,8 мг/кг/сут 2 раза в день. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и выше составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс был равен 1,04 л/ч, 1,32 л/ч и 1,86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30  кг и 50 кг, соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс лакосамида у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1,92 л/ч.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата;
• Атриовентрикулярная блокада Ⅱ или Ⅲ степени;
• Редкие наследственные заболевания, связанные с непереносимостью фруктозы;
• Фенилкетонурия;
• Возраст до 4 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности;
• У пациентов с нарушением проводимости в анамнезе или тяжёлыми заболеваниями сердца, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в анамнезе;
• У пожилых пациентов с повышенным риском заболеваний сердца;
• В комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR на электрокардиограмме (ЭКГ).

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилепптическими лекарственными препаратами

В отношении всех противоэпилептических препаратов было показано, что частота врождённых пороков развития у детей женщин с эпилепсией, получающих такую терапию, в 2–3 раза выше по сравнению с общей популяцией (в последнем случае этот показатель составляет 3 %). У пациенток, получавших комбинированную терапию, было отмечено увеличение частоты врождённых пороков развития у детей. Тем не менее, до настоящего времени неизвестно, что оказывает большее влияния на увеличение этого риска, противоэпилептические препараты и/или само заболевание.

Кроме того, эффективное противоэпилептическое лечение прекращать не следует, поскольку ухудшение течения заболевания оказывает отрицательное влияние на мать и на плод.

Риск, связанный с применением лакосамида

Клинических данных о применении лакосамида у беременных нет. В исследованиях на животных не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако при применении лакосамида в дозах, токсичных для материнского организма, была отмечена эмбриотоксичность у кроликов и крыс. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лакосамид не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата. Для мониторинга последствий применения препарата Вимпат^® у беременных врачам рекомендуется регистрировать данных пациенток в Европейском и Международном Регистре по противоэпилептическим препаратам и беременности (EURAP).

Период лактации

Данные об экскреции лакосамида с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорождённых/младенцев не может быть полностью исключён. В исследованиях на животных отмечена экскреция лакосамида с молоком. Соблюдая меры предосторожности, во время лечения лакосамидом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Не было отмечено неблагоприятного влияния на фертильность или репродуктивность у крыс обоих полов в дозах, создающих концентрацию в плазме (AUC) приблизительно в 2 раза выше AUC в плазме человека при применении максимально рекомендуемой дозы для людей.

Внутрь. Суточную дозу делят на 2 приёма — обычно утром и вечером, вне зависимости от приёма пищи.

При пропуске дозы пациент должен быть проинструктирован о том, что пропущенную дозу следует принять как можно скорее, и затем со следующей дозы лакосамида возобновить обычный режим дозирования. Если пациент заметил опоздание не раньше, чем за 6 часов до приёма следующей дозы, ему следует принять следующую дозу лакосамида согласно схеме приёма. Двойную дозу принимать не следует.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и выше, а также взрослые

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы для подростков и детей с массой тела 50 кг и выше, а также для взрослых.

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в день, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 100 мг 2 раза в день по истечении первой недели лечения.

Лечение лакосамидом может быть также начато с дозы 100 мг 2 раза в день на основании оценки врачом необходимого снижения судорожной активности в сравнении с риском побочных эффектов.

В зависимости от ответа и переносимости, поддерживающая доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до рекомендуемой максимальной суточной поддерживающей дозы 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в день).

Если при достижении дозы свыше 400 мг/сут у пациента сохраняется необходимость в приёме дополнительных противоэпилептических препаратов, необходимо следовать режиму дозирования, предусмотренному для дополнительной терапии (см. ниже).

Дополнительная терапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в день, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 100 мг 2 раза в день по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости, доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до рекомендуемой максимальной суточной поддерживающей дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза в день).

Начало лечения лакосамидом с насыщающей дозы

Лечение лакосамидом может быть, также, начато с разовой насыщающей дозы 200 мг, с последующим приёмом спустя приблизительно 12 ч лакосамида в дозе 100 мг 2 раза в день (200 мг/сут) в соответствии с поддерживающим режимом дозирования. Последующая корректировка дозы должна проводиться согласно индивидуальному ответу и переносимости, как описано выше. Насыщающая доза может применяться у пациентов в ситуациях, когда, по мнению врача, необходимо быстрое достижение равновесной концентрации препарата в плазме и терапевтического эффекта. Этот способ дозирования должен применяться в условиях медицинского контроля, учитывая возможное увеличение числа нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (тяжёлые аритмии) и центральной нервной системы (см. раздел «Побочное действие»).

Назначение насыщающей дозы не изучали при острых состояниях, таких как эпилептический статус.

Прекращение терапии

В соответствии с текущей клинической практикой, при необходимости прекращения терапии отмену лакосамида рекомендуется проводить постепенно, снижая суточную дозу на 200 мг в неделю.

У пациентов с тяжёлыми аритмиями необходимо оценить отношение клинической пользы к возможному риску и, при необходимости, прекратить приём лакосамида.

Применение у особых групп пациентов

Применение у пожилых пациентов (старше 65 лет)

Пожилым пациентам снижение дозы не требуется. У пожилых пациентов необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови (см. следующий параграф

«Применение у пациентов с почечной недостаточностью» и раздел «Фармакокинетика»),

Данные о применении лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией, особенно в дозе более 400 мг/сут, ограничены (см. разделы «Фармакодинамика», «Особые указания», «Побочное действие»).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Взрослым пациентам и детям с лёгким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Детям с массой тела 50 кг и выше, а также взрослым пациентам с лёгким и умеренным нарушением функции почек возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (> 200 мг/сут) должно проводиться с осторожностью. У детей с массой тела 50 кг и выше и взрослых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендованная максимальная доза составляет 250 мг/сут. У этих пациентов титрование дозы должно проводиться с осторожностью. Если показано назначение насыщающей дозы, начальная доза составляет 100 мг с последующим назначением 50 мг 2 раза в день в течение первой недели. У детей с массой тела меньше 50 мг и тяжёлой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется снижение максимальной дозы на 25 %.

Всем пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется дополнительно назначить до 50 % разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью, так как клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита с не уточнённой фармакологической активностью.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Максимальная доза составляет 300 мг/сут для детей с массой тела 50 кг и выше и взрослых пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени.

Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Подросткам и взрослым с массой тела 50 кг и выше возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (>200 мг/сут) рекомендуется проводить с осторожностью. На основании данных взрослых пациентов, у подростков и детей с лёгким и умеренным нарушением функции печени с массой тела до 50 кг необходимо снижение максимальной дозы на 25 %.

Фармакокинетику лакосамида не изучали у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лакосамид следует назначать взрослым пациентам, а также подросткам и детям с тяжёлой печёночной недостаточностью только тогда, когда ожидаемая терапевтическая польза препарата превышает вероятные риски при его приёме. Может потребоваться корректировка дозы с учётом активности заболевания и появления потенциальных побочных эффектов.

Применение у детей

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и выше

У подростков и детей с массой тела 50 кг и выше применяется такой же режим дозирования, как у взрослых пациентов (см. выше).

Дети (старше 4 лет) и подростки с массой тела до 50 кг

Доза определяется на основании массы тела. Поэтому рекомендуется начинать лечение с раствора для приёма внутрь, а затем переходить на таблетки (по желанию). При назначении раствора для приёма внутрь дозу следует выражать в объёмных (мл), а не в весовых единицах (мг).

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена ещё на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела до 40 кг максимальная рекомендованная доза составляет 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 40 кг до 50 кг максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг/кг/сут.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении монотерапии у детей и подростков с массой тела до 50 кг.

В таблицах ниже приведены примерные объёмы раствора для приёма внутрь на один приём в зависимости от назначенной дозы и массы тела. Точный объём раствора для приёма внутрь должен быть рассчитан в соответствии с точной массой тела ребёнка.

Дозы препарата, которые следует принимать 2 раза в день при проведении монотерапии у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела до 40 кг⁽¹⁾:

⁽¹⁾ дети и подростки с массой тела до 50 кг должны начинать терапию препаратом Вимпат^® предпочтительно с раствора для приёма внутрь 10 мг/мл.

Дозы, которые следует принимать 2 раза в день при проведении монотерапии у детей и подростков в возрасте старше 4 лет с массой тела от 40 кг до 50 кг⁽¹⁾⁽²⁾:

⁽¹⁾ дети и подростки с массой тела до 50 кг должны начинать терапию препаратом Вимпат^® предпочтительно с раствора для приёма внутрь 10 мг/мл.

⁽²⁾ режим дозирования у подростков с массой тела 50 кг и выше соответствует таковому у взрослых.

Дополнительная терапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза препарата может быть увеличена ещё на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела до 20 кг вследствие более высокого клиренса по сравнению со взрослыми пациентами максимальная рекомендованная доза составляет до 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 20 кг до 30 кг максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг/кг/сут, а у детей с массой тела от 30 кг до 50 кг максимальная рекомендованная доза составляет 8 мг/кг/сут, хотя в открытых исследованиях (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочное действие») доза в пределах 12 мг/кг/сут была назначена только небольшому числу детей.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении дополнительной терапии у детей и подростков с массой тела до 50 кг.

В таблицах ниже приведены примерные объёмы раствора для приёма внутрь на один приём в зависимости от назначенной дозы и массы тела пациента. Точный объём раствора для приёма внутрь должен быть рассчитан в соответствии с точной массой тела ребёнка.

Дозы, которые следует принимать 2 раза в день при проведении дополнительной терапии у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела до 20 кг⁽¹⁾:

⁽¹⁾ дети и подростки с массой тела до 50 кг должны начинать терапию препаратом Вимпат^® предпочтительно с раствора для приёма внутрь 10 мг/мл.

Дозы, которые следует принимать 2 раза в день при проведении дополнительной терапии у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела от 20 кг до 30 кг⁽¹⁾:

⁽¹⁾ дети и подростки с массой тела до 50 кг должны начинать терапию препаратом Вимпат^® предпочтительно с раствора для приёма внутрь 10 мг/мл.

Дозы, которые следует принимать 2 раза в день при проведении дополнительной терапии у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг⁽¹⁾:

⁽¹⁾ дети и подростки с массой тела до 50 кг должны начинать терапию препаратом Вимпат^® предпочтительно с раствора для приёма внутрь 10 мг/мл.

Насыщающая доза

Назначение насыщающей дозы у детей не изучали. Применение насыщающей дозы не рекомендуется у подростков и детей с массой тела до 50 кг.

Применение у детей в возрасте до 4 лет

Безопасность и эффективность лакосамида у детей в возрасте до 4 лет не изучали. Данные отсутствуют.

Способ применения

Раствор лакосамида предназначен для приёма внутрь.

Перед употреблением флакон с раствором препарата Вимпат^® для приёма внутрь, следует хорошо встряхнуть. Лакосамид можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Раствор препарата Вимпат^® для приёма внутрь поставляется в комплекте с мерным колпачком с делениями (для пациентов с массой тела 50 кг и выше) и дозирующим шприцем с адаптером для введения препарата внутрь (для пациентов с массой тела до 50 кг).

Мерный колпачок (для подростков и детей с массой тела 50 кг и выше и взрослых)

Каждое деление (5 мл) на шкале мерного колпачка соответствует 50 мг лакосамида.

Инструкция по применению мерного колпачка

• Перед применением хорошо встряхните флакон
• Наполните мерный колпачок до нужного деления в миллилитрах (мл) согласно назначению лечащего врача
• Примите рекомендуемую дозу раствора
• Запейте водой

Дозирующий шприц (10 мл с нанесёнными делениями каждые 0,25 мл) с адаптером для введения препарата внутрь (для детей старше 4 лет и подростков с массой тела до 50 кг).

Один полный дозирующий шприц (10 мл) содержит 100 мг лакосамида. Минимальный извлекаемый объём составляет 1 мл, что соответствует 10 мг лакосамида. Начиная с отметки 1 мл, каждое деление соответствует 0,25 мл, что эквивалентно 2,5 мг лакосамида.

Инструкция по применению дозирующего шприца

• Перед применением хорошо встряхните флакон.
• Откройте флакон, надавив на крышку сверху, одновременно поворачивая её против часовой стрелки (рисунок 1).

Проделайте эти шаги перед первым применением препарата Вимпат^®:

• Снимите адаптер с дозирующего шприца (рисунок 2).
• Установите адаптер в верхней части флакона (рисунок 3). Убедитесь в том, что он хорошо зафиксирован на своём месте. Вам не нужно снимать адаптер после использования.

Выполняйте следующие действия каждый раз, когда вы принимает препарат Вимпат^®:

• Вставьте дозирующий шприц в отверстие адаптера (рисунок 4).
• Переверните флакон вверх дном (рисунок 5).

• Удерживая флакон вверх дном в одной руке, используйте другую руку для того, чтобы наполнить дозирующий шприц. Оттяните поршень вниз, чтобы набрать в дозирующий шприц небольшое количество раствора (рисунок 6).
• Продвиньте поршень вверх, чтобы вытеснить оставшиеся пузыри (рисунок 7).
• Оттяните поршень вниз до метки, означающей дозу в миллилитрах (мл), точно в соответствии с назначением лечащего врача (рисунок 8).

• Переверните флакон, вернув его в правильное положение (рисунок 9).
• Выньте дозирующий шприц из адаптера (рисунок 10).

Существуют два способа, чтобы принять лекарство, одним из которых можно воспользоваться:

• слейте содержимое дозирующего шприца в ёмкость с небольшим количеством воды, продвигая поршень до дна дозирующего шприца (рисунок 11)
• затем нужно будет выпить весь полученный раствор (используйте лишь такое количество воды, которое будет легко выпить) или можно выпить раствор препарата прямо из дозирующего шприца, не добавляя воду (рисунок 12)
• выпейте всё содержимое дозирующего шприца.

• Закройте флакон пластиковой закручивающейся крышкой (адаптер снимать не нужно).
• Промойте дозирующий шприц только водой (рисунок 13).

Основываясь на анализе результатов объединённых КИ у 1308 пациентов с парциальными судорожными приступами, как минимум об одной нежелательной лекарственной реакции (НЛР) сообщали у 61,9 % пациентов, рандомизированных в группу лакосамида, и у 35,2 % пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Наиболее частыми НЛР (>10%) при приёме лакосамида были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были лёгкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых НЛР зависела от дозы и уменьшалась после её снижения. Частота и тяжесть НЛР со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-кишечного тракта обычно уменьшалась со временем.

Во всех контролируемых КИ, частота прекращения терапии из-за НЛР составила 12,2 % для пациентов в группе лакосамида и 1,6 % для пациентов в группе плацебо. Самой частой НЛР. приводящей к отмене терапии лакосамидом, было головокружение. Процент НЛР со стороны ЦНС, таких как головокружение, может быть выше после применения насыщающей дозы.

На основе анализа данных КИ эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином, наиболее частыми НЛР (>10%) при приёме лакосамида были головная боль и головокружение. Частота отмены терапии из-за НЛР составила 10,6 % для пациентов, принимавших лакосамид, и 15,6 % для пациентов, принимавших карбамазепин.

В таблице перечислены НЛР, отмеченные в ходе КИ и в пострегистрационной практике, с указанием их частоты. Частота распределена в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

1 — НЛР, выявленные в пострегистрационной практике

2 — см. раздел Описание отдельных нежелательных реакций

3 — По данным открытых исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение лакосамида связано с дозозависимым удлинением интервала PR. Могут наблюдаться НЛР, связанные с удлинением интервала PR (например, атриовентрикулярная блокада, обморок, брадикардия). В клинических исследованиях дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией процент эпизодов атриовентрикулярной блокады I степени был невысок — 0,7 %, 0 %, 0,5 % и 0 % при применении лакосамида в дозах 200 мг, 400 мг, 600 мг и плацебо, соответственно. Атриовентрикулярной блокады II степени и выше в данных исследованиях отмечено не было. Тем не менее, в пострегистрационной практике сообщалось о случаях появления атриовентрикулярной блокады II и III степени при лечении лакосамидом. В сравнительном клиническом исследовании монотерапии лакосамидом в сравнении с карбамазепином (контролируемого высвобождения) частота увеличения интервала PR была сопоставима для обоих препаратов.

Обморок в клинических исследованиях дополнительной терапии лакосамидом встречался нечасто; частота обморока не отличалась в группах пациентов с эпилепсией, получавших лакосамид (n = 944) (0,1 %) и получавших плацебо (0,3 %). В клинических исследованиях эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), обмороки наблюдались у 7 из 444 (1,6 %) пациентов, получавших лакосамид, и у 1 из 442 (0,2 %) пациентов, получавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Фибрилляция и трепетание предсердий не были отмечены в краткосрочных клинических исследованиях, однако оба явления были отмечены в открытых исследованиях эпилепсии, а также в пострегистрационной практике.

Отклонения лабораторных показателей

В контролируемых КИ наблюдалось изменение печёночных проб у взрослых пациентов с парциальными судорожными приступами при применении от 1 до 3 противоэпилептических препаратов одновременно. Повышение аланинаминотрансферазы в 3 раза и более отмечали у 0,7 % (7/935) пациентов, принимавших препарат Вимпат^®, и у 0 % (0/356), принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем

Были зарегистрированы реакции гиперчувствительности с поражение различных органов и систем (также известные как лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями, DRESS) у пациентов, получавших некоторые противоэпилептические препараты. Данные реакции проявляются различными симптомами, но чаще всего присутствуют лихорадка и сыпь, могут вовлекаться и другие системы органов. При подозрении на реакцию гиперчувствительности с поражением различных органов и систем приём лакосамида следует прекратить.

Дети и подростки

Профиль безопасности лакосамида в плацебо-контролируемых (см. подробную информацию об исследовании в разделе «Фармакодинамика. Клиническая эффективность и безопасность») и открытых КИ (n = 408) при проведении дополнительной терапии у детей в возрасте старше 4 лет соответствовал таковому у взрослых, хотя частота некоторых НЛР (сонливость, рвота и судороги) была увеличена. У детей и подростков появились также дополнительные НЛР (назофарингит, лихорадка, фарингит, снижение аппетита, вялость и нарушение поведения): назофарингит (15,7 %), рвота (14,7 %), сонливость (14,0 %), головокружение (13,5 %), лихорадка (13,0 %), судороги (7,8 %), снижение аппетита (5,9 %), фарингит (4,7 %), вялость (2,7 %) и нарушение поведения (1,7 %). В общей сложности у 67,8 % пациентов, получивших по результатам рандомизации лакосамид, и у 58,1% пациентов, получивших плацебо, сообщалось, как минимум, об одной нежелательной реакции.

Пожилые пациенты

В исследовании монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином профиль безопасности у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов моложе 65 лет был сопоставим. Однако у пожилых пациентов наблюдалась более высокая частота (различие ≥5 %) следующих НЛР: падения, диареи и тремора, по сравнению с более молодыми пациентами. Наиболее частой НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов, в сравнении с более молодыми, была артриовентикулярная блокада I степени: её регистрировали на фоне терапии лакосамидом у 4,8 % (3 из 62) пожилых пациентов и у 1,6 % (6 из 382) более молодых взрослых пациентов. Частота прекращения терапии лакосамидом из-за НЛР у пожилых пациентов составляла 21,0 % (13 из 62) и 9,2 % (35 из 382) — у более молодых взрослых пациентов. Эти различия между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами были аналогичны тем, которые наблюдались в группе препарата сравнения.

Симптомы

Симптомы, возникающие после случайной или преднамеренной передозировки лакосамида, были преимущественно обусловлены поражением ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

• Виды НЛР у пациентов, принимавших дозы лакосамида от 400 мг до 800 мг и принимавших рекомендованные дозы лакосамида, клинически не отличались.
• К реакциям, отмеченным после приёма свыше 800 мг, относились головокружение, тошнота, рвота, эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус). Также были отмечены нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщается о летальных исходах у пациентов после острой передозировки несколькими граммами лакосамида.

Лечение

Специфического антидота для лечения передозировки лакосамида не существует.

Рекомендуется применение общей поддерживающей и симптоматической терапии. При необходимости возможно использование гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (включая противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы), и антиаритмическими препаратами. Однако в подгрупповом анализе КИ не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у пациентов, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.

Результаты исследований in vitro

Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.

Исследования метаболизма in vitro показывают, что лакосамид не индуцирует изоферменты CYP1А2,2В6 и 2С9. В концентрациях, которые определялись в крови во время клинических исследований, лакосамид не ингибировал изоферменты CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что лакосамид не транспортируется Р-гликопротеином в кишечнике. Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, 2С19 и ЗA4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита.

Результаты исследований in vivo

По данным этих исследований лакосамид не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP2C19 и ЗА4 до клинически значимого уровня. Лакосамид в дозе 200 мг 2 раза в день не влиял на AUC мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4; но при этом C_max мидазолама была слегка увеличена (30 %). Лакосамид в дозе 300 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику омепразола, метаболизирующегося изоферментами CYP2C19 и 3A4.

Омепразол, ингибитор изофермента CYP2C19 (40 мг 1 раз в день), клинически значимо не увеличивал экспозицию лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19 могут оказывать клинически значимое влияние на системную экспозицию лакосамида.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лакосамида с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол) и изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), которое может привести к увеличению системной экспозиции лакосамида. Данные взаимодействия не установлены in vivo, но возможны на основании данных, полученных in vitro.

Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызывать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении или отмене подобных фермент-индуцирующих препаратов следует соблюдать осторожность.

Противоэпилептические препараты

В исследованиях по взаимодействию лакосамид не оказывал существенного влияния на концентрацию карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме.

На основании популяционного фармакокинетического анализа сделан вывод, что сопутствующая терапия известными фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал в различных дозах, приводила к снижению общей системной экспозиции лакосамида на 25 % у взрослых пациентов и на 17 % — у детей и подростков.

Пероральные контрацептивы

Результаты исследований не выявили признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом.

Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона при одновременном применении.

Прочие взаимодействия

Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено.

При одновременном применении с варфарином лакосамид не оказывает клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Хотя фармакокинетических данных о взаимодействии лакосамида с алкогольными напитками нет, фармакодинамический эффект исключить нельзя.

Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15 %. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы, маловероятно.

Суицидальные мысли и поведение

У пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, были отмечены суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ результатов КИ противоэпилептических препаратов свидетельствует о некотором увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения этого риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать наличие повышенного риска при приёме лакосамида. Таким образом, пациентов следует наблюдать в отношении признаков суицидальных мыслей и поведения, а также рассматривать возможность назначения соответствующего лечения. Пациенты и лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидального поведения (см. раздел «Побочное действие»).

Нарушения сердечного ритма и проводимости

В КИ лакосамида описано дозозависимое увеличение интервала PR. Лакосамид следует применять с осторожностью у пациентов с исходным проаритмогенным состоянием, например, с известными проблемами проводимости, или тяжёлыми заболеваниями сердца (ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, структурные аномалии сердца или патологии натриевых каналов сердца в анамнезе), у пациентов, получавших лечение препаратами, оказывающими действие на сердечную проводимость (включая антиаритмические препараты и противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), а также у пожилых пациентов.

Этим пациентам следует выполнить ЭКГ перед увеличением дозы лакосамида выше 400 мг/сут, а также после завершения титрования до достижения равновесной концентрации лакосамида в плазме.

В плацебо-контролируемых исследованиях лакосамида у пациентов с эпилепсией не было отмечено фибрилляции или трепетания предсердий, однако оба явления были отмечены у пациентов с эпилепсией в открытых исследованиях, а также в пострегистрационной практике (см. раздел «Побочное действие»).

В пострегистрационной практике были зарегистрированы случаи атриовентрикулярной блокады второй или более высокой степени. У пациентов с проаритмогенными состояниями отмечали желудочковую тахиаритмию. В редких случаях данные состояния приводили к асистолии, остановке сердца и летальному исходу у пациентов с исходными проаритмогенными состояниями.

Необходимо информировать пациентов о симптомах сердечной аритмии (например, о редком, частом или нерегулярном пульсе, ощущении сердцебиения, одышке, чувстве лёгкого головокружения и обмороке). В случае появления этих симптомов необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

Головокружение

Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к увеличению риска получения травм или падений. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока не выяснится, какие потенциальные НЛР у них могут развиться (см. раздел «Побочное действие»).

Возможное ухудшение электро-клинических характеристик при специфических синдромах эпилепсии у детей и подростков

Безопасность и эффективность лакосамида при лечении детей и подростков с эпилептическими синдромами, при которых возможно сосуществование очаговых и генерализованных судорожных приступов [например, при синдроме Веста (West syndrome) или синдроме Леннокса Гасто (Lennox-Gastaut syndrome)], не установлены.

Вспомогательные компоненты

Вспомогательные компоненты, которые могут вызывать непереносимость

В составе раствора для приёма внутрь Вимпат^® содержится метилпарагидроксибензоат натрия (E219), который может вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа).

В составе раствора для приёма внутрь Вимпат^® содержится сорбитол (E420). Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, не следует принимать этот препарат.

В составе раствора для приёма внутрь Вимпат^® содержится аспартам (E951), источник фенилаланина, который может нанести вред пациентам, страдающим фенилкетонурией.

Содержание натрия

В составе раствора для приёма внутрь Вимпат^® содержится натрий, что следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия. 1 мл препарата содержит 1,42 мг натрия.

200 мл препарата во флаконе из тёмного стекла с белой крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия и защитой от детей, и имеющей уплотнительный диск из полиэтилена низкой плотности.

1 флакон в комплекте с мерным колпачком с градуировкой из полипропилена (30 мл) и дозирующим шприцом с градуировкой из пролипропилена с поршнем из полиэтилена высокой плотности и адаптером из полиэтилена низкой плотности (10 мл) вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия (стикер).

Хранить при температуре не выше 30 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

UCB Pharma, S.A., Франция

Istituto De Angeli S.r.l., Италия