Висмодегиб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Эриведж — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002252-170717

Торговое наименование

Эриведж^ТМ

Международное непатентованное наименование

Висмодегиб

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

1 капсула содержит:

действующее вещество: висмодегиб – 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 87.3 мг, лактозы моногидрат – 71.5 мг, натрия лаурилсульфат – 7.0 мг, повидон К29/32 – 10.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 17.5 мг, тальк – 3.5 мг, магния стеарат – 1.7 мг;

оболочка капсулы: 71-81 мг (корпус – краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин; крышечка – краситель железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин); чернила для нанесения надписи на капсуле: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172).

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1; крышечка серого цвета, непрозрачная; корпус светло-розового цвета, непрозрачный; на крышечке надпись «VISMO» черного цвета, на корпусе надпись «150mg» черного цвета. Содержимое капсул – мелкий порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Код АТХ [L01XX43]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Висмодегиб – это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog. Активация сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Фармакокинетика

Всасывание

Висмодегиб – это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения висмодегиба — от 16.4 до 26.6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связи с белками плазмы крови человека (97%) in vitro. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1- кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата. В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C9 и CYP3A4/5).

Выведение

После перорального приема одной дозы висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный период полувыведения (T1/2) составляет 12 дней.

При продолжительном приеме висмодегиба один раз в день его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме одной дозы равновесные концентрации достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая T1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме T1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% — в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста и подростки

Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на равновесную концентрацию висмодегиба.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат выводится почками в незначительных количествах (<5%), следовательно, маловероятно, что нарушение функции почек клинически значимо влияет на фармакокинетику висмодегиба. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) с учетом площади поверхности тела 50-80 мл/мин, n=58), средней (КК с учетом площади поверхности тела 30-50 мл/мин, n=16) и тяжелой (КК с учетом площади поверхности тела <30 мл/мин, n=1) степени функция почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику висмодегиба.

Пациенты с нарушением функции печени

Основные пути выведения висмодегиба включают печеночный метаболизм и билиарную/кишечную секрецию. Результаты клинического исследования показали, что фармакокинетические показатели висмодегиба у пациентов с нарушением функции печени легкой (п=8), средней (п=6) и тяжелой (п=3) степени были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

Степень нарушения функции печени определяли на основании активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации общего билирубина (ОБ) в соответствии с критериями NCI-ODWG: легкая степень (ОБ ≤ верхней границы нормы (ВГН), АСТ>ВГН или ВГН<ОБ≤1.5xВГН, любая активность АСТ); средняя степень (1.5хВГН<ОБ<3xВГН, любая активность АСТ); тяжелая степень (ЗхВГН<ОБ<10xВГН, любая активность АСТ).

Пол

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Раса

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Показания к применению

Метастатическая или местнораспространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

• при рецидиве после хирургического лечения;
• при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к висмодегибу или любому другому компоненту препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

С осторожностью

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Препарат ЭриведжТМ противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, такие как кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей.

В случае наступления беременности или отсутствия менструации

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность, пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного потенциала в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом ЭриведжТМ, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом ЭриведжТМ и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности):

• комбинированные гормональные контрацептивы;
• подкожные гормональные импланты;
• гормональные пластыри;
• гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат);
• трубная стерилизация, вазэктомия;
• внутриматочная спираль (ВМС). Рекомендуемые методы барьерной контрацепции:
• презерватив (по возможности со спермицидным средством);
• диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Период грудного вскармливания

Препарат ЭриведжТМ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом ЭриведжТМ и в течение 24 месяцев после его последнего приема.

Фертильность

Препарат ЭриведжТМ может оказывать влияние на фертильность (см. подраздел «Беременность»).

У женщин детородного потенциала в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Обратимость нарушения фертильности неизвестна.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом ЭриведжТМ.

Способ применения и дозы

Препарат ЭриведжТМ должен назначаться и применяться только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.

Стандартный режим дозирования

Внутрь по 150 мг, один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.

Капсулу следует проглотить целиком, запивая водой.

Вскрывать капсулу нельзя!

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом ЭриведжТМ следует прекратить.

Пропуск приема очередной дозы

Если прием препарата ЭриведжТМ был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки

Безопасность и эффективность препарата ЭриведжТМ у детей и подростков не установлена. Отмечалось преждевременное закрытие эпифизарных зон роста у детей, получавших препарат ЭриведжТМ. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат ЭриведжТМ.

Пациенты с нарушением функции почек

Отдельные клинические исследования для изучения влияния нарушения функции почек на фармакокинетические показатели висмодегиба не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек не влияют на фармакокинетические показатели висмодегиба. Изменение дозирования препарата

ЭриведжТМ у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании результатов проведенного исследования по изучению фармакокинетических показателей, безопасности и переносимости висмодегиба у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, изменение дозирования препарата ЭриведжТМ не требуется. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Побочное действие

Наиболее часто возникавшими (у ≥30% пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость, тошнота и диарея.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить частоту исходя из имеющихся данных).

В целом у пациентов с метастатической и местнораспространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался и описан ниже.

Нарушения обмена веществ:

очень часто – снижение аппетита; часто – дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто – дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто – гипогевзия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – тошнота, диарея, запор, рвота, диспепсия; часто – боль в животе, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – алопеция, зуд, сыпь; часто – выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто – мышечные спазмы, артралгия, боль в конечностях; часто – костно-мышечная боль, боль в спине, костно-мышечная боль в груди, миалгия, боль в боку.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

очень часто – аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пре-менопаузальном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные:

часто – гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), нарушения лабораторных показателей функции печени (такие как повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и повышение концентрации билирубина в крови)*, повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

*частота отдельных нежелательных реакций может отличаться от категории частоты «часто».

Прочие: очень часто – повышенная утомляемость, снижение массы тела, боли; часто – слабость.

Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении препарата ЭриведжТМ отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна – преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Передозировка

При использовании препарата ЭриведжТМ в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на висмодегиб

Препараты, которые ингибируют или индуцируют ферменты, метаболизирующие висмодегиб

Выведение висмодегиба осуществляется различными путями. Висмодегиб в основном выводится в неизмененном виде. В образовании ряда незначимых метаболитов принимают участие различные изоферменты цитохрома Р450 (CYP450).

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и ингибиторами CYP450 не ожидаются.

Результаты клинического исследования у здоровых добровольцев показали отсутствие клинически значимого взаимодействия между висмодегибом и флуконазолом (умеренным ингибитором изофермента CYP2C9) или итраконазолом (мощным ингибитором изофермента CYP3A4).

Концентрация висмодегиба может снижаться при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный), что в свою очередь не исключает снижения эффективности висмодегиба.

Препараты, ингибирующие транспортные системы

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) не ожидаются.

Результаты исследования у здоровых добровольцев продемонстрировали отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между висмодегибом и итраконазолом (мощным ингибитором P-gp).

Препараты, которые изменяют кислотность (рН) желудка

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и препаратами, повышающими рН, не ожидаются.

Результаты клинического исследования у здоровых добровольцев продемонстрировали отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между висмодегибом и рабепразолом (ингибитором протонного насоса).

Влияние висмодегиба на сопутствующие лекарственные препараты

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между висмодегибом и субстратами изоферментов CYP450 не ожидаются.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между висмодегибом и росиглитазоном (субстрат изофермента CYP2C8) у онкологических пациентов не наблюдалось. Таким образом, ингибирование ферментов цитохрома висмодегибом можно исключить.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между висмодегибом и пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и норэтистерон) у онкологических пациентов не наблюдалось.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между висмодегибом и субстратами BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы) не ожидается. Согласно данным in vitro висмодегиб является ингибитором BCRP, однако концентрации, при которых происходило ингибирование in vitro, значительно выше, чем концентрации несвязанного висмодегиба, наблюдающиеся у пациентов.

Особые указания

Гибель эмбриона или плода или тяжелые врожденные пороки

Препарат ЭриведжТМ при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития. Прием препарата ЭриведжТМ противопоказан во время беременности. Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом ЭриведжТМ женщина, обладающая детородным потенциалом, определяется как половозрелая женщина:

• при наличии менструаций в любой момент в течение предыдущих 12 последовательных месяцев;

• при отсутствии гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или при отсутствии медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;

• при отсутствии XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;

• при отсутствии менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии, включая терапию препаратом ЭриведжТМ.

Рекомендации

Для женщин, обладающих детородным потенциалом

Препарат ЭриведжТМ противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом ЭриведжТМ. Женщина, обладающая детородным потенциалом:

• должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата ЭриведжТМ на еще не родившегося ребенка;
• не должна принимать препарат ЭриведжТМ, если она беременная или планирует беременность;
• должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом ЭриведжТМ;
• должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проводимого ежемесячно в течение терапии, даже в случае отсутствия менструаций;
• должна избегать беременности во время терапии препаратом ЭриведжТМ и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;
• должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
• должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом ЭриведжТМ при сохранении половой жизни;
• должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата ЭриведжТМ:
• если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;
• если отсутствует ожидаемая менструация;
• если пациентка прекратила применение контрацепции при сохранении половой жизни;
• если пациентка нуждается в изменении контрацепции;
• должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом ЭриведжТМ и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость.

Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациент мужского пола:

• должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата ЭриведжТМ на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;
• должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
• должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом ЭриведжТМ или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали и были согласны со всеми вышеперечисленными положениями Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом ЭриведжТМ.

Контрацепция

Женщины детородного потенциала в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом ЭриведжТМ, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом ЭриведжТМ и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие детородным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 25 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата ЭриведжТМ пациентки должны продолжать проводить тест на беременность ежемесячно во время терапии.

Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим детородным потенциалом

Первичное назначение и отпуск препарата ЭриведжТМ должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата тестов на беременность. Рецепт на препарат ЭриведжТМ может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Влияние на постнатальное развитие

Отмечалось преждевременное закрытие эпифизарных зон роста у пациентов, получавших препарат ЭриведжТМ. В некоторых случаях процесс преждевременного закрытия эпифизарных зон роста продолжался и после отмены препарата.

Установлено, что у различных видов животных висмодегиб вызывает тяжелые необратимые изменения в растущих зубах (дегенерация/некроз одонтобластов, образование жидкостных кист в пульпе зуба, оссификация корневого канала и кровотечение), а также закрытие эпифизарных зон роста.

Доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Донорство крови

Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата ЭриведжТМ.

Донорство спермы

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата ЭриведжТМ.

Кожная плоскоклеточная карцинома

У пациентов с распространенной базальноклеточной карциномой существует повышенный риск развития кожной плоскоклеточной карциномы. Сообщалось о случаях развития кожной плоскоклеточной карциномы при применении препарата ЭриведжТМ пациентами с распространенной базальноклеточной карциномой; связь этих случаев с терапией препаратом ЭриведжТМ не определена. Таким образом, всем пациентам, принимающим препарат ЭриведжТМ, необходим регулярный мониторинг; при возникновении кожной плоскоклеточной карциномы, следует провести лечение в соответствии со стандартной практикой.

Влияние на электрокардиографические параметры

Препарат ЭриведжТМ в терапевтической дозе не влияет на корригированный интервал QT (QTс).

Вспомогательные вещества

Поскольку в капсулах препарата ЭриведжТМ содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью. Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, то есть может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.

Инструкция по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска

Капсулы 150 мг
По 28 капсул помещают во флаконы белого цвета из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из полипропилена, открывающейся при нажатии. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы с пояснительными надписями. Горловина флакона для обеспечения защиты препарата от влаги и для обеспечения контроля вскрытия герметично укупорена фольгой алюминиевой с ПВХ покрытием. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на упаковку наносится защитная голографическая наклейка.

Срок годности

4 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить флакон плотно закрытым для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Патеон Инк., Канада
Patheon Inc, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

10.21518/2079-701X-2018-10-42-48

Н.Н. ПЕТЕНКО, к.м.н., Л.В. ДЕМИДОВ, д.м.н., профессор

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

ЛЕЧЕНИЕ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНОГО РАКА

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВИСМОДЕГИБА

При своевременной диагностике абсолютное большинство больных базальноклеточным раком кожи (БКР) может быть излечено. Однако примерно в 1,3% случаев БКР может приобретать местно-распространенный характер, а иногда даже метастатический, когда возможности локальных методов воздействия ограниченны и требуется системная терапия. Первым препаратом, который продемонстрировал эффективность в лечении местно-распространенного и метастатического БКР, стал висмодегиб, который, ингибируя патологически активный в опухоли сигнальный путь Sonic Hedgehog (SHh), препятствует бесконтрольной пролиферации клеток.

Ключевые слова: базальноклеточный рак, PTCH, висмодегиб, сигнальный путь Sonic Hedgehog, синдром Горлина — Гольца, сонидегиб.

N.N. PETENKO, L.V. DEMIDOV

N.N.Blokhin National Medical Cancer Research Centre, Federal State Budgetary Institution of the Ministry of Health of Russia, Moscow BASAL CELL CANCER TREATMENT. THERAPEUTIC EXPERIENCE WITH VISMODEGIB THERAPY

Most patients with basal cell cancer (BCC) can be cured if timely diagnosed. However approximately 1,3% of BCCs may develop into locally-advanced and sometimes even metastatic disease when local treatment options are limited and systemic therapy is warranted. Vismodegib was the first drug which demonstrated efficacy for the treatment of locally-advanced and metastatic BCC, inhibiting pathologically active Sonic Hedgehog (SHh) signaling pathway in tumor cells and preventing their uncontrolled proliferation.

Keywords: basal cell cancer, PTCH, vismodegib, Sonic Hedgehog signaling pathway, Gorlin-Goltz syndrome, sonidegib.

ВВЕДЕНИЕ

Базальноклеточный рак кожи (БКР) — это самая распространенная злокачественная опухоль, которая составляет до 80% случаев всех злокачественных опухолей кожи. Ежегодная заболеваемость БКР во всем мире исчисляется миллионами новых случаев и продолжает расти, при этом уровень смертности остается чрезвычайно низким [1, 2]. Это заболевание обладает высокой социально-экономической значимостью, обусловленной сложным клиническим течением, особенно при локализации на отрытых участках кожи головы и шеи, а также высокой нагрузкой на систему здравоохранения.

Реактивация сигнального пути БИЬ вследствие спорадических или герминальных мутаций приводит к развитию ряда опухолей, среди которых: БКР, медуллобластома, рабдомиосаркома, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого, молочной и предстательной железы

Стандартные методы локального лечения БКР достаточно эффективны, однако главной целью лечебного вмешательства является не только излечение, но и сохранение функции органа при минимальном косметическом дефекте [3]. В случае агрессивного течения с местно-рас-пространенным процессом, особенно после предшествующего хирургического и/или лучевого лечения, возможности повторных локальных методов лечения ограниченны,

системная лекарственная терапия остается единственным вариантом лечения таких больных [4].

В литературе описано несколько сотен случаев метастатического БКР, который встречается исключительно редко, соответственно, данные по частоте от 0,0028 до 0,55% условны. Большинство метастазов возникают из первичных опухолей на коже головы и шеи. Локализация метастазов: лимфатические узлы, легкие, кости, печень, мягкие ткани. Исторически медиана общей выживаемости у таких больных оставалась на уровне 8-14 месяцев (мес.), а 5-летняя общая выживаемость не превышала 10% [5]. С появлением новых вариантов лекарственного лечения прогноз таких больных изменился в лучшую сторону.

ПАТОГЕНЕЗ

БКР развивается из стволовых клеток воронки волосяного фолликула или межфолликулярного эпидермиса [6] и в большинстве случаев (до 90%) обусловлен патологической активацией клеточного сигнального пути Sonic Hedgehog (SHh) вследствие спорадических или герминальных мутаций.

СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ SONIC HEDGEHOG

В 1995 году группа ученых Edward B. Lewis, Christiane NussLein-VoLhard и Eric F. Wieschaus были награждены Нобелевской премией за работу по изучению генетических аномалий у плодовых мушек Дрозофил, некоторые из которых приводили к нарушению сегментарной полярности и неправильному развитию личинок. Вследствие

неправильного развития личинка приобретала укороченную и округлую форму с шипами вместо продолговатой и гладкой и внешне напоминала ежа. Таким образом, был открыт и назван клеточный сигнальный путь Hedgehog, контролирующий эмбриональное развитие, у человека этот сигнальный путь называется Sonic Hedgehog [7]. Он играет фундаментальную роль во время эмбрионального развития, формирования и развития органов и тканей, соответственно, в постнаталь-ном периоде он неактивен.

Стандартные методы локального лечения БКР достаточно эффективны, однако главной целью лечебного вмешательства является не только излечение, но и сохранение функции органа при минимальном косметическом дефекте

Во время эмбрионального развития сигнальный путь SHh активируется при соединении лиганда Sonic Hedgehog со своим рецептором Patched (PTCH) на поверхности клетки, в результате чего происходит высвобождение внутриклеточного протеина Smoothened (SMO), который выходит на поверхность клетки, активирует семейство протеинов SUFU и GLI, которые индуцируют транскрипцию и трансляцию генов-мишеней SHh, принимающих участие в транскрипции, трансляции и пролиферации [8].

Реактивация сигнального пути SHh вследствие спорадических или терминальных мутаций приводит к развитию ряда опухолей, среди которых: БКР, медуллобластома, рабдомиосаркома, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого, молочной и предстательной железы [8]. Описаны мутации генов PTCH (11,5-66,7%), SMO (9,5-25,8%) и SUFU (4,8%), которые кодируют участников сигнального пути SHh [9].

Герминальная мутация в генах PTCH1 9q или SUFU 10q обуславливает патологическую активацию сигнального пути SHh во всех клетках организма, проявлением которой является синдром Горлина — Гольца. Это врожденный или развившийся de novo синдром (герминальная мутация произошла во время раннего этапа эмбрионального развития) с аутосомно-доминантным наследованием и высокой пенетрантностью. При этом примерно у трети больных при генетическом анализе не выявляется ни та ни другая мутации, соответственно, в развитии этого синдрома могут участвовать и другие, еще не описанные мутации или их комбинации. Частота встречаемости составляет 1/31000 новорожденных [10].

Характерные особенности синдрома Горлина — Гольца включают патологическое развитие органов и систем, рецидивирующие одонтогенные кисты, пальмарные/ плантарные вдавления, эктопическую кальцификацию твердой оболочки головного мозга (например, кальцифи-кация серпа мозга или намета мозжечка) в молодом возрасте (всего более 100 симптомов), а также 90% риск в течение жизни появления множественных очагов БКР на открытых участках кожи. БКР на фоне синдрома Горлина —

Гольца составляет < 1% всех случаев БКР. В связи с генетической предрасположенностью у больных синдромом Горлина — Гольца новые очаги БКР продолжают появляться на протяжении всей жизни, и это особая группа больных, которые нуждаются в постоянной противоопухолевой терапии [10].

Таким образом, системная лекарственная терапия может быть показана при неоперабельном местно-рас-пространенном и/или метастатическом БКР; при местно-распространенном и/или метастатическом БКР на фоне синдрома Горлина — Гольца.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВИСМОДЕГИБА

Первым препаратом, эффективно блокирующим сигнальный путь SHh, стал GDC-0449, или висмодегиб, -малая молекула, которая селективно ингибирует протеин Smoothened (SMO), блокирует передачу сигнала внутрь клетки и препятствует неконтролируемому делению клеток. Этот препарат уже в клинических исследованиях I фазы продемонстрировал высокую эффективность в лечении местно-распространенного БКР (мрБКР) и метастатического БКР (мБКР) с частотой объективных ответов (ЧОО) 57,6% у 19 больных из 33 при удовлетворительной переносимости терапии [11].

ИССЛЕДОВАНИЕ II ФАЗЫ ERIVANCE

В регистрационном исследовании II фазы ERIVANCE, которое было неконтролируемым и нерандомизированным, эффективность висмодегиба в лечении мрБКР и мБКР была подтверждена. На основании полученных данных в 2012 году висмодегиб был одобрен FDA (Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США), а в 2013 году — EMEA (Европейским агентством лекарственных средств). В России висмодегиб одобрен 26.09.2013, ЛП-002252. А с 2018 года висмодегиб включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения: Распоряжение правительства РФ от 23 октября 2017 года №2323-р.

Герминальная мутация в генах PTCH1 9q или SUFU 10q обуславливает патологическую активацию сигнального пути SHh во всех клетках организма, проявлением которой является синдром Горлина — Гольца

В исследование ERIVANCE было включено 104 больных неоперабельным БКР, из них мрБКР у 71 пациента, а мБКР у 33, все пациенты получали терапию висмодеги-бом в дозе 150 мг внутрь ежедневно до прогрессирова-ния заболевания, неприемлемой токсичности или прекращения участия в исследовании. Критерии неоперабельного БКР: два и более рецидива или опухоль, при которой хирургическое лечение или лучевая терапия приведут к выраженному дефекту и деформации, вплоть

до утраты органа или его функции в связи с глубокой инвазией или большими размерами опухоли и/или ее особенной локализацией, в первую очередь в области глаз и ушей, а также волосистой части головы.

В регистрационном исследовании II фазы ERIVANCE, которое было неконтролируемым и нерандомизированным, эффективность висмодегиба в лечении мрБКР и мБКР была подтверждена. На основании полученных данных в 2012 году висмодегиб был одобрен FDA, а в 2013 году — EMEA

В этом исследовании не было контрольной группы в связи с отсутствием стандартного и эффективного метода лечения для этой категории пациентов. Основная цель исследования заключалась в оценке эффективности (ЧОО, согласно критериям RECIST 1.0). Также проводилась оценка активности сигнального пути SHh в архивных образцах опухоли путем определения уровня экспрессии генов GLI1 and PTCH2 при помощи ПЦР (опухолевый материал был доступен у 76% пациентов).

Данные по эффективности после 39 мес. наблюдения представлены в таблице 1 [12, 13].

Медиана продолжительности терапии висмодегибом составила 12,9 мес. (0,7-47,8); 13,3 мес. (0,7-39,1) в группе мБКР и 12,7 мес. (1,1-47,8) в группе мрБКР [13].

На момент анализа, через 39 мес. после завершения набора больных в исследование, 8 пациентов (8%) продолжали терапию висмодегибом, 69 больных (66%) продолжали находиться под наблюдением для оценки общей выживаемости. Лечение висмодегибом было прекращено у 96 больных, основная причина прекращения — прогрес-сирование заболевания у 27,9%; по решению пациента лечение было прекращено в 26% случаев; из-за НЯ в 21,2% случаев, более подробные данные представлены в таблице 2 [13].

Самые частые нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии (все степени НЯ): мышечные спазмы (71,2%), алопеция (66,3%), дисгевзия (55,8%), снижение веса (51,9%), утомляемость (43,3), тошнота (32,7%), снижение аппетита (27,9%), диарея (26,9%), констипация (19,2%), кашель (19,2%), рвота (17,3%), артралгия (16,3%), головная боль (14,4%), назофарингит (12,5%), плоскоклеточный рак (11,5%), агевзия (11,5%), гипогевзия (10,6%), кожный зуд (10,6%), диспепсия (10,6%). НЯ £ 3 степени были отмечены у 58 пациентов (55,8%). Самые частые НЯ £ 3 степени — это снижение веса (8,7%), мышечные спазмы (5,8%), другие НЯ £ 3 степени включали утомляемость, снижение аппетита, диарею и плоскоклеточный рак, которые наблюдались у < 5%. Серьезные нежелательные явления были отмечены у 36 больных (34,6%), при этом связанные с висмодегибом — у 9 больных (8,7%) [12, 13]. На токсичность также оказывала влияние продолжительность лечения: у больных, получавших лечение в течение £ 12 мес., чаще развивались мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение веса, утом-

ляемость и тошнота по сравнению с теми пациентами, которые продолжали терапию в течение < 12 мес. Важно отметить, что частота НЯ £ 3 была одинаковой в группах больных, которые получали терапию в течение £ 12 мес. или < 12 мес., а риск появления новых НЯ снижался на втором году терапии висмодегибом. По данным дополнительного анализа, пропущенные из-за токсичности приемы висмодегиба не оказывали существенного влияния на эффективность терапии [13].

По данным генетического анализа, в опухолевых образцах уровень экспрессии генов PTCH2 и GLI1 был достоверно выше по сравнению с нормальной кожей [12].

ИССЛЕДОВАНИЕ II ФАЗЫ STEVIE

В международном многоцентровом исследовании II фазы STEVIE, которое было максимально приближено к реальной клинической практике, оценивалась главным образом безопасность висмодегиба, а дополнительные цели включали оценку эффективности у больных неоперабельным БКР (мрБКР, n = 1119 и мБКР, n = 96), также проводилась оценка влияния висмодегиба на качество жизни больных. Терапия висмодегибом проводилась в стандартной дозе (150 мг внутрь ежедневно длительно) до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

НЯ включали: мышечные спазмы (66,4%), алопецию (61,5%), дисгевзию (54,6%), снижение веса (40,6%), снижение аппетита (24,9%), астению (24,0%), тошноту (17,9%) и агевзию (17,5%). Серьезные НЯ были отмечены у 289 пациентов (23,8%).

По данным первичного анализа эффективности, ЧОО (RECIST 1.1) в группах больных мрБКР и мБКР составила 68,5 и 36,9% соответственно. Медиана продолжительности ответа достигла 23 мес. Медиана ВБП достигла 23,3 мес. при мрБКР и 13,1 мес. при мБКР. При подгруп-повом анализе также отмечена особенно высокая эффективность висмодегиба у больных распространенным БКР на фоне синдрома Горлина — Гольца (табл. 3) [14].

Висмодегиб также может быть использован в неоадъювантном режиме при БКР высокого риска в эстетически значимых зонах и мрБКР с целью уменьшения объема хирургического вмешательства, при этом 12 недель терапии операбельного БКР только в 42-50% случаев вызывают полный лечебный патоморфоз

STEVIE является самым крупным исследованием в мире у этой редкой категории пациентов. Полученные результаты подтверждают профиль безопасности и высокую эффективность висмодегиба.

Висмодегиб также может быть использован в неоадъювантном режиме при БКР высокого риска в эстетически значимых зонах [15] и мрБКР с целью уменьшения объема хирургического вмешательства, при этом 12 недель

Таблица 1. I Эффективность висмодегиба у больных местно-распространен-

ным и метастатическим БКР. ERIVANCE, фаза II

ЭФФЕКТ 39 месяцев наблюдения

мБКР (n = 33) мрБКР (n = 63) Все пациенты (n = 96)

ЧОО (полный ответ + частичный ответ) 48,5% (у 16 из 33) 0% + 48,5°% [95% ДИ, 30,8-66,2] 60,3% (у 38 из 63) 31,7% + 28,6% [95% ДИ, 47,2-71,7] 56,3% (у 54 из 96) 20,8% + 35,4%

Медиана длительности ответа, мес. 14,8 мес. 26,2 мес. 16,1 мес.

Медиана ВБП 9,3 мес. 12,9 мес. 12,8 мес.

Медиана ОВ 33,4 мес. Не достигнута —

ЧОО — частота объективных ответов; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость.

Таблица 2. 1 Причины прекращения терапии висмодегибом. ERIVANCE, фаза II

ЭФФЕКТ 39 месяцев наблюдения

мБКР (n = 33) мрБКР (n = 63) Все пациенты (n = 96)

Продолжают терапию 1 (3%) 7 (9,9%) 8 (7,7%)

Прекратили терапию 32 (97,7%) 64 (90,1%) 96 (92,3%)

Основные причины

НЯ 5 (15,2%) 17 (23,9%) 22 (21,2%)

Смерть 1 (3%) 2 (2,8%) 3 (2,9%)

Выбывание пациента из-под наблюдения 1 (3%) 2 (2,8%) 3 (2,9%)

Решение исследователя 3 (9,1%) 7 (9,9%) 10 (9,8%)

Решение пациента 4 (12,1%) 23 (32,4%) 27 (26,0%)

Прогрессирование заболевания 17 (51,5%) 12 (16,9%) 29 (27,9%)

Другие причины 1 (3%) 1 (1,4%) 2 (1,9%)

НЯ — нежелательные явления.

Таблица 3. I Эффективность висмодегиба при базальноклеточном раке

на фоне синдрома Горлина — Гольца. STEVE, фаза II

Метастатический БКР (n = 84)* Местно-распространенный БКР (n = 1071)*

ЭФФЕКТ На фоне синдрома Горлина — Гольца (n = 5) Остальные больные (n = 79) На фоне синдрома Горлина — Гольца (n = 208) Остальные больные (n = 863)

ЧОО (полный ответ + частичный ответ) 80% 34,2% 81,7% 65,6%

Медиана длительности ответа, мес. 15,1 мес. 11,0 мес. 28,8 мес. 18,7 мес.

*Пациенты с измеряемыми проявлениями заболевания при исходных данных.

терапии операбельного БКР только в 42-50% случаев вызывают полный лечебный патоморфоз [16].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОНИДЕГИБА

Сонидегиб — это второй препарат, который ингибирует сигнальный путь SHh (посредством SMO). Он также продемонстрировал эффективность и безопасность в терапии мрБКР и мБКР. Сонидегиб одобрен FDA и EMEA в 2015 году на основании результатов рандомизированного клинического исследования II фазы BOLT, в котором приняли участие 230 больных неоперабельным мрБКР и мБКР. Лечение проводили сонидеги-бом в дозах 200 мг (n = 79) или 800 мг (n = 151) внутрь ежедневно до про-грессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Эффективность оценивали при помощи ЧОО (независимая оценка при помощи модифицированных критериев RECIST для мрБКР и RECIST 1.1 для мБКР), которая составила 58% для дозы 200 мг и 45% для 800 мг. Таким образом, было установлено, что более высокая доза сонидегиба не увеличивает эффективность лечения, поэтому в качестве эффективного режима была выбрана доза 200 мг. На фоне терапии отмечались следующие НЯ: мышечные спазмы (54%), алопеция (53%), дисгевзия (46%), утомляемость (41%), тошнота (39%), боли в костях и мышцах (32%), диарея (32%), снижение веса (30%), снижение аппетита (23%). Самыми частыми НЯ 3-4 степени были: слабость (4%), мышечные спазмы (3%), снижение веса (3%), боли в костях и мышцах, головная боль, тошнота, диарея, рвота и снижение аппетита (по 1% для каждого НЯ) [17]. В России сони-дегиб еще не одобрен.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ингибиторы сигнального пути SHh эффективны в лечении распространенного БКР, когда хирургическое и/или лучевое лечение невозможно или нецелесообразно.

В России доступен висмодегиб, который значительно расширил воз-

можности терапии, изменил прогноз и качество жизни больных местно-распространенным и метастатическим БКР, действуя быстро и продолжительно при удовлетворительном профиле безопасности.

Активно изучаются другие режимы применения вис-модегиба (неоадъювантный/адъювантный), а также комбинации с лучевой или иммуноонкологической терапией. Разрабатываются новые ингибиторы сигнального пути

5Н|-|, которые, однако, пока не могут решить проблему первичной и приобретенной резистентности к ингибиторам 5МО, при этом появляются новые данные о возможностях иммуноонкологической терапии после прогресси-рования на таргетной терапии [18-20]. ф

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.

До лечения

В процессе лечения

Клинический пример терапии местно-рас-пространенного БКР на коже лобной области у пациентки 72 лет, которая получала висмодегиб в течение 19 мес. с частичным ответом, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

МРТ головного мозга до лечения

Клинический пример терапии множественного местно-распространенного БКР на коже лица и волосистой части головы (желтые стрелки) на фоне синдрома Горлина — Гольца у женщины 35 лет, которая получает лечение висмодегибом в течение 6+ мес. с частичным ответом. В левом верхнечелюстном синусе определяется крупная одонтогенная киста (красная стрелка), которая является характерным признаком синдрома Горлина — Гольца, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

l _sr.^

А ! г

XwJ

МРТ головного мозга после 6 мес. терапии висмодегибом

т

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Эриведж

TM

новые возможности терапии распространенного и метастатического базальноклеточного рака кожи1

Кроткая инструкция по медицинскому применению препарата ЭРИВЕДЖ™ Показания к применению: Метастатическая или местнораспространенная базальнокпеточная карцинома у взрослых: при рецодиве после хирургического лечения; при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии. Противопоказания: Повышенная чувствительность к висмодегибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет. Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. С осторожностью: Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и в период трудного вскармливания: Беременность: Препарат Эриведж™ противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. В случае наступления беременноети или отсутствия менструации: В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность, пациента должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Контрацепция у мужчин и женщин: Женщины детородного потенциала в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратам Эриведж™, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод). Пациенты мужского пола: Висмодегиб проникает в семенную »едкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицедным средством) при половом акте в период терапии препаратом

1. Sekulic A, Migden MR, Oro АЕ et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell с

Эриведж™ и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата. Период группою вскармливания: Препарат Эриведж™ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии препаратам Эриведж™ и в течение 24 месяцев после его последнего приема. Побочное действие: Наиболее часто возникавшими (у 230% пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость, тошнота и диарея. В целом у пациентов с метастатической и местно-распространенной базальнокпетачной карциномой профиль безопасности не отличался и описан * ниже. Следующие нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата ^ Эриведж™, возникали у >10% пациентов: Нарушения обмена веществ: очень часто — снижение ^ аппетита. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (искажение вкусо- § вых восприятий), агевзия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часта — тош- g нота, диарея, запор, рвота, диспепсия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень ^ часта — алопеция, зуд, сыпь. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной пани: о очень часта — мышечные спазмы, артралгия, боль в конечностях. Нарушения со стороны половых § органов и молочной железы: очень часто — аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находя- ° щихся в пре-менопаузальном периоде). Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, сниже- ^ ние массы тела, боли. Регистрационное удостоверение: ЛП-002252 от 17.07.2017 г. Подробная g информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата Эриведж™ ^

к

ircinoma. N Engl J Med. 2012 Jun 7;366(23):2171-9

Меняет взгляд на терапию

ЗАО «Рош-Москва»

Официальный дистрибьютор

^ У%Ж Л ПИ/ «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария) _ _ ■ Я К /ИКР Ж Ж Лк Россия, 107031 г. Москва

Трубная площадь, дом 2 / НпрЬр X

Ж Я 1 МФК «Галерея Неглинная» IIUWIB/

ВИСМОДеГИО тел.: +7(495)229-29-99 N-/

Факс: +7(495)229-79-99

www.roche.ru

Клинический пример терапии местно-распространенного БКР на коже волосистой части головы и метастатического БКР с поражением легких у пациентки 65 лет, которая получала висмодегиб в течение 12 мес. с частичным ответом, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

В процессе терапии висмодегибом

До лечения

После 1 мес. висмодегиба После 12 мес. висмодегиба

Клинический пример терапии множественного БКР на коже туловища (передняя брюшная стенка и спина) на фоне синдрома Горлина — Гольца у мужчины 37 лет, который получал лечение висмодеги-бом в течение 25 мес. с полным ответом. Полный ответ был зарегистрирован после 12 мес. терапии и подтвержден морфологически. На протяжении всего периода терапии не было отмечено появления новых очагов, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

ЛИТЕРАТУРА

1. Lewis KG and Weinstock MA. Nonmelanoma skin cancer mortality (1988-2000): the Rhode Island follow-back study. Arch Dermatol, 2004, 140(7): 837-42.

2. Lomas A, Leonardi-Bee J and Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol, 2012, 166(5): 1069-80.

3. Bichakjian CK, et al. Basal Cell Skin Cancer, Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw, 2016, 14(5): 574-97.

4. Trakatelli M et al. Update of the European guidelines for basal cell carcinoma management. Eur J Dermatol, 2014. 24(3): 312-29.

5. Wadhera A et al. Metastatic basal cell carcinoma: a case report and literature review. How accurate is our incidence data? Dermatol Online J, 2006, 12(5): 7.

6. Youssef KK et al., Identification of the cell lineage at the origin of basal cell carcinoma. Nat Cell Biol, 2010, 12(3): 299-305.

7. Mohler J. Requirements for hedgehog, a segmental polarity gene, in patterning larval and

adult cuticle of Drosophila. Genetics, 1988, 120(4): 1061-72.

8. Kasper M et al., Basal cell carcinoma — molecular biology and potential new therapies. J Clin Invest, 2012, 122(2): 455-63.

9. Saran A. Basal cell carcinoma and the carcinogenic role of aberrant Hedgehog signaling. Future Oncol, 2010, 6(6): 1003-14.

10. Evans DG and Farndon PA. Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).

11. LoRusso PM et al. Phase I trial of hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449) in patients with refractory, locally advanced or metastatic solid tumors. Clin Cancer Res, 2011, 17(8): 2502-11.

12. Sekulic A et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2171-9.

13. Sekulic A et al. Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer, 2017, 17(1): 332.

14. Basset-Seguin N et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: Primary

analysis of STEVIE, an international, open-label trial. Eur J Cancer, 2017, 86: 334-348.

15. Ally MS et al. An investigator-initiated open-label clinical trial of vismodegib as a neoadjuvant to surgery for high-risk basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol, 2014, 71(5): 904-911 el.

16. Sofen H et al. A phase II, multicenter, open-label, 3-cohort trial evaluating the efficacy and safety of vismodegib in operable basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol, 2015, 73(1): 99-105 e1.

17. Kish T and Corry L. Sonidegib (Odomzo) for the Systemic Treatment of Adults With Recurrent, Locally Advanced Basal Cell Skin Cancer. P T,

2016, 41(5): 322-5.

18. Nicolas M et al. Notch1 functions as a tumor suppressor in mouse skin. Nat Genet, 2003, 33(3): 416-21.

19. Yang, SH et al. Pathological responses to onco-genic Hedgehog signaling in skin are dependent on canonical Wnt/beta3-catenin signaling. Nat Genet, 2008, 40(9): 1130-5.

20. Lipson EJ et al. Basal cell carcinoma: PD-L1/ PD-1 checkpoint expression and tumor regression after PD-1 blockade. J Immunother Cancer,

2017, 5: 23.

06362134