Вольфрамовая кислота инструкция по применению

Вальпроевая кислота таблетки — РФарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004080

Торговое наименование препарата

Вальпроевая кислота

Международное непатентованное наименование

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

Дозировка:

Действующее вещество:	300 мг	500 мг
Вальпроат натрия	199,8 мг*	333,0 мг*:
Вальпроевая кислота Вспомогательные вещества:	87,0 мг*	145,0 мг*:
Кремния диоксид	30,0 мг	50,0 мг
Гипромеллоза 4000	105,6 мг	176,0 мг
Этилцеллюлоза	7,2 мг	12,0 мг
Натрия сахаринат	6,0 мг	10,0 мг
Кремния диоксид коллоидный	2,4 мг	4,0 мг
Масса ядра: Состав пленочной оболочки: Пленочное покрытие Опадрай II белый	438,0 мг	730,0 мг
[поливиниловый спирт — 46,9 %; макрогол 4000 — 23,6 %; тальк — 17,4 %; титана диоксид — 12,1 %]	21,0 мг	35,0 мг
Масса таблетки, покрытой	459,0 мг	765,0 мг

пленочной оболочкой:

* что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку.

** что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AG01

Фармакодинамика:

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Вальпроевая кислота и ее соль, вальпроат натрия, являются производными группы жирных кислот. Наиболее вероятным механизмом действия является усиление ингибирующего эффекта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК, GABA) вследствие воздействия на ее синтез и последующий метаболизм.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в крови при пероральном применении близка к 100%.

При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная концентрация (C_min) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (С_mах) — 81,6±15.8 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме (Т_сmах) достигается примерно через 6,58±2,23 часа, а равновесная концентрация — в течение 3-4 дней регулярного приема.

Терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты составляет от 50 мг/л до 100 мг/л (эквивалентно 278-694 мкМ/л). При концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста (у пожилых — выше) и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела; у людей молодого возраста 0.13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается, и при тяжелой почечной недостаточности уровень свободной фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общий уровень вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может остаться неизмененным, но может и снизиться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости примерно соответствует уровню свободной фракции, что составляет около 10% от общей концентрации. Вальпроевая кислота выделяется в грудное молоко кормящих матерей. Равновесная концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1% до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется по крайней мере тремя путями: в печени путем глюкуронидации (около 50% от общего содержания препарата), бета-, омега-, и омега-1-окисления (около 40%) и цитохромом Р450-опосредованным окислением (около 10%). Выявлено более 20 метаболитов, причем метаболиты, образовавшиеся в результате митохондриального окисления, гепатотоксичны. Вальпроевая кислота, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, не индуцирует микросомальные ферменты печени, и поэтому не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других веществ, таких как эстрогены, прогесгогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне от 8 до 20 часов, обычно — 15-17 часов. Значение периода полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы в зависимости от концентрации препарата в плазме. Количество свободного препарата составляет обычно 6-15% от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме, при этом фармакологический эффект препарата не всегда находится в четкой зависимости от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме или от количества свободного вещества.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Показания:

У взрослых

— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.

У детей

— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;

— Острый гепатит;

— Хронический гепатит;

— Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников;

— Тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

— Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

— Печеночная порфирия:

— Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POTG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера. и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы) (см. раздел «Особые указания»);

— Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»);

— Комбинация с мефлохином;

— Комбинация с препаратами Зверобоя продырявленного;

— Детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью:

— При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе;

— При беременности;

— При врожденных ферментопатиях;

— При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитонения, анемия);

— При почечной недостаточности (требуется коррекция доз);

— При гипопротеинемии (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»);

— При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);

— При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);

— При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);

— При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата. ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами «);

— При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

— При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);

— У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Беременность и лактация:

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Вальпроевая кислота во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности 7 ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73 % (95 % доверительный интервал 8.16 — 13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3 %. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40 % таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью. Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития 8 спектра аутистических расстройств (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть, риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами. В связи с вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Вальпроевая кислота или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Вальпроевой кислотой.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже).

— При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

— При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Вальпроевая кислота все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную (в том числе и в третьем триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10 % от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем, применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии Вальпроевой кислотой, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Способ применения и дозы:

Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг!

Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании)!

Препарат представляет собой лекарственную форму пролонгированного высвобождения действующего вещества. Пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Вальпроевой кислоты 300 мг/500 мг могут делиться для облегчения приема индивидуальной подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 — 100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная суточная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

— для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

— для подростков (масса тела 40-60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг);

— для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1 -2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроатасуточную дозу, которая обеспечивала необходимый контроль над заболеванием, при переходе на прием таблеток с пролонгированным высвобождением следует сохранять.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Вальпроевой кислоты следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно.

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия Пациенты, принимающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Применение препарата у пациентов особых групп

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Лечение препаратом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития HP не представляется возможным).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто:панцитопения, лейкопения, нейтропения.

Лейкопения и панцитопения могут быть, как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.

Редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную плазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко:дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:тремор.

Часто:экстранирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут).

Нечасто:кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия.

Редко:обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Частота неизвестна:седация.

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто:обратимая и необратимая глухота.

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна:диплопия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто:плевральный выпот.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто:тошнота.

Часто:рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Нечасто:панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. раздел «Особые указания».

Частота неизвестна:спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Нечасто:почечная недостаточность.

Редко:энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто:ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]), гирсутизм, акне.

Редко:токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто:уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты вальпроевой кислоты. Механизм влияния препарата на метаболизм костной ткани не установлен.

Редко:системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. раздел «С осторожностью», «Особые указания).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто:синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови).

Редко:гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны обмена веществ и литания

Часто:гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников).

Редко:гипераммониемия* (см. раздел «Особые указания»), ожирение.

*Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел «Особые указания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Редко:миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны сосудов

Часто:кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нечасто:васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения

Нечасто:гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто:дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко:мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Частота неизвестна:нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики

Часто:состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами).

Редко:поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Передозировка:

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение передозировки

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Взаимодействие:

Влияние вальпроевой кислоты па другие препараты

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина. Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %. Оланзапин

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид

Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов па вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты Зверобоя продырявленного

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота)

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарина

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100 % снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы протеаз

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин

Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Другие взаимодействия

С топираматом или ацетазоламидом

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением па предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

С кветиапином

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

С эстроген-прогестогенными препаратами

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами

При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

С клоназепамом

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

С миелотоксичными лекарственными средствами

При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Особые указания:

Перед началом применения препарата Вальпроевая кислота и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, подозрительные на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково­синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Вальпроевая кислота. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения.

Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета­анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19 % у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе, увеличение этого риска на 0,24 % у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Вальпроевая кислота, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК. а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG); например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины

Препарат Вальпроевая кислота не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Вальпроевая кислота во время беременности (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Вальпроевая кислота во время беременности.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том. что пациентка понимает:

— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— необходимость использования эффективной контрацепции;

— необходимость регулярного пересмотра лечения;

— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Вальпроевая кислота нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, гак как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ- инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КИТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Вальпроевая кислота (препарата пролонгированного высвобождения) связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Применение вальпроевой кислоты может обеспечить необходимый для вождения автотранспорта уровень контроля над судорожными припадками.

Однако препарат также вызывает сонливость, особенно при проведении комбинированной терапии или при совместном применении с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),поэтому пациентам во время лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг, 500 мг.

Упаковка:

По 30 или 100 таблеток во флаконы с влагопоглотителем в крышке для лекарственных средств из пластика.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «Р-Фарм», 150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Р-Фарм «

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Внутрь, не раздавливая и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Препарат «Вальпроевая кислота» предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше 6 лет из-за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку можно делить на несколько частей.

Препарат Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Режим дозирования при эпилепсии: Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу препарата, особенно во время беременности. Суточная доза должна подбираться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

В связи с тем, что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы, плазменными концентрациями и терапевтическим эффектом препарата, оптимальную дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 40-100 мкг/мл (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

• для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) – 30 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (600-1200 мг);
• для подростков (масса тела 40-60 кг) – 25 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1000-1500 мг);
• для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) – в среднем 20 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1200-2100 мг).

Несмотря на то, что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

В случае, если эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз, их можно увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Учитывая это обстоятельство, не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше указанного срока.

Суточная доза препарата может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Однократное применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм непролонгированного действия, могут быть переведены на таблетки пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней), при этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические препараты, рекомендован постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель. При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Не следует резко прекращать прием другого противоэпилептического препарата.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность микросомальных ферментов печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты, и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно.

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах: Взрослые: Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднесуточная доза составляет 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки: Эффективность и безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Применение препарата у пациентов особых групп:

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: Лечение препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Пожилые пациенты: Хотя у пожилых пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пожилых пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почеченая недостаточность и/или гипопротеинемия: У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), во избежание возможных ошибок в подборе дозы.

Вальпроевая кислота
Химическое соединение
ИЮПАК	2-пропил-пентановая кислота
Брутто-формула	C8H16O2
Молярная масса	144,211 г/моль
CAS	99-66-1
PubChem	3121
DrugBank	DB00313
Состав
Классификация
АТХ	N03AG01
Фармакокинетика
Биодоступн.	100% (75 % для пролонгированных форм)
Метаболизм	печень (30-50 %), митохондриальное β-окисление (более 40 %)
Период полувывед.	8-20 ч
Экскреция	В виде метаболитов. Менее 3% выводится в неизмененном виде почками.
Лекарственные формы
таблетки, кишечнорастворимые таблетки и капсулы, по 150, 200, 300, и 500 мг; %5 сироп и 30% раствор для приема внутрь во флаконах по 60 мл; лиофилизированный порошок для инъекций по 400 мг.
Способы введения
перорально, внутривенно (струйно или капельно)
Другие названия
Апилепсин, Депакин, Орфирил, Конвулекс, Энкорат
Медиафайлы на Викискладе

Вальпро́евая кислота́ — лекарство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат, а также для лечения биполярного расстройства и предотвращения мигрени. Этот препарат полезен для предотвращения эпилептических приступов, когда имеют место частичные припадки или генерализованные припадки. Вальпроевую кислоту можно вводить внутривенно или перорально. Существуют препараты длительного и короткого действия.

Побочные эффекты вальпроевой кислоты включают тошноту, рвоту, сонливость и сухость во рту. Также могут возникнуть проблемы с печенью, поэтому рекомендуется регулярный мониторинг функциональных тестов печени. Другие риски включают панкреатит^[1]. Известно, что препарат вызывает серьёзные нарушения у ребёнка, если принимать его во время беременности^[⇨]. Из-за этого вальпроевая кислота обычно не рекомендуется женщинам детородного возраста, у которых есть мигрень.

Неясно, как именно работает вальпроат. Предлагаемые механизмы включают в себя воздействие на уровни ГАМК, блокирование натриевых каналов, управляемых напряжением, и ингибирование деацетилаз гистонов. Вальпроевая кислота — это разветвлённая короткоцепочечная жирная кислота, н-пропильное производное валериановой кислоты.

Вальпроат был впервые изготовлен в 1881 году и вошел в медицинское применение в 1962 году. Он доступен как непатентованное лекарство. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен, предполагается, что препарат может действовать за счёт увеличения уровней гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге или путём изменения свойств натриевых каналов.

Вальпроевая кислота входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Применение в медицине[править | править код]

Вальпроат применяется в основном для лечения эпилепсии и биполярного расстройства. Также он применяется для предотвращения мигрени.

Эпилепсия[править | править код]

Препарат обладает широким спектром противосудорожной активности, хотя он в основном используется в качестве лечения первой линии при тонико-клонических приступах, приступах отсутствия и миоклонических припадках, а также при лечении второй линии при парциальных припадках и инфантильных спазмах. Он также был успешно введён внутривенно для лечения эпилептического статуса.

Психические заболевания[править | править код]

Биполярное расстройство

Вальпроат используется для лечения маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодов биполярного расстройства, а также их профилактики.

В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование острого маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона, оланзапина, карбамазепина и вальпроатов, однако при применении галоперидола была более высокая частота двигательных расстройств^[2].

В систематическом обзоре 2013 года о вальпроевой кислоте, вальпроате и дивальпроксе в поддерживающем лечении биполярного расстройства результаты показывают, что качество исследований с точки зрения дизайна было не очень хорошим — это означает, что эффекты некоторых препаратов могли быть переоценены. Объединённые исследования позволяют предположить, что вальпроат может помочь предотвратить рецидив биполярного расстройства, особенно депрессивных эпизодов. Впрочем, из‐за ограниченных доказательств выводы относительно вальпроата в сравнении с плацебо и солями лития (или другими активными препаратами) не могут быть сделаны с какой‐либо достаточной степенью уверенности. Люди, принимавшие вальпроат в течение длительного времени, имели больше шансов продолжить принимать назначенные им лекарства, чем пациенты, которым давали препараты лития^[3].

Шизофрения

В систематическом обзоре 2016 года сравнивали эффективность вальпроата в качестве дополнения для людей с шизофренией, полученные в ходе включённых испытаний данные показали, что у участников, принимавших вальпроат и антипсихотическое средство, клинический ответ был лучше, по сравнению с теми, кто принимал антипсихотическое средство вместе с плацебо. Впрочем, когда из анализа были исключены испытания низкого качества, это преимущество было потеряно. Также было установлено, что вальпроат эффективен в контроле возбуждения и агрессии. Приемлемость и общая переносимость комбинированной терапии были схожими в разных группах и не привели к увеличению массы тела. Однако добавление вальпроата все‐таки стало причиной большего седативного эффекта и головокружения. Ни в одном из испытаний не сообщали о влиянии на качество жизни. Доказательства ограниченны, и однозначные выводы не могут быть сделаны. Авторы обзора оценили качество доказательств по основным исходам как низкое или очень низкое, в связи с методологическими недостатками включённых исследований^[4].

Деменция[править | править код]

В систематическом обзоре 2016 года о применении вальпроата против возбуждении при деменции результаты показывают, что вальпроат не помогает при данном расстройстве. Повышен риск побочных эффектов, в том числе серьёзных^[5].

Синдром дисрегуляции дофамина[править | править код]

Основываясь на пяти случаях, вальпроевая кислота может эффективно контролировать симптомы синдрома дисрегуляции дофамина, возникающие при лечении болезни Паркинсона леводопой.

Мигрень[править | править код]

Вальпроат также используется для предотвращения мигрени. Поскольку это лекарство может быть потенциально вредным для плода, вальпроат следует рассматривать для тех, кто может забеременеть, только после того, как риски были обсуждены.

В систематическом обзоре 2013 года о препаратах вальпроатов для профилактики приступов мигрени у взрослых результаты показывают, что по сравнению с плацебо вальпроат снижал частоту мигреней примерно в четыре раза в месяц (два исследования, 63 участника). Пациенты также более чем в два раза чаще снижали количество мигреней на 50 % и более при применении вальпроата, чем при приеме плацебо (пять исследований, 576 участников). Побочные эффекты, связанные с вальпроатом, были обычными, но в целом незначительными; Вальпроат, однако, может вызывать врожденные дефекты, поэтому его следует использовать с осторожностью у женщин детородного возраста^[6].

Лечение боли[править | править код]

В систематическом обзоре 2011 года о вальпроевой кислоте и вальпроате натрия для нейропатической боли и фибромиалгии результаты показывают, что недостаточно доказательств, подтверждающих использование вальпроевой кислоты или вальпроата натрия в качестве первой линии лечения нейропатической боли.

Другое[править | править код]

Препарат был опробован при лечении СПИДа и рака благодаря его ингибирующему действие на гистондеацетилазу.

Побочные явления[править | править код]

Возможные побочные явления: тошнота, рвота, расстройство пищеварения, анорексия, реже диарея, запор, спазмы кишечника. Как правило, эти явления носят временный характер, могут быть ослаблены применением таблеток с кишечнорастворимой оболочкой (депакин энтерик), назначением препарата во время или после еды^[1]:23, постепенным уменьшением доз, применением спазмолитиков, обволакивающих или антиаллергических средств.

Вальпроевая кислота вызывает дозозависимый седативный эффект — по разным данным, у 2—14% пациентов, и наиболее часто при политерапии. У 6—45% пациентов вальпроевая кислота вызывает тремор. Длительное применение вальпроевой кислоты может вызвать развитие обратимого паркинсонизма, постурального тремора, глухоты и когнитивных нарушений^[1]:52—53. В исключительно редких случаях при приёме вальпроатов может возникнуть синдром, напоминающий деменцию; после снижения дозы или отмены препарата эти симптомы быстро исчезают^[7].

Также вальпроаты могут вызывать головокружение, атаксию, астению, головную боль, диспепсию, тахикардию, брадикардию^[8], остеопению, гиперхолестеринемию, инсулинорезистентность^[9].

При приёме вальпроевой кислоты возможны повышение аппетита и увеличение массы тела^{[10][1]:24[11]}, наблюдающиеся у 20—54% пациентов и в некоторых случаях требующие отмены препарата^[10]. Увеличение массы тела может приводить к развитию сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний^[9]. Вальпроевая кислота вызывает увеличение массы тела чаще, чем другие противоэпилептические препараты: по разным данным, в 14—50% случаев; при этом масса тела увеличивается на 8—49 кг. Особенно склонны к ожирению женщины, а также пациенты с изначально повышенным весом, с тенденцией к конституциональному ожирению^[1]:47. Изменение массы тела наблюдается уже в первые 2—3 месяца терапии вальпроевой кислотой и продолжается без выраженного плато на протяжении всего лечения, если не заниматься профилактикой этого побочного эффекта. Приверженность к здоровому образу жизни, наличие умеренной физической нагрузки и здоровое питание помогает уменьшить выраженность этого нежелательного явления. Эффект увеличения массы тела является дозозависимым, ослабляется при снижении дозы вальпроатов, а при назначении вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут увеличение массы тела незначительно и сравнимо с таковым при приёме плацебо^[9].

Вальпроаты могут повышать содержание тестостерона в сыворотке крови, приводя тем самым к косметическим дефектам, нарушениям менструального цикла (аменорее, олигоменорее, удлинению или укорочению менструального цикла, ановуляторным циклам), снижению репродуктивной функции, повышению массы тела, развитию синдрома поликистозных яичников, повышенному риску рака матки и молочных желез, диабета и атеросклероза. После отмены вальпроатов поликистозные изменения в яичниках, нарушения менструального цикла, ожирение могут претерпевать обратное развитие^[1]:48—49. Исследования показали, что риск развития синдрома поликистозных яичников выше у женщин с эпилепсией по сравнению с женщинами с биполярным расстройством^[12].

Вальпроаты могут влиять на функцию щитовидной железы, вызывая гипотиреоз или, напротив, повышая уровень свободного тироксина в крови^[1]:49.

Вальпроевая кислота может вызывать дефицит карнитина (в особенности у детей с неврологическими расстройствами при политерапии), в таких случаях должна применяться заместительная терапия карнитином^[1]:50.

Приём вальпроатов может приводить к гипераммонемии (у 1% детей), чаще всего она возникает при политерапии. Описаны случаи развития обратимой энцефалопатии (летаргия, ступор, ригидность, астериксис, изменения на ЭЭГ) через несколько суток после начала приёма вальпроатов. Отмена препаратов привела к редукции гипераммонемии в течение 2—3 суток и улучшению состояния пациентов^[1]:50.

Вальпроаты могут приводить к повышению уровня гомоцистеина, снижению уровня фолатов и витамина B₆ в плазме крови; высказывается утверждение, что это может обусловливать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний^[1]:50.

К побочным эффектам вальпроатов относятся также мидриаз (расширение зрачков)^[13], эксфолиативный дерматит, аллергодерматит^[10], сонливость. При длительном применении вальпроаты могут вызывать такие хронические побочные эффекты, как нарушение функции тромбоцитов, нарушение регуляции менструального цикла, алопеция^[1]:13.

Приём вальпроатов может приводить к преждевременной гибели волосяных фолликулов. Алопеция становится заметной через 6—16 недель после начала приёма препарата и, как правило, бывает обратимой: уменьшается после снижения дозы и прекращается через 8—12 месяцев лечения^[1]:33. Приём поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту и цинк, уменьшают алопецию^[10]. Также вальпроаты могут вызывать избыточный рост волос (гирсутизм, гипертрихоз)^[1]:33.

Редкими, но наиболее серьёзными побочными действиями вальпроевой кислоты являются нарушение функций печени, поджелудочной железы и ухудшение свёртываемости крови. При приёме вальпроевой кислоты возможно как бессимптомное повышение уровня ферментов печени, так и токсический гепатит с явлениями печёночной недостаточности, для которого характерно тяжёлое течение и высокая летальность. Частота развития токсического гепатита при приёме вальпроатов составляет у детей до 2 лет 1:500 при политерапии, 1:7000 — при монотерапии, у взрослых — 1:37000. Клинические проявления печёночной недостаточности включают в себя тошноту, рвоту, сонливость, отёки, желтушность кожных покровов. Иногда ранними проявлениями печёночной недостаточности являются боли в животе, учащение приступов эпилепсии, атаксия, , сонливость^[1]:24—25.

Панкреатит, возникающий при приёме вальпроатов, является идиосинкратическим побочным действием, не зависит от дозы препарата и развивается в начале лечения. В 40% случаев он возникает в первые 3 месяца терапии, в 70% случаев — в первый год. Самые значимые факторы риска: возраст младше 20 лет, политерапия. Вальпроат-индуцированный панкреатит проявляется болями в животе, тошнотой, рвотой, анорексией, высоким уровнем амилазы и липазы. Чаще всего симптомы панкреатита обратимы после отмены вальпроата^[9].

Снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопению) вальпроаты, по данным разных исследователей, вызывают у 1—8% до 32% пациентов. Число тромбоцитов уменьшается в 2—10 раз, в большинстве случаев эта реакция носит дозозависимый характер. При политерапии тромбоцитопения развивается реже, чем при монотерапии. Вальпроевая кислота может угнетать агрегацию тромбоцитов, уменьшать содержание фибриногена в крови, истощать запасы фактора свёртывания крови VIII, приводить к удлинению времени кровотечения, частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени. Это приводит к нарушениям свёртывания крови (коагулопатиям). Также вальпроевая кислота — даже при низкой её концентрации в плазме крови — может нарушать функцию тромбоцитов и тем самым, даже при отсутствии тромбоцитопении, приводить к проявлениям геморрагического диатеза^[1]:29—30.

По данным T. Gerstner и соавторов, частота коагулопатий при приёме вальпроевой кислоты составляет около 4%. Чаще всего они носят субклинический характер, однако могут и повышать кровоточивость (приводя к носовым кровотечениям, редко — к , гематурии), развитию и экхимозов, реже — гематом^[1]:30.

Вальпроаты, как и ряд других противоэпилептических препаратов, могут вызывать тяжёлое токсико-аллергическое осложнение — синдром Стивенса — Джонсона; причём, если при терапии другими препаратами данное осложнение возникает в первые недели, при лечении вальпроатами его развитие может быть значительно отсрочено (порой возникает более чем через год после начала терапии)^[1]:22. При монотерапии вальпроевой кислотой синдром Стивенса — Джонсона возникает редко, гораздо чаще — при сочетании вальпроевой кислоты с ламотриджином. Крайне редко вальпроевая кислота вызывает другое опасное осложнение — лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности. Опасными осложнениями являются также коллагеноз (волчаночно-подобный синдром)^[1]:36—37, сывороточная болезнь^[10].

В крайне редких случаях приём вальпроевой кислоты может приводить к апластической анемии; описаны также случаи изолированной нейтропении^[1]:29. Вальпроевая кислота может вызывать агранулоцитоз^[10].

Со стороны почек вальпроаты могут вызывать обратимый синдром Фанкони (отмечался в единичных случаях), при длительном приёме — энурез^[1]:46.

Вальпроевая кислота может вызывать явления общего угнетения и усталости. Это необходимо учитывать при её назначении людям, выполняющим напряжённую физическую и умственную работу. При лечении не допускается приём алкоголя.

При длительной терапии вальпроатами крайне редко может развиваться нарушение слуха, в некоторых случаях имеющее обратимый характер^[1]:53.

Как и ряд других противоэпилептических препаратов, вальпроаты могут вызывать аггравацию — учащение, утяжеление эпилептических приступов, возникновение у пациента новых видов приступов. Однако при приёме вальпроатов аггравация встречается редко и, как правило, обусловлена передозировкой, развитием метаболических нарушений (гепатопатия, гипераммонемия и др.)^[1]:68. По причине очень низкого потенциала аггравации приступов вальпроаты являются препаратами первого выбора при идиопатической генерализованной эпилепсии^[1]:145 (пациенты с которой особенно склонны к аггравации эпилептических приступов^[1]:138) и могут применяться при вновь диагностированных приступах, а также при неидентифицированных типах приступов^[1]:145.

Следует учитывать, что у больных диабетом вальпроевая кислота может искажать результаты анализов мочи, повышая содержание кетоновых тел.

У беременных[править | править код]

Вальпроат вызывает врождённые дефекты. Наиболее характерным врождённым дефектом, возникающим вследствие приёма вальпроата, является расщелина позвоночника. При приёме вальпроата в первом триместре беременности частота дефектов нервной трубки может достигать 5—9%, но по данным других исследований она составляет 1—2% — это превышает популяционный уровень в 10—20 раз. Дефекты нервной трубки возникают, если вальпроат применяется в течение 17—30 дней после зачатия. Риск этих дефектов повышается при применении высоких доз вальпроата^[14].

Признаки вальпроатного синдрома также включают черты лица, которые имеют тенденцию развиваться с возрастом, включая лоб в форме треугольника, высокий лоб с бифронтальным сужением, эпикантические складки, медиальный дефицит бровей, плоский носовой мостик, широкий носовой корень, передний нос, мелкий желобок, длинная верхняя губа и тонкие червеобразные границы, толстая нижняя губа и маленький опущенный рот. Хотя задержка развития обычно связана с изменёнными физическими характеристиками (дисморфическими признаками), это не всегда так.

Кроме того, для вальпроатного синдрома характерны сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные аномалии^[14] (в частности, аномалия мочеиспускательного канала у мальчиков^[15]), дигитальные, респираторные аномалии^[14]. В частности, могут возникать дефект межжелудочковой перегородки, гипоспадия, аномальное строение костей верхних конечностей, гипоплазия фаланг пальцев^[16].

Ряд исследований свидетельствует о дозозависимом характере тератогенного действия вальпроевой кислоты. Критической дозой является 1000 мг/сут: врождённые дефекты редко возникают при приёме препарата в суточной дозе ниже 1000 мг и концентрации в крови ниже 70 мкг/мл. Дальнейшее снижение дозы не связано со снижением риска врождённых дефектов^[14].

Метаанализ, охвативший 59 исследований, 65 533 беременных с эпилепсией и 1 817 024 здоровых женщин, показал, что риск развития больших врождённых аномалий различных органов и систем при монотерапии вальпроатом составляет 10,73%. По данным исследований, в том числе и этого метаанализа, риск возникновения больших врождённых аномалий при приёме вальпроата беременными в 2—4 раза выше, чем при приёме
карбамазепина и ламотриджина^[14].

Особенно опасно с точки зрения тератогенности сочетание вальпроата с карбамазепином; при этом риск пороков развития ещё более возрастает, если в семейном анамнезе есть случаи дефектов нервной трубки. Также высок риск тератогенности при сочетании вальпроата и ламотриджина^[14].

При приёме вальпроата во время беременности наблюдались замедление внутриутробного роста, пониженная масса тела у новорождённого, уменьшение объёма его головы^[14].

Приём вальпроата незадолго до родов может приводить к замедлению частоты сердечных сокращений у детей, транзиторным симптомам гепатотоксичности, гипогликемии, снижению уровня фибриногена и кровотечениям. Также у новорождённых может возникать синдром отмены, который проявляется раздражительностью, беспокойством, нарушением питания и изменением мышечного тонуса^[14].

У детей, чьи матери принимали вальпроат во время беременности, наблюдается повышенный риск когнитивных и поведенческих проблем, особенно если вальпроат принимался в сочетании с другими психотропными средствами^[14]. Возможны нарушения развития — в частности, снижение «вербального интеллекта», порой сочетающееся с коммуникативными проблемами, аналогичными тем, что встречаются при расстройствах аутистического спектра^[15]. В исследованиях выявлен риск снижения у таких детей школьной успеваемости и IQ в целом, а также риск развития поведенческих нарушений, включая аутистикоподобное поведение^[17].

Исследование, проведенное в 2005 году, показало, что аутизм среди детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия до рождения, в исследуемой группе составлял 8,9 %. Нормальная заболеваемость аутизмом среди населения в целом оценивается менее чем в один процент. Исследование 2009 года показало, что у 3-летних детей, чьи матери принимали вальпроат во время беременности, IQ был в среднем на 9, 7 и 6 баллов ниже, чем у сверстников, чьи матери принимали в период беременности ламотриджин, фенитоин и карбамазепин соответственно^[18]. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования детей старшего возраста и взрослых.

Вальпроат натрия был связан с редким состоянием пароксизмальной тоники в детстве, также известным как синдром Овриера-Билсона, с детства или внутриутробного воздействия. Это состояние исчезало после прекращения терапии вальпроатом.

По данным проспективного исследования NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), охватившего 28 центров Соединённого Королевства и США и включившего 322 пары мать/ребёнок, серьёзные нежелательные исходы (это понятие включало в себя врождённые аномалии, задержку в развитии или смерть) встречались при приёме вальпроата в 25% случаев^[18].

В детском и подростковом возрасте[править | править код]

Существует доказательство того, что вальпроевая кислота может вызывать преждевременную оссификацию пластинки роста у детей и подростков, что приводит к снижению роста^{[19][20][21][22]}.

У пожилых пациентов[править | править код]

Вальпроат у пожилых людей с деменцией вызывал повышенную сонливость. По этой причине многие люди прекратили приём лекарств. У половины людей, у которых он вызывал сонливость, наблюдались и другие побочные эффекты (потеря веса и снижение потребления пищи)^[23].

Меры предосторожности[править | править код]

Перед назначением вальпроевой кислоты рекомендуется провести ряд обследований и проанализировать анамнез пациентов, см. Побочные эффекты противосудорожных средств#Перед началом терапии.

Пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (и тем пациентам, у кого выявлены при УЗИ бессимптомные изменения органов брюшной полости или изменения показателей биохимического анализа крови — билирубина, АСТ, АЛТ, печёночных проб, амилазы) перед началом лечения вальпроевой кислотой необходима консультация гастроэнтеролога^[1]:57.

При приёме противосудорожных препаратов следует регулярно проводить такие обследования, как общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и времени крототечения, биохимический анализ крови, определение концентрации противосудорожного препарата в крови (при необходимости), общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек^[1]:63—65. Особо тщательного контроля требуют больные, ранее перенёсшие заболевания печени и поджелудочной железы.

В частности, для уменьшения риска поражения печени у пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходим тщательный контроль уровня печёночных ферментов, билирубина, протромбина в первые полгода лечения. При превышении уровня печёночных ферментов в 3 раза препарат рекомендуется отменить^[1]:25.

У пациентов, получающих лечение вальпроевой кислотой, необходимо регулярно определять содержание тромбоцитов в крови. В частности, у пациентов, которым предстоит оперативное вмешательство, в предоперационном периоде нужно проводить такие обследования, как определение количества тромбоцитов, частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени^[1]:30.

Также при лечении вальпроатами важно проводить оценку функции щитовидной железы. Необходимо контролировать концентрацию препарата в крови, особенно при одновременном применении с барбитуратами^[24]. Кроме того, следует контролировать вес пациента, а в случае клинической необходимости контролировать артериальное давление, уровень глюкозы натощак, липидный профиль, измерять плотность костей^[8]. Женщинам, которые принимают вальпроаты, необходимо регулярно исследовать гормональный профиль и проводить УЗИ яичников^[1]:49, нужно отслеживать особенности протекания менструального цикла^[8].

Из-за риска возникновения у пациентов, принимающих вальпроаты, острого геморрагического панкреатита, который может быть фатальным, требуется при возникновении болей в животе определить уровень в крови липазы, амилазы^[10] и провести УЗИ поджелудочной железы^[1]:26.

При возникновении на фоне приёма вальпроевой кислоты кожной сыпи, даже слабо выраженной, следует отменить препарат по причине возможности её трансформации в синдром Стивенса — Джонсона^[1]:36. Также необходимо отменить вальпроат при развитии выраженной гипераммонемии^[24].

Беременность[править | править код]

Приём вальпроевой кислоты в период беременности допустим только при неэффективности других препаратов^[18]. Планирующих беременность женщин следует предупреждать о рисках, связанных с приёмом вальпроата^[15], в том числе о возможном отставании ребёнка в интеллектуальном развитии^[18]. Женщинам, которые намереваются забеременеть, следует по возможности перейти на другое лекарство или уменьшить дозу вальпроата, разделить суточную дозу на несколько приёмов^[15]. Отменять вальпроат следует постепенно (не менее чем в течение двух недель). В случае продолжения приёма вальпроата его нужно принимать в минимально эффективной дозе в лекарственной форме с медленным высвобождением действующего вещества; в сутки следует принимать не более 1000 мг (в несколько приёмов)^[18]. Суточная доза вальпроата, превышающая 1000 мг, существенно повышает риск пороков развития, как и его сочетание с другими лекарствами^[15].

Принимающих вальпроат во время беременности женщин и родившихся у них детей нужно брать под наблюдение^[15]. Необходимо ежемесячно определять концентрацию препарата в крови во втором триместре беременности и еженедельно — в третьем триместре, а если вальпроат принимается в первом триместре беременности (чего по возможности следует избегать), нужно провести к 18-й неделе УЗИ с высоким разрешением^[18].

Планирующим беременность и беременным женщинам, принимающим вальпроат, показана заместительная терапия фолатами^[15], хотя эффективность такой терапии порой подвергается сомнению. Метаанализ, охвативший 6105 женщин и включивший 5 рандомизированных и квазирандомизированных исследований, показал, что фолиевая кислота, принимаемая в качестве монотерапии или в сочетании с другими витаминами и минералами, предотвращает дефекты нервной трубки, но не другие врождённые аномалии^[14].

Противопоказания[править | править код]

Препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени, хроническом гепатите, лекарственном гепатите в анамнезе (у пациента либо родственников первой линии родства)^[1]:58, тромбоцитопении ниже 100 × 10⁹/л, удлинении времени кровотечения, изменениях в коагулограмме^[1]:61, нарушении функции поджелудочной железы, геморрагическом диатезе. Не следует назначать препарат в первые 3 мес беременности (в более поздние сроки назначают в уменьшенных дозах исключительно при неэффективности других противоэпилептических средств). Повышен риск развития дефектов нервной трубки, черепно-лицевых дефектов, аномалий сердечно-сосудистой системы и других врождённых пороков при применении вальпроата натрия (а также вальпроевой кислоты и дивальпроекса натрия) во время беременности. В литературе приводятся данные о случаях тератогенного эффекта при применении вальпроевой кислоты и её солей во время беременности. Следует также учитывать, что препарат проходит в молоко кормящих женщин. Не следует назначать вальпроат пациентам с подозрением на митохондриальные заболевания^[25][26].

Взаимодействия[править | править код]

Вальпроевая кислота может усиливать действие других противоэпилептических средств^[24] (фенитоина, фенобарбитала, примидона^[24], ламотриджина^[9]), антидепрессантов, антипсихотиков (фенотиазинов)^[24]. Увеличивает концентрацию феназона в сыворотке крови^[24]. Поэтому при необходимости следует снижать дозы этих препаратов. Фенитоин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, приводит к непредсказуемым взаимодействиям. При сочетании с примидоном повышается вероятность токсичности. Сочетанное применение с фелбаматом усиливает нежелательные побочные эффекты^{[27]:289—290}. При сочетании с карбамазепином снижается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови и усиливаются токсические эффекты активных метаболитов карбамазепина — 10,11-эпоксидов^[9].

У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, в крайне редких случаях может развиваться энцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, сопором и комой. Эти состояния полностью обратимы, их следует отличать от гипераммонемии и гепатотоксичности, связанной с приёмом вальпроатов^[7].

Сочетание вальпроевой кислоты с препаратами, угнетающими ЦНС, или с ингибиторами МАО приводит к усилению седативного эффекта^[27]:290, сочетание с бензодиазепинами — к психическим побочным эффектам, повышению токсического действия бензодиазепинов^[24], с клоназепамом — к удлинению припадков^[27]:290.

Антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота и вальпроевая кислота взаимно усиливают тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, что требует строгого контроля за свёртывающей системой крови при одновременном применении этих препаратов, так как повышается риск кровотечений^[27]:289. Ацетилсалициловая кислота (как и другие салицилаты^[24]) вытесняет вальпроевую кислоту из связи с белками, и это приводит к резкому повышению уровня её свободной фракции в плазме крови, к усилению побочных эффектов вальпроевой кислоты и возможным проявлениям её токсичности^[28].

Риск кровотечений возникает также при сочетанном применении вальпроевой кислоты с дипиридамолом, сульфинпиразоном^{[27]:289—290}.

При совместном применении вальпроевой кислоты с антацидами, содержащими ионы алюминия, реже возникают диспептические расстройства^[27]:289.

При сочетании вальпроевой кислоты с гепатотоксическими средствами, изониазидом, карбамазепином, алкогольсодержащими препаратами и напитками повышается риск поражения печени^[27]:289.

Совместное применение вальпроевой кислоты и диданозина приводит к токсическому действию на костный мозг^[27]:289.

Мефлохин снижает эффект вальпроевой кислоты, вальпроевая кислота снижает эффект бензоата натрия^[27]:289.

Передозировка и токсичность[править | править код]

Чрезмерное количество вальпроевой кислоты может привести к сонливости, тремору, ступору, угнетению дыхания, коме, метаболическому ацидозу и смерти. Как правило, концентрации контролируемой вальпроевой кислоты в сыворотке или плазме находятся в диапазоне 20-100 мг / л во время контролируемой терапии, но могут достигать 150—1500 мг / л после острого отравления. Мониторинг уровня сыворотки часто осуществляется с использованием коммерческих методов иммуноанализа, хотя некоторые лаборатории используют газовую или жидкостную хроматографию. В отличие от других противоэпилептических препаратов, в настоящее время имеется мало благоприятных доказательств для мониторинга слюнных терапевтических препаратов. Слюнные уровни вальпроевой кислоты плохо коррелируют с сывороточными уровнями, частично из-за слабой кислотной способности вальпроата (рКа 4,9).

При тяжелой интоксикации гемоперфузия или гемофильтрация могут быть эффективным средством ускорения выведения препарата из организма. Поддерживающая терапия должна предоставляться всем пациентам, испытывающим передозировку, и следует контролировать выделение мочи. Дополнительный L-карнитин показан пациентам с острой передозировкой, а также профилактически у пациентов с высоким риском. Ацетил-L-карнитин снижает гипераммонемию менее заметно, чем L-карнитин.

Синтез[править | править код]

Большинство методов синтеза вальпроевой кислоты основаны на алкилировании пропилгалогенидами сложных эфиров производных уксусной кислоты, содержащих легко удаляемый электронакцепторный заместитель, выходы вальпроевой кислоты в этой группе методов превышают 80 %

Так, одним из основных методов синтеза является алкилирование этилового эфира циануксусной кислоты пропилбромидом в присутствии этилата натрия с дальнейшим гидролизом и декарбоксилированием продукта алкилирования с образованием нитрила вальпроевой кислоты и последующим гидролизом нитрила до вальпроевой кислоты^[29]:

Близким методом является алкилирование ацетоуксусного эфира пропилбромидом с образованием 2,2-дипропилацетоуксусного эфира с его дальнейшим ретрокляйзеновским расщеплением под действием гидроксида натрия, описан и метод синтеза алкилированием малонового эфира с дальнейшим гидролизом и декарбоксилированием образовавшегося 2,2-дипропилмалонового эфира.

Свойства[править | править код]

В готовых лекарственных формах применяется как в виде кислоты, так и в виде её натриевой соли (вальпроат натрия). VPA является жидкой при комнатной температуре, но она может взаимодействовать с основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием соли натрия вальпроата, которая представляет собой твердое вещество.

Фармакодинамика[править | править код]

Оказывает противосудорожное (антиэпилептическое), центральное миорелаксирующее и седативное действие. Улучшает также психическое состояние и настроение больных и обладает антиаритмической активностью (обусловленной, по-видимому, активацией центральной тормозной стресслимитирующей ГАМКергической системы, а также прямым кардиотропным действием).

Проявляет выраженные нормотимические свойства. Помимо прочего, обладает антиандрогенным и антипрогестагенным действием^[30].

Механизм действия[править | править код]

• По основной гипотезе, стимулирует ГАМКергические механизмы за счёт ингибирования фермента ГАМК-трансферазы, что приводит к увеличению содержания ГАМК в ЦНС. (ГАМК препятствует пре- и постсинаптическим разрядам, и это предотвращает распространение судорожной активности.)
• Другим механизмом повышения ГАМКергической активности является непосредственное воздействие вальпроевой кислоты на постсинаптические рецепторы (прежде всего ГАМК-А рецептор), имитирующее либо усиливающее воздействие ГАМК.
• Кроме того, оказывает непосредственное воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы и может влиять на активность мембран, изменяя проводимость для ионов калия.^[31]

Фармакокинетика[править | править код]

Препарат легко всасывается при приёме внутрь, биодоступность составляет 100 %. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2 ч. Период полувыведения составляет примерно 8 ч. Выделяется главным образом с мочой в виде конъюгатов или продуктов окисления.

Равновесная концентрация достигается на 2—4-й день лечения, в зависимости от интервалов дозирования.

Для вальпроатов характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (альбумином). Переносимость вальпроатов ухудшается при снижении уровня альбумина в крови, так как повышение свободной фракции препарата в крови влечёт за собой появление побочных эффектов, даже если доза препарата не изменяется. Поэтому данные препараты нужно назначать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, — в частности, при нарушении функции печени и почек; на фоне терапии данными препаратами не следует допускать голодания. Во время терапии желательно контролировать содержание альбумина в крови. К причинам гипоальбуминении относятся голодание, нарушение функции печени и почек, одновременное применение других препаратов, активно связывающихся с белками: препараты могут вытеснять друг друга из связей с белками^[1]:20.

Однако повышение дозы вальпроата может привести к увеличению концентрации свободного вещества в плазме крови даже при нормальном уровне альбумина. Процент связывания вальпроатов с белками крови может составлять 80—94%, но по мере увеличения концентрации препарата в крови этот процент уменьшается. Такое возрастание уровня свободного (не связанного) препарата в плазме может приводить к развитию интоксикации, дозозависимых побочных эффектов^[1]:20.

Применение[править | править код]

Применяют у взрослых и детей при разных видах эпилепсии: при различных формах генерализованных припадков — малых (абсансах, petit mal), больших (судорожных, grand mal) и полиморфных; при фокальных припадках (моторных, психомоторных и др.). Препарат наиболее эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах.

Принимают вальпроевую кислоту внутрь во время или сразу после еды. Начинают с приёма небольших доз, постепенно увеличивая их в течение 1—2 недель до достижения терапевтического эффекта; затем подбирают индивидуальную поддерживающую дозу.

Суточная доза для взрослых составляет в начале лечения 0,3—0,6 г (1—2 таблетки), затем её постепенно повышают до 0,9—1,5 г. Разовая доза 0,3—0,45 г. Высшая суточная доза 2,4 г.

Дозу для детей подбирают индивидуально в зависимости от возраста, тяжести заболевания, терапевтического эффекта. Обычно суточная доза для детей составляет 20—50 мг на 1 кг массы тела, высшая суточная 60 мг/кг. Начинают лечение с 15 мг/кг, затем дозу повышают еженедельно на 5—10 мг/кг до достижения необходимого эффекта. Суточную дозу делят на 2—3 приёма. Детям удобно назначать препарат в виде жидкой лекарственной формы — сиропа ацедипрола 5 % (Sirupus Acediproli 5 %), содержащего в 1 мл 50 мг препарата. Необходимое количество сиропа отмеривают дозировочной ложкой с делениями 2 5 и 5 мл.

Вальпроевую кислоту можно применять самостоятельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами.

При малых формах эпилепсии обычно ограничиваются применением только вальпроевой кислоты.

Формы выпуска[править | править код]

Разными зарубежными фирмами препарат выпускается в виде таблеток (конвульсофин — кальция вальпроата дигидрат — по 300 мг), таблеток, покрытых оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащих по 150, 200 или 300 мг вальпроевой кислоты/вальпроата натрия, а также по 500 мг (депакин-500, энкорат хроно 200, 300, 500 мг), таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой (конвулекс — вальпроат натрия — по 300, 500 мг); в виде капсул (конвулекс — вальпроевая кислота — по 150, 300, 500 мг), в виде сиропа (конвулекс — сироп для детей), содержащего по 50 мг вальпроата натрия в 1 мл, в виде раствора (капли) для приёма внутрь, содержащего 300 мг вальпроевой кислоты в 1 мл и в виде раствора для внутривенного введения (конвулекс), содержащего 100 мг/мл в ампулах по 5 мл^[32].

Злоупотребления в маркетинге[править | править код]

В 2012 году фармацевтическая корпорация Abbott согласилась выплатить по суду 1,6 миллиарда долларов за незаконное продвижение вальпроевой кислоты для применения офф-лейбл (не по утверждённым государственными органами показаниям). Вальпроевая кислота незаконно рекламировалась в том числе и в домах престарелых для применения к пожилым людям как успокаивающее и снижающее агрессию средство^[33][34].

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

• Вальпроевая кислота (Valproic acid) — Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Действующее вещество.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Эпилепсия

Содержание статьи

• Сфера применения вальпроевой кислоты в клинической практике
• Механизм действия вальпроевой кислоты
• Для чего назначают вальпроевую кислоту?
• Формы выпуска вальпроевой кислоты
• Относится ли вальпроевая кислота к группе ЛП?
• Как использовать вальпроевую кислоту при эпилепсии?
• Поможет ли вальпроевая кислота при депрессии?
• Рецепт вальпроевой кислоты на латинском
• Передозировка вальпроевой кислотой
• Побочные эффекты вальпроевой кислоты