Восоритид препарат инструкция по применению

Brand name: Voxzogo
Drug class: Other Miscellaneous Therapeutic Agents
Chemical name: (4R,10S,16S,19S,22S,28S,31S,34S,37S,40S,43S,49S,52R)-52-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-5-oxo-2-[[2-[[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-40-(4-aminobutyl)-49-benzyl-28-[(2S)-butan-2-yl]-31-(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16,22-bis(hydroxymethyl)-10,37,43-tris(2-methylpropyl)-19-(2-methylsulfanylethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carboxylic acid
Molecular formula: C₁₇₆H₂₉₀N₅₆O₅₁S₃

Introduction

Human C-type natriuretic peptide (CNP) analog.

Uses for Vosoritide

Achondroplasia

Used to increase linear growth in pediatric patients with achondroplasia who are 5 years of age and older with open epiphyses. Designated an orphan drug by FDA for treatment of achondroplasia. This indication is approved under accelerated approval based on an improvement in annualized growth velocity. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trial(s).

Efficacy and safety of vosoritide for treatment of achondroplasia are supported by a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial and a long-term open-label extension study.

A 2020 guideline from the American Academy of Pediatrics (AAP) on health supervision for patients with achondroplasia does not provide recommendations for use of vosoritide.

Vosoritide Dosage and Administration

General

Patient Monitoring

• Monitor and assess body weight, growth, and physical development regularly every 3–6 months. Adjust the dosage of vosoritide according to the patient’s actual body weight.

• Monitor for signs of low blood pressure (e.g., dizziness, fatigue, and nausea).

Other General Considerations

• To reduce the risk of low blood pressure and associated symptoms, ensure adequate food and fluid intake prior to administration. Patients should drink approximately 240–300 mL of fluid in the hour prior to administration of vosoritide.

Administration

Sub-Q

Caregivers may inject vosoritide after proper training by a healthcare professional. Rotate sites for sub-Q injections. Recommended injection sites are: front middle of the thighs, lower part of the abdomen at least 2 inches (5 centimeters) away from the navel, top of the buttocks, or the back of the upper arms. Do not use the same injection area on 2 consecutive days. Do not inject into sites that are red, swollen, or tender.

Discard any unused portion. Do not pool unused portions from the vials. Do not administer more than 1 dose from a vial. Do not mix with other medications.

Reconstitution

Commercially available as a lyophilized powder that must be reconstituted with the provided diluent syringe containing sterile water for injection. Injection volume is based on both patient’s weight and concentration of reconstituted vosoritide (see Table 1).

Before reconstituting, select correct vial strength based on patient’s actual body weight (see Table 1). Allow vosoritide vial and prefilled diluent syringe to come to room temperature before reconstituting. Inject entire diluent prefilled syringe into the vial using provided diluent needle. Gently swirl the diluent in the vial until the white powder is completely dissolved; do not shake. Final concentration of reconstituted solution is either 0.8 mg/mL or 2 mg/mL (see Table 1).

Prior to administration, withdraw the appropriate injection volume based on both patient’s weight and concentration of reconstituted vosoritide (see Table 1).

Dosage

Pediatric Patients

Achondroplasia

Sub-Q

Pediatric patients ≥5 years of age: Dosage based on the patient’s actual body weight (see Table 1). Administer once daily at approximately the same time each day, if possible.

Monitor and assess body weight, growth, and physical development regularly every 3–6 months. Adjust dosage according to the patient’s actual body weight. Permanently discontinue if no further growth potential is confirmed, indicated by closure of epiphyses.

If a dose of vosoritide is missed, administer the missed dose within 12 hours of the scheduled time of administration. If the missed dose cannot be administered within 12 hours, skip the missed dose and administer the next daily dose according to the usual dosing schedule.

Reconstitute 0.4-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 0.8 mg/mL

Reconstitute 0.56-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 0.8 mg/mL

Reconstitute 1.2-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 2 mg/mL

Special Populations

Hepatic Impairment

No specific dosage recommendations at this time.

Renal Impairment

Influence of renal impairment on pharmacokinetics of vosoritide not evaluated. No dosage adjustment needed for patients with eGFR ≥60 mL/min per 1.73 m². Not recommended for patients with eGFR <60 mL/min per 1.73 m².

Cautions for Vosoritide

Contraindications

• None.

Warnings/Precautions

Risk of Low Blood Pressure

Transient decreases in blood pressure observed in clinical studies. Subjects with significant cardiac or vascular disease and patients receiving antihypertensive agents were excluded from clinical trials. To reduce the risk of a decrease in blood pressure and associated symptoms (dizziness, fatigue, and/or nausea), instruct patients to be well hydrated and have adequate food intake prior to administration of vosoritide.

Immunogenicity

Anti-drug antibodies (ADA) detected in 35% of patients; all of such patients tested negative for anti-vosoritide neutralizing antibodies. No observed impact of ADA on vosoritide pharmacokinetic parameters, hypersensitivity or injection site reactions, change in annualized growth velocity from baseline, or height Z-score at month 12.

Specific Populations

Pregnancy

No available data on vosoritide use in pregnant women to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. No evidence of embryo-fetal toxicity or congenital malformations in animal reproduction studies.

Lactation

No information regarding the presence of vosoritide in human milk, the effects on the breast-fed infant, or the effects on milk production. Vosoritide is present in rat milk; therefore, it is likely that the drug will be present in human milk. The developmental and health benefits of breast-feeding should be considered along with the mother’s clinical need for vosoritide and any potential adverse effects on the breast-fed child from vosoritide or from the underlying maternal condition.

Females and Males of Reproductive Potential

Long-term carcinogenicity and genotoxicity studies not performed. No effect on mating performance, fertility, or litter characteristics in animal studies at dosages up to 540 mg/kg per day.

Pediatric Use

Safety and effectiveness established in pediatric patients ≥5 years of age for the improvement in linear growth in patients with achondroplasia. Use for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in pediatric patients ≥5 years of age.

Safety and effectiveness of vosoritide in pediatric patients <5 years of age with achondroplasia not established.

Hepatic Impairment

Influence of hepatic impairment on pharmacokinetics of vosoritide not evaluated.

Renal Impairment

The influence of renal impairment on the pharmacokinetics of vosoritide has not been evaluated. No dosage adjustment is needed for patients with eGFR ≥60 mL/min per 1.73 m². Vosoritide is not recommended for patients with eGFR <60 mL/min per 1.73 m².

Common Adverse Effects

Most common adverse reactions (>10%) are injection site erythema, injection site swelling, vomiting, injection site urticaria, arthralgia, decreased blood pressure, and gastroenteritis.

Interactions for Vosoritide

No clinical studies evaluating the drug-drug interaction potential of vosoritide.

Drugs Affecting or Affected by Hepatic Microsomal Enzymes

In vitro studies indicate that vosoritide does not inhibit or induce CYP450 isoenzymes at clinically relevant concentrations.

Vosoritide Pharmacokinetics

Absorption

Bioavailability

Absolute bioavailability following sub-Q injection not determined. Absorbed with a median time to peak concentration of 15 minutes after dosing.

Elimination

Metabolism

Expected to be metabolized via catabolic pathways with degradation into small peptide fragments and amino acids.

Elimination Route

Mean apparent clearance across 52 weeks of sub-Q administration of 15 mcg/kg once daily ranged from 79.4–104 mL/min per kg. The apparent clearance and volume of distribution of vosoritide increased with increasing body weight in patients with achondroplasia (9–74.5 kg).

Half-life

Mean half-life range of 21–27.9 minutes.

Stability

Storage

Sub-Q

Vials

Refrigerate vials and prefilled diluent syringes at 2–8°C in original containers; protect from light. Do not freeze. Vosoritide can be stored at a room temperature of 20–25°C (excursions permitted to 15–30°C) for 90 days. Do not return vosoritide to the refrigerator once stored at room temperature.

After reconstitution, vosoritide can be held in the vial at a room temperature of 20–25°C for a maximum of 3 hours. Reconstituted vosoritide must be administered within 3 hours of reconstitution.

Actions

• Binds to natriuretic peptide receptor-B (NPR-B) and antagonizes fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) downstream signaling.

• Inhibits extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway at the level of rapidly accelerating fibrosarcoma serine/threonine protein kinase (RAF-1).

• Promotes chondrocyte proliferation and differentiation.

• In animal models with open growth plates, promotes chondrocyte proliferation and differentiation and led to widening of the growth plate and subsequent increase in skeletal growth.

Advice to Patients

• Advise the patient and caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

• Instruct caregivers on proper preparation and administration of vosoritide. Ensure caregivers have demonstrated the ability to perform a subcutaneous injection.

• Instruct caregivers in the technique of proper syringe and needle disposal, and advise them not to reuse these items. Instruct caregivers to dispose of needles and syringes in a puncture-resistant container.

• Instruct patients that if a dose of vosoritide is missed, it can be administered within 12 hours of the scheduled time of administration. Beyond 12 hours, skip the missed dose and administer the next daily dose according to the usual dosing schedule. Instruct patients that recommended sites for subcutaneous injection include the front middle of the thighs, the lower part of the abdomen at least 2 inches away from the navel, the top of the buttocks, or the back of the upper arms. Instruct patients to rotate sites for subcutaneous injection, and to not inject vosoritide into sites that are red, swollen, or tender.

• Inform caregivers and patients that vosoritide may lower blood pressure after administration. Instruct caregivers and patients that prior to vosoritide administration, the patient should have adequate food intake and within the hour prior to administration, the patient should drink approximately 8–10 ounces (240–300 mL) of fluid.

• Advise female patients to inform their clinician if they are or plan to become pregnant or plan to breast-feed.

• Advise patients to inform their clinician of existing or contemplated concomitant therapy, including prescription and OTC drugs and dietary and herbal supplements, as well as any concomitant illnesses.

• Advise patients of other important precautionary information. (See Cautions.)

Additional Information

The American Society of Health-System Pharmacists, Inc. represents that the information provided in the accompanying monograph was formulated with a reasonable standard of care, and in conformity with professional standards in the field. Readers are advised that decisions regarding use of drugs are complex medical decisions requiring the independent, informed decision of an appropriate health care professional, and that the information contained in the monograph is provided for informational purposes only. The manufacturer’s labeling should be consulted for more detailed information. The American Society of Health-System Pharmacists, Inc. does not endorse or recommend the use of any drug. The information contained in the monograph is not a substitute for medical care.

Preparations

Excipients in commercially available drug preparations may have clinically important effects in some individuals; consult specific product labeling for details.

Please refer to the ASHP Drug Shortages Resource Center for information on shortages of one or more of these preparations.

Vosoritide can only be obtained through designated specialty pharmacies and distributors. Contact manufacturer for specific availability information.

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2023, Selected Revisions February 26, 2023. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Reload page with references included

Medical Disclaimer

Ахондроплазия, разновидность карликовости, ведет к серьезным осложнениям и снижает качество жизни. Для лечения этого заболевания разработан новый пептидный препарат, восоритид, который успешно прошел три фазы клинических исследований. В настоящем обзоре рассмотрены история разработки препарата и основные результаты его испытаний.

Ахондроплазия (карликовость)

Ахондроплазия, разновидность карликовости, – наиболее распространенная стойкая дисплазия скелета с непропорциональным ростом. Частотой встречаемости составляет от 1 из 10000 до 1 из 30000 чел. [1], и примерно 250000 случаев в мире [2]. Хотя ахондроплазия может передаваться по наследству через аутосомно-доминантные мутации в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3), большинство людей, около 80%, с ахондроплазией имеют de novo мутации [1]. В норме, FGFR3 при активации одним из специфических белков подавляет рост хрящевой и костной ткани посредством ингибирования развития хондроцитов, клеток, которые создают и поддерживают необходимый для роста костей хрящевой матрикс. Мутации FGFR3 ведут к его постоянной активности, что подавляет хондроциты и, как следствие, рост костей [3]. Мутации, вызывающие ахондроплазию (приблизительно 99%), возникают в одном и том же нуклеотиде и приводят к замене глицина на аргинин (Gly380Arg) в трансмембранном домене белка FGFR3 [4].

Своевременная диагностика ахондроплазии является ключом к лечению ранних осложнений у детей. Пренатальная диагностика может быть проведена с помощью молекулярного анализа мутаций в FGFR3 при наличии семейного анамнеза или подозрении на скелетную дисплазию по результатам УЗИ. Большинству пациентов диагноз ставится в раннем постнатальном периоде на основании клинических и рентгенологических характеристик, таких как низкий рост, короткие конечности и аномалии рук и черепа. В последнее десятилетие большинство диагнозов подтверждалось молекулярным анализом мутаций [2].

Помимо ранних признаков ахондроплазии, по мере взросления пациента становятся очевидными другие особенности скелета и различные осложнения. Общая частота осложнений достигает не менее 10% [1]. Люди с ахондроплазией сохраняют низкий рост на протяжении всей жизни, средний рост взрослого больного составляет около 120 см у женщин и 130 см – у мужчин [2]. Другие типичные осложнения напрямую связаны с аномальными размерами и формой костей или являются их вторичными проявлениями. Стеноз краниоцервикального канала может вызвать миелопатию шейки матки. Внешние признаки или симптомы сдавления ствола головного или спинного мозга могут включать устойчивый клонус, глубокую гипотонию, асимметричные рефлексы, затрудненное глотание или рвоту, а также задержку развития. Также может присутствовать стеноз яремного отверстия, который вызывает гидроцефалию. Развиваются дополнительные спинальные проявления, такие как грудопоясничный кифоз и поясничный гиперлордоз, и, хотя они могут исчезнуть в детстве, могут способствовать стенозу спинного мозга и требовать хирургического вмешательства. Признаки и симптомы стеноза позвоночного канала часто проявляются в подростковом возрасте и становятся более серьезными в зрелом, что приводит к боли, кривоногости, хромоте и ограниченной подвижности позвоночника. Различия в развитии лицевых костей (гипоплазия средней зоны лица) и основания черепа часто вызывают обструктивное апноэ во сне, дисфункцию среднего уха, хронический средний отит и синусит, а также неправильный прикус зубов. Дисфункция среднего уха приводит к потере слуха, которая часто связана с задержкой речи. Взрослые с ахондроплазией подвержены высокому риску смерти, что, как считается, связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными пониженной подвижностью и ожирением. Было обнаружено, что люди с ахондроплазией в среднем имеют более низкие показатели физического и психического здоровья, что указывает на отрицательное влияние заболевания на качество жизни. Пациенты с ахондроплазией также ежедневно сталкиваются с социальными проблемами и сложностями в окружающей обстановки, рассчитанной на средний рост; это обусловлено маленьким ростом и аномалиями скелета. Последнее может приводить к дискриминации и снижению самооценки. Некоторые осложнения связаны с болью и снижением физических функций, что снижает способность выполнять повседневную деятельность. Адаптируемость людей с ахондроплазией к среде, рассчитанной на людей среднего роста, ограничена [2].

Известен ряд методов лечения ахондроплазии, направленных на коррекцию роста [1], но эффективность их не высока. Терапия гормоном роста не оказывает существенного влияния на взрослого человека. Хирургическое удлинение конечностей может улучшить пропорции тела и увеличить конечный рост на 20 см, но требует многократных операций с высокой частотой осложнений и нагрузкой на организм. До недавнего времени лечение ахондроплазии заключалось лишь в профилактике и лечении осложнений. Одним из новых перспективных средств для терапии ахондроплазии является восоритид.

Восоритид и его свойства

Восоритид (Vosoritide, BMN-111, L-prolylglycyl-(human C-type natriuretic peptide-(17-53)-peptide (CNP-37)), cyclic-(23-39)-disulfide natriuretic peptide; CAS 1480724-61-5) – экспериментальный пептидный препарат для лечения ахондроплазии. Он представляет собой модифицированный рекомбинантный натрийуретический пептид С-типа человека (CNP), состоящий из 39 аминокислот, включающих 37 C-концевых остатков последовательности CNP человека плюс две аминокислоты (Pro-Gly) на N-конце, который получают с помощью генетически модифицированной Escherichia coli [5]. Отметим, что вазоактивный гормон CNP был впервые выделен в 1990 году [6]. Предшественник CNP человека состоит из 103 аминокислотных остатков с биологически активным зрелым CNP на С-конце. За редким исключением, все типы CNP состоят из 22 аминокислотных остатков и обладают внутримолекулярным кольцом из 17 аминокислот, но не имеют С-концевой хвостовой последовательности. Некоторые исследователи предложили исследовать использование CNP для лечения нарушений роста [6].

Пептидная последовательность восоритида следующая: Pro-Gly-Gln-Glu-His-Pro-Asn-Ala-Arg-Lys-Tyr-Lys-Gly-Ala-Asn-Lys-Lys-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys (PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC) (Рис. 1, дисульфидный мостик между остатками цистеина в положениях 23 и 39 выделен красным, подчеркнут в формуле).

Рисунок 1 – Структурная формула восоритида

 Восоритид был разработан компанией BioMarin Pharmaceutical [7] и в настоящее время является единственным лекарственным средством, для лечения ахондроплазии, которое получило статус орфанного препарата в странах ЕС [8]. Восоритид, будучи близким аналогом природного CNP, подавляет действие сверхактивного FGFR3 [3, 9].

Изначально влияние пептида была продемонстрирована на животных. Эффективность ослабления фенотипа карликовости у мышей Fgfr3^Y367C/+ экспериментально оценивали in vivo [3]. Мышам Fgfr3^Y367C/+ и Fgfr3^+/+ с возраста 7 дней вводили восоритид один раз в день в течение 10 или 20 дней. Значительное уменьшение признаков карликовости было отмечено после 10 дней у мышей, получавших 240 или 800 мг/кг восоритида (Рис. 2), и включало увеличение размера тела, более длинный хвост и уплощение черепа. Через 10 дней применения пептида измерение различных сегментов тела у мышей Fgfr3^Y367C/+, получавших 240 или 800 мг/кг, выявило дозозависимый рост бедренной кости (3,4% или 5,2%, соответственно) и длины носа (4,5% и 5,3%, соответственно). Значительный рост большеберцовой кости (6,6%), передне-заднего диаметра черепа (4,8%) и хвоста (9,8%) наблюдался при дозировке 800 мг/кг [3]. Эти данные простимулировали дальнейшее изучение нового аналога CNP в качестве экспериментального средства лечения ахондроплазии.

Рисунок 2 – Мыши Fgfr3^Y367C/+ с фенотипом карликовости из контрольной группы (слева) и группы, получавшей 800 мг/кг восоритида (справа) (фотографии адаптированы из [3])

Последующие эксперименты на мышах и яванских макаках (Macaca fascicularis) показали хороший профиль безопасности пептида [10]. На основании результатов этого исследования, была определена максимальная доза восоритида (8,25 нмоль/кг/день), которую затем выбрали для долгосрочного исследования [10].

Результаты клинических исследований восоритида

В 2014 года стартовали клинические исследования фазы II, в течение которых ученые оценили безопасность и профиль побочных эффектов восоритида у детей (возраст 5–14 лет) с ахондроплазией [9]. В общей сложности 35 детей были включены в четыре последовательные когорты для введения восоритида один раз в день подкожно в дозе 2,5 мкг на килограмм массы тела (8 пациентов в когорте 1), 7,5 мкг/кг (8 пациентов в группе 2), 15,0 мкг/кг (10 пациентов в когорте 3) или 30,0 мкг/кг (9 пациентов в когорте 4). Через 6 месяцев доза в когорте 1 была увеличена до 7,5 мкг/кг, а затем до 15,0 мкг/кг, а в когорте 2 – до 15,0 мкг/кг; пациенты в когортах 3 и 4 продолжали получать начальные дозы. Через 24 месяца поиск оптимальной дозировки был завершен, и 30 пациентов из этих когорт были включены в продолжающееся долгосрочное расширенное исследование; средняя продолжительность наблюдения в обоих исследованиях составила 42 месяца. В течение периодов лечения в расширенных исследованиях и по подбору доз нежелательные явления наблюдались у 35 из 35 пациентов (100%), а серьезные нежелательные явления – у 4 из 35 пациентов (11%). Побочные эффекты включали обструктивное апноэ во сне 3 степени, гипертрофию миндалин 1 степени, кисту щитовидной железы 3 степени и сиринкс (киста спинного мозга) 3 степени. Другие нежелательные проявления были менее серьезными и включали головную боль, боль в спине, низкое кровяное давление и кожные реакции в месте инъекции. Терапия была прекращена у 6 пациентов (у одного – из-за нежелательного действия). Ответы в виде антител к восоритиду были обнаружены у 14 из 35 пациентов (40%). Нейтрализующие антитела появились у 2 пациентов. При этом, связи между наличием антител к препарату и частотой или тяжестью гиперчувствительности или реакцией в месте инъекции не наблюдалось [9].

В течение первых 6 месяцев лечения наблюдалось дозозависимое увеличение скорости роста в годовом исчислении при применении восоритида в дозе 15,0 мкг/кг, а устойчивое увеличение скорости роста – при дозах 15,0 и 30,0 мкг/кг в срок до 42 месяцев [9]. Никакой разницы в эффективности или безопасности между дозами 15,0 и 30,0 мкг/кг обнаружено не было, поэтому было рекомендовано применять низшую дозу в последующих исследованиях. Таким образом, подкожное введение восоритида было связано с рядом побочных эффектов, которые в целом были признаны незначительными. Лечение привело к устойчивому увеличению скорости роста в годовом исчислении на срок до 42 месяцев. Однако оставалось неизвестным, продлится ли эффект препарата достаточно долго, чтобы нормализовать рост детей [11].

Восоритид вызвал ускорение роста в клиническом испытании, в котором участвовало 26 детей [12]. Десять пациентов, получивших высшую дозу 15,0 мкг/кг, выросли на 6 см за полгода по сравнению с 4 см за шесть месяцев, предшествовавших началу эксперимента. Ни в одной когорте во время исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Несмотря на увеличение роста, пропорции тела, такие как отношение длины ног к длине верхней части тела, не изменилось ни в худшую, ни в лучшую стороны [11, 12].

В августе 2020 года была принята в печать статья, описывающая результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследование восоритида фазы III, проведенного на детях с ахондроплазией (EudraCT, № 2015-003836-11) [13]. Подкожное введение восоритида один раз в сутки сравнивали с плацебо. Испытание проводилось в 24 больницах в семи странах: Австралии, Германии, Японии, Испании, Турции, США и Великобритании. Включенные в эксперимент пациенты в возрасте от 5 до 18 лет имели клинический диагноз ахондроплазии и лечились амбулаторно, до начала эксперимента они участвовали в течение 6 месяцев в базовом исследовании роста. Участники получали либо восоритид по 15,0 мкг/кг, либо плацебо, вводимые путем ежедневных подкожных инъекций на дому квалифицированными специалистами на протяжении 52-недельного периода лечения. Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем среднегодовой скорости роста на 52 неделе у леченных пациентов против контрольной группы.

Все участники, 121 пациент, прошедшие скрининг на соответствие критериям отбора, были распределены случайным образом так, что 60 получали восоритид и 61 – плацебо. Из них, 119 пациентов завершили 52-недельное исследование. Скорректированная средняя разница в среднегодовой скорости роста между пациентами в группе восоритида и плацебо составила 1,57 см/год в пользу восоритида. Всего в обеих группах было по крайней мере по одному нежелательному явлению. Ни один из серьезных побочных эффектов не считался связанным с лечением; летальных исходов не было. Так, было продемонстрировано, что восоритид является эффективным средством для увеличения роста детей с ахондроплазией [13]. Однако, пока неизвестно, будет ли увеличен окончательный рост взрослого человека и каков может быть вред от долгосрочной терапии.

Заключение

Как видно из результатов клинических испытаний, восоритид является достаточно эффективным и безопасным средством для лечения больных ахондроплазией, особенно в детском возрасте. Возможно, что дальнейшие эксперименты подтвердят его способность нормализовать рост человека при его взрослении. Поразительно, но успешные испытания восоритида породили дискуссию о неэтичности его применения [14]. Ряд людей, страдающих ахондроплазией, а также некоторые родители детей с таким диагнозом заявили, что карликовость не является заболеванием и, следовательно, не требует лечения [14]. Обсуждение вопроса продолжается и сейчас [15]. Противники применения восоритида считают, что это проблема здравоохранения, а «лечение не является “лекарством”», поскольку речь идет всего лишь «об облегчении некоторых симптомов и улучшении качества жизни». С медицинской точки зрения вполне очевидно, что заболевание, ведущее к множественным тяжелым осложнениям, включая инвалидизацию и смерть, определенно требует применения всех доступных методов и средств для его излечения.

1.         Unger, S., Bonafé, L., Gouze, E., Current Care and Investigational Therapies in Achondroplasia. Current Osteoporosis Reports, 2017. 15(2): p. 53-60. DOI: 10.1007/s11914-017-0347-2.

2.         Okenfuss, E., Moghaddam, B., Avins, A.L., Natural history of achondroplasia: A retrospective review of longitudinal clinical data. American Journal of Medical Genetics Part A, 2020. 182(11): p. 2540-2551. DOI: 10.1002/ajmg.a.61825.

3.         Lorget, F., Kaci, N., Peng, J., Benoist-Lasselin, C., Mugniery, E., Oppeneer, T., Wendt, Dan J., Bell, Sean M., Bullens, S., Bunting, S., Tsuruda, Laurie S., O’Neill, Charles A., Di Rocco, F., Munnich, A., Legeai-Mallet, L., Evaluation of the Therapeutic Potential of a CNP Analog in a Fgfr3 Mouse Model Recapitulating Achondroplasia. The American Journal of Human Genetics, 2012. 91(6): p. 1108-1114. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.014.

4.         Legeai-Mallet, L., Savarirayan, R., Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone, 2020: p. 115579. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115579.

5.         International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN): List 112. WHO Drug Information, 2014. 28 (4): p. 539. DOI: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/PL112-final.pdf.

6.         Tsukada, T., Subchapter 32C — C-type Natriuretic Peptides, in Handbook of Hormones, Y. Takei, Ando, H., Tsutsui, K., Editors. 2016, Academic Press: San Diego. p. 286-e232C-283.

7.         BioMarin Pharmaceutical Inc. 2020; Available from: https://www.biomarin.com/about/history/.

8.         EU/3/12/1094. 2013; Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu3121094.

9.         Savarirayan, R., Irving, M., Bacino, C.A., Bostwick, B., Charrow, J., Cormier-Daire, V., Le Quan Sang, K.-H., Dickson, P., Harmatz, P., Phillips, J., Owen, N., Cherukuri, A., Jayaram, K., Jeha, G.S., Larimore, K., Chan, M.-L., Huntsman Labed, A., Day, J., Hoover-Fong, J., C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. New England Journal of Medicine, 2019. 381(1): p. 25-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1813446.

10.       Wendt, D.J., Dvorak-Ewell, M., Bullens, S., Lorget, F., Bell, S.M., Peng, J., Castillo, S., Aoyagi-Scharber, M., O’Neill, C.A., Krejci, P., Wilcox, W.R., Rimoin, D.L., Bunting, S., Neutral Endopeptidase-Resistant C-Type Natriuretic Peptide Variant Represents a New Therapeutic Approach for Treatment of Fibroblast Growth Factor Receptor 3–Related Dwarfism. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015. 353(1): p. 132. DOI: 10.1124/jpet.114.218560.

11.       Vosoritid. 2015; Available from: https://arznei-news.de/vosoritid/.

12.       BMN 111 (vosoritide) Improves Growth Velocity in Children With Achondroplasia in Phase 2 Study. 2015; Available from: https://investors.biomarin.com/2015-06-17-BMN-111-vosoritide-Improves-Growth-Velocity-in-Children-With-Achondroplasia-in-Phase-2-Study.

13.       Savarirayan, R., Tofts, L., Irving, M., Wilcox, W., Bacino, C.A., Hoover-Fong, J., Ullot Font, R., Harmatz, P., Rutsch, F., Bober, M.B., Polgreen, L.E., Ginebreda, I., Mohnike, K., Charrow, J., Hoernschemeyer, D., Ozono, K., Alanay, Y., Arundel, P., Kagami, S., Yasui, N., White, K.K., Saal, H.M., Leiva-Gea, A., Luna-González, F., Mochizuki, H., Basel, D., Porco, D.M., Jayaram, K., Fisheleva, E., Huntsman-Labed, A., Day, J., Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet, 2020. 396(10252): p. 684-692. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31541-5.

14.       Pollack, A. Drug Accelerated Growth in Children With Dwarfism, Pharmaceutical Firm Says. 2015; Available from: https://www.nytimes.com/2015/06/18/business/drug-accelerated-growth-in-children-with-dwarfism-pharmaceutical-firm-says.html.

15.       Saner, E. ‘There is a fear that this will eradicate dwarfism’: the controversy over a new growth drug. 2020; Available from: https://www.theguardian.com/science/2020/sep/28/there-is-a-fear-that-this-will-eradicate-dwarfism-the-controversy-over-a-new-growth-drug.

Государственный фонд профинансирует лечение детей с ахондроплазией

Благотворительный фонд «Круг добра» внес в свой перечень для закупок восоритид – новейший препарат для лечения ахондроплазии (низкорослости), не зарегистрированный в РФ. До последнего времени в России лечения этого генетического заболевания не существовало. Нарушенные пропорции тела корректировались с помощью тяжелых операций, пациенты проводили годы жизни на аппаратах Илизарова. Применение восоритида может стать уверенной альтернативой операциям. Однако ахондроплазия – проблема не только медицинская, но и социально-этическая. И это в нашей стране пока никак не лечится.

История болезни

Врачи называют восоритид чудом и подарком ученых-генетиков. Несмотря на то что ахондроплазия известна со времен Древнего Египта, специального лечения этого заболевания никогда не существовало. Врачи пытались лишь корректировать последствия и бороться с осложнениями.

Сам термин «ахондроплазия» впервые использовал в 1878 году французский терапевт Жюль Парро, а в 1900‑м врач Пьер Мари впервые описал основные черты заболевания у детей и взрослых. Но только в новейшие времена удалось выявить его генетическую причину – это мутация в гене в FGFR-3, который тормозит деление клеток хряща. Такая функция в организме необходима для того, чтобы время от времени регулировать рост, но в случае поломки гена FGFR-3 торможение происходит постоянно, поэтому кости у ребенка с ахондроплазией практически не растут. Рост до 130 см, а также непропорционально короткие ноги и руки по сравнению с длиной туловища – характерная особенность этого заболевания. Среди наиболее частых осложнений отмечают гидроцефалию, нарушения дыхания и работы сердца, а также спинальный стеноз – сужение просвета спинномозгового канала позвоночника, что вызывает постоянные боли и слабость в руках и ногах.

По различным оценкам, частота ахондроплазии при рождении составляет от одного случая на 10 000 до одного случая на 30 000–40 000 человек. В России пока нет регистра больных ахондроплазией, но, по данным Всероссийского общества орфанных заболеваний, в нашей стране сейчас от 4000 до 5000 человек с этим диагнозом. В 80% случаев дети с ахондроплазией рождаются у родителей с нормальным ростом, в 20% мутация гена FGFR-3 передается по наследству.

Детство в операционной

Все, что предлагает детям с ахондроплазией отечественная медицина, – это «удлинение». Звучит не страшно, но на деле это почти два десятка тяжелых операций с длительным периодом восстановления.

– Допустим, в семь лет к нам приходит ребенок – делаем ему операцию на голенях, потом от трех до семи месяцев он находится на аппарате Илизарова. Потом оперируем плечи. Дальше – удлинение бедер, которое вместе с реабилитацией занимает до двух лет. И это при условии, что не возникло никаких осложнений: переломов, нагноений, деформаций. А это только первый круг операций. Второй – года через четыре, и осложнения на втором этапе происходят чаще. Потом еще возможен и третий круг. По сути, наши пациенты все детство проводят на аппаратах Илизарова, – рассказал не пожелавший публиковать свое имя травматолог-ортопед известной петербургской клиники.

Доктор отметил, что восоритид, согласно клиническим исследованиям, в среднем дает прибавку роста пациента на 1,57 см в год:

– А если умножить эти полтора сантиметра на десять лет, то получается уже больше 15 см. Это значит, что мы пропускаем как минимум один круг «удлинения», а ребенок получает примерно три года жизни без операций и боли. Вместо того чтобы ломать и заново сращивать кости, всего один укол в день. Еще полгода назад мы даже мечтать о таком не могли!

Лекарство, которое ждали

Принцип действия восоритида прост, как все гениальное. Он блокирует активацию поврежденного гена FGFR‑3 и не позволяет ему замедлять рост трубчатых костей. Первые клинические испытания с участием 35 детей в возрасте от пяти до 14 лет компания BioMarin Pharmaceutical начала в 2014 году, а в 2019-м завершились исследования, в которых участвовал 121 ребенок. По итогам клинических испытаний восоритид зарекомендовал себя как препарат, который при длительном постоянном применении способствует пропорциональному росту скелета и при этом практически не имеет побочных эффектов. Уже в августе 2021 года препарат был одобрен для детей старше двух лет Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). А в ноябре 2021-го рекомендован для лечения детей старше пяти лет Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Правда, в США восоритид хоть и признали по ускоренной процедуре, но с оговоркой: препарат еще должен подтвердить свою окончательную эффективность и долгосрочное положительное влияние на качество жизни. А для этого первым пациентам нужно еще повзрослеть.

На этот тонкий момент обратил внимание и Денис Беляков, глава Союза пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям:

– Я думаю, что фонд «Круг добра» действовал из лучших побуждений, включив в свой перечень закупок передовой препарат. С одной стороны, это не может не радовать. С другой стороны, нет большого клинического опыта, к которому мы привыкли, получая препараты, не зарегистрированные в России, но применяемые за рубежом. Официальных критериев для включения или невключения в список каких-либо препаратов в фонде нет. Но есть экспертный совет, который принимает решения. У нас, как и у пациентов, есть по этому поводу вопросы, но нам пока не дают ответов.

«Маленьким» людям тут не место

– Я сразу предупреждаю родителей детей с ахондроплазией, что они участвуют в эксперименте, – признался петербургский врач. – Но родителей это не смущает. Как только в ноябре было объявлено о проведении федеральных консилиумов для назначения лечения восоритидом, сразу же выстроилась очередь на три месяца вперед. И я понимаю почему: ахондроплазия в нашей стране – это не только медицинская, но и социально-этическая проблема. В США или Германии только 10% пациентов с ахондроплазией идут на операцию: остальные не считают, что им нужно как-то себя исправлять, – а у нас оперируются больше 80%. Наше общество не принимает тех, кто отличается: насмешки в детском саду, травля в школе, далее везде. Помимо просто агрессии в адрес особенных людей, у нас и среда обитания не предусмотрена для людей низкого роста: дверные ручки, парты в школах, поручни в транспорте, выключатели в учреждениях, бытовые приборы – все рассчитано на человека ростом не меньше 150 см. Поэтому я понимаю родителей, которые хотят любой ценой дотянуть своих детей до «нормы». Например, одно из условий получения восоритида – возраст до 13 лет у девочек и до 14 у мальчиков, это связано с периодом активного роста ребенка. Тогда родители идут на хитрость и начинают уточнять рентгенологический или костный возраст своих детей, который может отставать от календарного. Да, есть ажиотаж. Но есть и надежда. Если уж общество вряд ли сможет так быстро вырасти морально, то дети вполне смогут подрасти – в прямом смысле слова.

Сколько будет стоить восоритид при закупке для российских детей, пока не сообщается. Русфонд обратился за комментарием в фонд «Круг добра», но ответа не получил.

Зато известно, что во Франции цена одного флакона составляет чуть больше €700 евро, а полный курс лечения на год обойдется в €260 тыс. BioMarin Pharmaceutical обещает, что цены будут существенно снижены через год-два – после переговоров на ключевых рынках, таких как Германия, Франция и Италия.

© Попков Д.А., Нестерова Ю.В., Аранович А.М., 2021

УДК 616.71-007.157-085.2/.3-071.1

DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-4-487-492

Результаты исследования мнения родителей детей с ахондроплазией о роли возоритида в лечении заболевания

Д.А. Попков1, Ю.В. Нестерова2, А.М. Аранович1

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени академика Г.А. Илизарова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Курган, Россия 2АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди», г. Москва, Россия

The results of the survey among the parents of patients with achondroplasia on the role of vosoritide therapy

D.A. Popkov1, Ju.V. Nesterova2, A.M. Aranovich1

1Ilizarov National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation 2Russian Association of Dwarfism, Moscow, Russian Federation

Введение. Ахондроплазия — часто встречающаяся скелетная дисплазия. Возоритид является первым препаратом, влияющим на патогенез нарушенного энхондрального роста при ахондроплазии. Клинические испытания второй и третьей фазы показали его эффективность, приведены последние современные литературные данные. После предоставления научно обоснованной информации проведен опрос среди родителей детей с АХП с целью оценки их мнения перед началом внедрения препарата в медицинскую практику. Материалы и методы. Опрос проводился 21-24 июня 2021 года на базе Центра Илизарова и пациентской организации «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди». Анкета включала 5 вопросов, составленных первым автором статьи. Для анализа получено 65 заполненных анкет. Результаты и обсуждение. Подавляющее большинство родителей доверительно относится к применению Возоритида, как средства достижения таргетного роста, позволяющего исключить хирургическое лечение. Однако параллельное применение данного препарата и хирургического лечения при незавершенном росте ребенка не исключается в случае, если графики роста отражают недостижимость требуемых параметров к моменту закрытия зон роста. Несмотря на то, что на сегодняшний момент достоверно доказанным является лишь влияние Возоритида на рост ребенка с АХП, родители доверительно относятся к информации о возможном влиянии препарата на другие проблемы, связанные с нарушением энхондрального роста, и готовы начать терапию в более раннем возрасте и на более продолжительный период. Родители не противопоставляют фармакологическое лечение и хирургическое. Возоритид рассматривается как основной компонент лечения, а хирургия — как комплиментарный и последующий (при необходимости), и это разумное сочетание повышает доверие родителей к прогнозируемому благоприятному исходу лечения. Ключевые слова: ахондроплазия, Возоритид, анкетирование

Introduction Achondroplasia (ACP) is a common skeletal dysplasia. Vozoritide is the first drug that has an effect on the pathogenesis of impaired enchondral growth in achondroplasia. Clinical trials of the second and third phases have shown its effectiveness according to the latest literature data presented. After providing scientifically grounded information, a questionnaire was completed by parents of children with ACP to have their opinion before the introduction of the drug into medical practice. Materials and methods The survey was conducted on June 21-24, 2021 at the Ilizarov Center supported by the patient’s organization Small People Support Center for Patients with Achondroplasia and Other Bone Dysplasias and Their Families. The questionnaire included 5 questions, compiled by the first author of this study. 65 completed questionnaires were received for the analysis. Results and discussion The overwhelming majority of parents have confidence in the use of vozoritide as a means of achieving targeted growth which may allow to avoid surgical treatment. However, the parallel use of this drug and surgical treatment for incomplete growth of a child is not excluded if the growth graphs show that the required parameters have not been achieved by the time the growth zones are closed. Despite the fact that at present only the influence of vozoritide on the growth of a child with ACP has been reliably proven, parents feel confident with the information about the possible effect of the drug on other problems associated with impaired enchondral growth, and are ready to start therapy at an earlier age and for a longer period. Parents do not oppose the pharmacological treatment to surgical treatment. Vozoritide is seen as the main component of treatment, and surgery as a complementary one that follows (if necessary). This reasonable combination increases the parents’ confidence in the predicted favorable treatment outcome. Keywords: achondroplasia, Vosoritide, survey

ВВЕДЕНИЕ

Ахондроплазия является достаточно часто встречающейся скелетной дисплазией, характеризующейся диспропорциональным патологически низким ростом, частота заболевания отражается в пропорции 1:25000 новорожденных [1-5]. Данное заболевание обусловлено доминантной мутацией гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов (FGFR3), что ведет к постоянной патологической активации митоген-активи-руемой протеин-киназы (МАРК) , что, в свою очередь, влечет угнетение энхондральной оссифиакции [6]. Нарушение энхондрального окостенения проявляется патологически низким ростом, ризомелическим типом укорочением конечностей, макроцефалией, угловыми и

торсионными деформациями конечностей, стенозом поясничного отдела позвоночника, нарушением развития костей лицевого отдела черепа [7-9]. Стеноз foramen magnum и связанная с этим компрессия шейного отдела позвоночника могут вызывать апноэ центрального гене-за и шестикратно повышенный риск внезапной смерти в раннем детстве по сравнению с остальной популяцией [7-9]. Среди других проблем у детей с ахондроплазией (АХП) отмечают обструктивное апноэ, связанное с относительной тонзиллярной гипертрофией, гидроцефалию, дыхательную недостаточность, гипотонию, болевой поясничный синдром, снижение слуха [7-9]. Вышеуказанные нарушения обусловливают функцио-

Ш Попков Д.А., Нестерова Ю.В., Аранович А.М. Результаты исследования мнения родителей детей с ахондроплазией о роли возоритида в лечении заболевания // Гений ортопедии. 2021. Т. 27, № 4. С. 487-492. DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-4-487-492 Ш Popkov D.A., Nesterova Ju.V., Aranovich A.M. The results of the survey among the parents of patients with achondroplasia on the role of vosoritide therapy. Genij Ortopedii, 2021, vol. 27, no 4, pp. 487-492. DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-4-487-492

нальные нарушения, снижающие качество жизни и вызывающие психо-социальные проблемы [10-13]. Повышенная в 2 раза по сравнению с остальной популяцией смертность у людей с АХП отмечается в период от рождения до возраста 4 лет и на протяжении четвертой и пятой декады жизни, при этом продолжительность жизни сокращена, в среднем, на 10 лет [14].

Применение гормона роста имело весьма ограниченный успех в фармакологической коррекции проблем АХП. Стимуляция роста при применении гормона отмечалась лишь на протяжении первых двух дет лечения [15]. В среднем, увеличение роста составило 2,5 см у мужчин и 2,8 см у женщин при периоде наблюдения 10 лет [16]. Кроме того, не отмечалось никакого уменьшения диспропорциональности. Хирургия удлинения и коррекции деформаций конечностей является достаточно эффективным, но весьма агрессивным методом лечения, который, впрочем, не влияет на другие проявления АХП, кроме низкого роста и деформаций конечностей [17-19].

Натрийуретический пептид С-типа является естественным стимулятором энхондрального роста и ос-сификации. Длительные внутривенные инъекции экзогенного натрийуретического пептида корригировали нарушенный рост длинных костей у мышей с АХП, прерывая угнетающий эффект патологически активированного рецептора FGFR3 [20].

Возоритид (BioMarin) — рекомбинантный натрийуретический пептид С-типа, имеющий больший период полужизни, чем эндогенный, что обеспечивает ему стойкую фармакологическую активность [21].

Доклинические и клинические испытания второй и третьей фазы данного препарата показали следующие эффекты [22, 23]:

— во второй фазе испытаний при ежедневном подкожном введении дозы 15мг/кг получено ежегодное увеличение скорости роста на 1,5-2 см на протяжении более 42 месяцев;

— получение препарата на протяжении 60 месяцев обеспечило кумулятивный достоверный эффект увеличения роста на 9,08 см (достоверное различие от исторической когорты, идентичной по возрасту и полу) при среднегодовом дополнительном увеличении роста на 1,34 см;

— в третьей фазе клинических испытаний, после 52 недель ежедневого подкожного введения Возоритида в дозе 15 мг/кг у детей в возрасте 5-15 лет отмечено дополнительное ежегодное увеличение роста на 1,57 см, увеличение стандартного отклонения значений роста, в среднем, на 0,28 (Z-score) (достоверные отличия от группы плацебо);

— после 52 недель клинических испытаний отмечена тенденция (статистически недостоверная) уменьшения диспропорциональности длины туловища и конечностей;

— важно отметить, что стимуляция роста Возорити-дом происходила на фоне естественного постепенного

МАТЕРИАЛЫ

Данный анонимный добровольный опрос проводился в 21-24 июня 2021 года. Анкета была разработана проф. Д.А. Попковым, являющимся членом Vosoritide (BMN111) Steering Committee EMEA. Анкета была доступна как в печатном виде для родителей детей, проходивших ортопедическое хирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Или-

снижения скорости роста, характерного как для детей с нормальным ростом, так и для детей с АХП;

— группа плацебо, которая после 52 недель начала получать Возоритид, продемонстрировала позднее такие же сдвиги в скорости роста, что и группа, получавшая препарат с первого дня;

— не отмечено акселерации костного возраста под влиянием Возоритида;

— среди нежелательных и побочных эффектов обнаружены лишь незначительные и слабые (реакции на местах инъекций, асимптоматическая гипотензия), при периоде наблюдения 5 лет, не обнаружены костные аномалии и нарушения развития, обусловленные действием препарата. Тем не менее, отдаленные эффекты Возоритида неизвестны;

— делается предположение, что более длительное применение Возоритида, начатое в раннем возрасте, способно положительно влиять и на коррекцию других проявлений АХП: диспропорциональность параметров тела, стеноз поясничного отдела позвоночника, деформации конечностей, нарушение развития лицевого отдела черепа, стеноз большого затылочного отверстия и т.д.

Возоритид является первым препаратом, способным влиять на патогенез ахондроплазии, что изменяет стратегию оказания медицинской помощи детям с АХП. Понимание роли такого фармакологического вмешательства в проблеме АХП требует внимания со стороны медицинского сообщества к мнению родителей детей с АХП относительного данного типа лечения, а также участия в формировании структурированных и научно обоснованных знаний о возможностях препарата, включая его эффективность, особенности применения, неблагоприятные эффекты, вероятном присутствии неизвестных эффектов, а также потенциальном сочетании (последовательном или параллельном) с другими методами коррекции.

На наш взгляд, простое доведение информации о новом фармакологическом воздействии на патогенез АХП, обязательное в любом случае, требует получения обратного мнения перед началом внедрения препарата в медицинскую практику, так как речь идет о формировании стратегии коррекции проблем, связанных с АХП, которое касается практически всех аспектов жизни детей с данной патологией. Именно поэтому, после предоставления данных (в форме вебинара и размещения на сайте пациентской организации АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди») о применении Возоритида и его эффектах, выявленных при клинических испытаниях, мы посчитали важным провести опрос родителей детей с АХП в форме ответов на вопросы, составленные врачами-экспертами в области АХП.

И МЕТОДЫ

зарова» (г. Курган), так и в электронном, размещенном на сайте www.achondroplasia.ru.

Анкета, состоящая из пяти вопросов, представлена ниже. Родители должны были выбрать один из ответов на вопросы 1-4 и для пятого вопроса — эшелонировать свои мнения о важности проявлений АХП в порядке убывания значимости. Требовалось также указать возраст ребенка.

Вопрос 1. Возоритид является первым препаратом, корригирующим патофизиологию нарушения эн-хондрального окостенения и, согласно клиническим испытаниям, достоверно стимулирующим ежегодное увеличение роста ребенка. Рассмотрите теоретически: при применении Возоритида и при достижении тар-гетного (запланированного) роста (обычно 140-150 см) к моменту закрытия зон роста длинных костей, необходимо ли еще увеличивать рост хирургически?

1. Да

2. Нет, только корригировать остаточные деформации

Вопрос 2. Если при применении Возоритида еще в процессе роста (например, в возрасте 7-9 лет) становится очевидным (по кривым роста), что требуемая финальная величина роста не достигается, то следует ли практически одновременно применять Возоритид и хирургическое удлинение конечностей?

1. Да

2. Нет, дождаться завершения роста и потом выполнить хирургический этап

Вопрос 3. Положительные эффекты Возоритида на формирование нормальных размеров и пропорций поясничного отдела позвоночника (проблема стеноза поясничного отдела позвоночника), большого затылочного отверстия (foramen magnum), среднего отдела лица неочевидны, что, возможно, связано с непродолжительным периодом применения Возоритида. Нужно ли начинать применять этот препарат в более раннем возрасте, чтобы был больший временной период его воздействия?

1. Да

2. Нет

Вопрос 4. Возоритид — принципиально новый препарат, история его применения непродолжительна. Возможно, мы не знаем всех побочных и негативных эффектов. Хирургическое удлинение, которое известно и понятно, несмотря на возможные осложнения и проблемы применения, имеет предпочтение. Согласны ли Вы?

1. Да

2. Нет, хирургия слишком агрессивна. Фармакологическая коррекция роста позволит избежать операции или снизить ее роль.

Вопрос 5. Какие проблемы у детей с ахондроплазией Вы считаете самыми существенными? Расположите в порядке снижения значимости ниже представленные проявления, пожалуйста (NB! Список неполный, но не дополняйте).

1. Патологически низкий рост

2. Угловые и торсионные деформации нижних конечностей

3. Диспропорция между длиной туловища и длиной конечностей

4. Ограничения движений в суставах

5. Проблемы формирования осевого скелета (поясничный стеноз) и связанные с этим неврологические осложнения

Ваш порядок проблем (по убыванию значимости):…………………………………………………………………………………….

Описательная статистика использовалась для обработки количественных данных с применением

программы AtteStat 12.0.5. (автор — И.П. Гайды-шев).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности мы получили 65 заполненных анкет. Ответы на вопросы 1-4 были даны корректно для возможности обработки в 65 случаях, на вопрос 5 -в 37 анкетах порядок расположения выбора родителей позволял провести анализ.

В таблице 1 представлено распределение детей по возрастным интервалам.

Таблица 1 Распределение по возрастным интервалам

Возраст ребенка 0-4,99 года 5-9,99 года 10,1-17 лет

Количество заполненных анкет 39 22 4

В большинстве случаев (60 %) представлено мнение родителей, чей ребенок находился ниже возраста, обычно принятого в нашей стране для начала хирургического лечения.

Результаты анкетирования представлены ниже в виде диаграмм (рис. 1-4).

Рис. 1. Распределение ответов на вопрос 1

Очевидно, что при достижении таргетного роста ребенка за счет применения фармакологического лечения большинство родителей не рассматривает продолжение увеличения роста хирургическими вмешательствами.

Рис. 2. Распределение ответов на вопрос 2

Однако в случае, когда недостаточная эффективность фармакологического лечения становится очевидной до завершения естественного роста, многие (58,5 %) предпочли бы сочетать лекарственную терапию и хирургическое ортопедическое вмешательство одновременно.

Рис. 3. Распределение ответов на вопрос 3

Однозначным положительным определяется мнение родителей о раннем начале и продолжительном лечении Возоритидом с целью проявления его положительных эффектов для коррекции прочих проблем АХН, а не только низкого роста.

Доли положительных ответов родителей на

Рис. 4. Распределение ответов на вопрос 4

Интересно, особенно на фоне предыдущих ответов, мнение, что хирургическое лечение остается предпочтительным по сравнению с фармакологическим для 26,2 % родителей. На наш взгляд, это отражает определенные опасения по отношению к препарату, отдаленные эффекты и полный спектр действия которого неизвестны.

Варьирование ответов родителей в зависимости от возраста ребенка не показало существенной разницы между группами (табл. 2).

Очевидно, что независимо от возраста ребенка, предпочтения родителей на стороне лекарственной терапии. Отметим тенденцию, что по мере взросления ребенка и начала хирургического лечения несколько увеличивается доля родителей, доверительно относящихся и к хирургическому лечению, что, вероятно, связано с уменьшением ожидания эффекта от фармакологического лечения, с одной стороны, и получением конкретного результата от оперативного лечения — с другой.

Таблица 3 позволяет выявить две группы родителей. Одна ставит на первое место по значимости ортопедические проявления АХП, выделяя патологически низкий рост и деформации конечностей и диспропорциональность. Вторая, — наоборот, не считает низкий рост ведущей проблемой, а первостепенным определяет нарушение качества жизни, обусловленное ограничением самообслуживания, и потенциальные неврологические проблемы, присваивая последний ранг низкому росту.

Таблица 2

росы 1-4 в зависимости от возраста ребенка

Возраст ребенка Вопрос 1 Вопрос 2 Вопрос 3 Вопрос 4

0 — 4,99 года 33,3 % 53,8 % 97,4 % 25,6 %

5-17 лет 34,6 % 65,4 % 84,6 % 26,9 %

Таблица 3

Распределение выбора в порядке убывания значимости проявлений АХП

Ранг 1 Ранг 2 Ранг 3 Ранг 4 Ранг 5

Патологически низкий рост 15 1 5 1 15

Деформации конечностей 5 11 11 7 3

Диспропорция между длиной туловища и конечностей 6 14 8 4 5

Контрактуры суставов 2 9 7 13 6

Проблемы формирования осевого скелета 9 2 6 12 8

ОБСУЖДЕНИЕ

Подавляющее большинство родителей доверитель- достижения таргетного роста, позволяющего исклю-но относится к применению Возоритида, как средства чить хирургическое лечение. Однако параллельное

применение данного препарата и хирургического лечения еще в период роста ребенка не отвергается в случае, если графики роста отражают недостижимость требуемых параметров к моменту закрытия зон роста при проведении фармакологического лечения. Несмотря на то, что на сегодняшний момент достоверно доказанным является лишь влияние Возоритида на рост ребенка с АХП, родители доверительно относятся к информации о возможном влиянии препарата на другие проблемы, связанные с нарушением энхондраль-ного роста, и готовы начать терапию в более раннем возрасте и на более продолжительный период. Лишь 26,1 % родителей предпочитают хирургическую коррекцию низкого роста и деформаций конечностей при-

менению Возоритида. Отметим также неоднородность мнения родителей о важности различных проявлений АХП для состояния их детей, что должно учитываться при определении стратегии лечения.

В целом, отношение родителей, которые приняли участие в опросе, высоко положительное и доверительное к применению данного препарата. Согласно результатам опроса, родители не противопоставляют фармакологическое лечение и хирургическое. Возори-тид рассматривается как основной компонент лечения, а хирургия — как комплиментарный и последующий (при необходимости), и это разумное сочетание повышает доверие родителей к прогнозируемому благоприятному исходу лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фактически, проведение данного исследования способствовало достижению нескольких целей. Родители детей с АХП предварительно получили наиболее современные, научно обоснованные данные о возможности патогенетического лечения рекомбинантным на-трийуретическим пептидом С-типа. Ответы родителей на вопросы анкеты способствовали структуризации сведений и определению места данного препарата в

арсенале современных средств как фармакологического, так и хирургического лечения детей с АХП. В заключение определим данный способ сотрудничества пациентских организаций с врачами-экспертами как научно обоснованный, открытый, эффективный в достижении целей исследования и потенцирующий взаимные усилия в оказании помощи детям с системными заболеваниями.

Декларация интересов: Попков Дмитрий Арнольдович является членом Vosoritide (BMN111) Steering Committee EMEA

Авторы выражают признательность Матвеевой Вере Вячеславовне и сотрудникам АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди» за помощь в проведении анкетирования.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Epidemiological aspects of Mendelian syndromes in a Spanish population sample: II. Autosomal recessive malformation syndromes / M.L. Martinez-Frias, E. Bermejo, A. Cereijo, M. Sanchez, M. López, C. Gonzalo // Am. J. Med. Genet. 1991. Vol. 38, No 4. Р. 626-629. DOI: 10.1002/ ajmg.1320380425.

2. Achondroplasia and hypochondroplasia: Comments on frequency, mutation rate, and radiological features in skull and spine / F. Oberklaid, D.M. Danks, F. Jensen, L. Stace, S. Rosshandler // I. Med. Genet. 1979. Vol.16, No 2. P. 140-146. DOI: 10.1136/jmg.16.2.140.

3. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US / D.K. Waller, A. Correa, T.M. Vo, Y. Wang, C. Hobbs, P.H. Langlois, K. Pearson, P.A. Romitti, G.M Shaw, J.T. Hecht // Am. J. Med. Genet. A. 2008. Vol. 146A, No 18. P. 2385-2389. DOI: 10.1002/ajmg.a.32485.

4. Gardner R.J. A new estimate of the achondroplasia mutation rate // Clin. Genet. 1977. Vol. 11, No 1. P. 31-38. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1977. tb01274.x.

5. Orioli I.M., Castilla E.E., Barbosa-Neto J.G. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias // J. Med. Genet. 1986. Vol. 23, No 4. P. 328-332. DOI: 10.1136/jmg.23.4.328.

6. Foldynova-Trantirkova S., Wilcox W.R., Krejci P. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias // Hum. Mutat. 2012. Vol. 33, No 1. P. 29-41. DOI: 10.1002/humu.21636.

7. Richette P., Bardin T., Stheneur C. Achondroplasia: from genotype to phenotype // Joint Bone Spine. 2008. Vol.75, No 2. P. 125-130. DOI: 10.1016/j. jbspin.2007.06.007.

8. Wright M.J., Irving M.D. Clinical management of achondroplasia // Arch. Dis. Child. 2012. Vol. 97, No 2. P. 129-134. DOI: 10.1136/adc.2010.189092.

9. Horton W.A., Hall J.G., Hecht J.T. Achondroplasia // Lancet. 2007. Vol. 370, No 9582. Р. 162-172. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61090-3.

10. Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review / A.G. Hunter, A. Bankier, J.G. Rogers, D. Sillence, C.I. Scott Jr. // J. Med. Genet. 1998. Vol. 35, No 9. P. 705-712. DOI: 10.1136/jmg.35.9.705.

11. Mahomed N.N., Spellmann M., Goldberg M.J. Functional health status of adults with achondroplasia // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 78, No 1. Р. 30-35. DOI: 10.1002/(sici)1096-8628(19980616)78:1<30::aid-ajmg7>3.0.co;2-p.

12. Developmental milestones in infants and young Australasian children with achondroplasia / P.J. Ireland, S. Johnson, S. Donaghey, L. Johnston, J. McGill, A. Zanki, R.S. Ware, V. Pacey, J. Ault, R. Savarirayan, D. Sillence, E. Thompson, S. Townshend // J. Dev. Behav. Pediatr. 2010. Vol. 31, No 1. P. 41-47. DOI: 10.1097/DBP.0b013e3181c72052.

13. Cross-sectional assessment of pain and physical function in skeletal dysplasia patients / Y. Alade, D. Tunkel, K. Schulze, J. McGready, G. Jallo, M. Ain, T. Yost, J. Hoover-Fong // Clin. Genet. 2013. Vol. 84, No 3. P. 237-243. DOI: 10.1111/cge.12045.

14. Mortality in achondroplasia / J.T. Hecht, C.A. Francomano, W.A. Horton, J.F. Annegers // Am. J. Hum. Genet. 1987. Vol. 41, No 3. P. 454-464.

15. Miccoli M., Bertelloni S., Massart F. Height outcome of recombinant human growth hormone treatment in achondroplasia children: a meta-analysis // Horm. Res. Paediatr. 2016. Vol. 86, No 1. P. 27-34. DOI: 10.1159/000446958.

16. Final adult height in long-term growth hormone-treated achondroplasia patients / D. Harada, N. Namba, Y. Hanioka, K. Ueyama, N. Sakamoto, Y. Nakano, M. Izui, Y. Nagamatsu, H. Kashiwagi, M. Yamamuro, Y. Ishiura, A. Ogitani, Y. Seino // Eur. J. Pediatr. 2017. Vol. 176, No 7. P. 873-879. DOI: 10.1007/s00431-017-2923-y.

17. Ахондроплазия: руководство для врачей / под ред. А.В. Попкова, В.И. Шевцова. М.: Медицина, 2001. 352 с.

18. Оценка результатов удлинения нижних конечностей у пациентов с системными заболеваниями скелета, сопровождающимися патологически низким ростом / А.А. Щукин, А.М. Аранович, А.В. Попков, Д.А. Попков // Гений ортопедии. 2014. № 2. С. 44-51.

19. Менщикова Т.И., Аранович А.М. Удлинение голеней у больных ахондроплазией 6-9 лет как первый этап коррекции роста // Гений ортопедии. 2021. Т. 27, № 3. С. 366-371. DOI10.18019/1028-4427-2021-27-3-366-371.

20. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor

receptor 3-related dwarfism / D.J. Wendt, M. Dvorak-Ewell, S. Bullens, F. Lorget, S.M. Bell, J. Peng, S. Castillo, M. Aoyagi-Scharber, C.A. O’Neill, P. Krejci, W.R. Wilcox, D.L. Rimoin, S. Bunting // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015. Vol. 353, No 1. P. 132-149. DOI: 10.1124/jpet.114.218560.

21. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia / F. Lorget, N. Kaci, J. Peng, C. Benoist-Lasselin, E. Mugniery, T. Oppeneer, D.J. Wendt, S.M. Bell, S. Bullens, S. Bunting, L.S. Tsuruda, C.A. O’Neill, F. Di Rocco, A. Munnich, L. Legeai-Mallet // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 91, No 6. P. 1108-1114. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.014.

22. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia / R. Savarirayan, M. Irving, C.A. Bacino, B. Bostwick, J. Charrow, V. Cormier-Daire, K.H. Le Quan Sang, P. Dickson, P. Harmatz, J. Phillips, N. Owen, A. Cherukiri, K. Jayaram, G.S. Jeha, K. Larimore, M.L. Chan, A. Huntsman Labed, J. DayJ Hoover-Fong // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, No 1. P. 25-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1813446.

23. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial / R. Savarirayan, L. Tofts, M. Irving, W. Wilcox, C.A. Bacino, J. Hoover-Fong, R. Ullot Font, P. Harmatz, F. Rutsch, M.B. Bober, L.E. Polgreen, I. Ginebreda, K. Mohnike, J. Charrow, D. Hoernschemeyer, K. Ozono, Y. Alanay, P. Arundel, S. Kagami, N. Yasui, K.K. White, H.M. Saal, A. Leiva-Gea, F. Luna-González, H. Mochizuki, D. Basel, D.M. Porco, K. Jayaram, E. Fisheleva, A. Huntsman-Labed, J. Day // Lancet. 2020. Vol. 396, No 10252. P. 684-692. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31541-5.

Рукопись поступила 19.07.2021 Сведения об авторах:

1. Попков Дмитрий Арнольдович, д. м. н., профессор РАН, член-корр. Французской Академии медицинских наук,

ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава России, г. Курган, Россия, Email: dpopkov@mail.ru

2. Нестерова Юлия Владимировна,

АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди», г. Москва, Россия, Email: nemtsova@gmail.com

3. Аранович Анна Майоровна, д. м. н., профессор, ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава России, г. Курган, Россия,

Email: aranovich_anna@mail.ru

Information about the authors:

1. Dmitry A. Popkov, M.D., Ph.D., Professor of RAS, correspondent member French Academy of Medical Sciences,

Ilizarov National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation, Email: dpopkov@mail.ru

2. Julia V. Nesterova,

Russian Association of Dwarfism, Moscow, Russian Federation, Email: nemtsova@gmail.com

3. Anna M. Aranovich, M.D., Ph.D., Professor,

Ilizarov National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation, Email: aranovich_anna@mail.ru