Залтрап инструкция по применению цена отзывы

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

ЛП 002534 — 150714

Торговое название препарата:

Залтрап .

Международное непатентованное название:

афлиберцепт.

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

В 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержится:
действующее вещество: афлиберцепт — 25,00 мг;
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат — 0,5774 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат — 0,2188 мг, лимонной кислоты моногидрат — 0,0443 мг, натрия цитрата дигидрат — 1,4088 мг, натрия хлорид — 5,84 мг, 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида до рН 5,9-6,5, сахароза — 200,00 мг, полисорбат 20 — 1,00 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание:

прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство.

Код ATX: L01XX44.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина Gl (IgGl) человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа. гликозилирование белка добавляет 15 % к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (P1GF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы -VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. P1GF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. P1GF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и P1GF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и P1GF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) -0,5 пмоль для VEGF-A165 и 0,36 пмоль для VEGF-A121), с P1GF человека (Кд 39 пмоль для P1GF-2), с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап^®/ FOLFIRI [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Фармакокинетика

Абсорбция
В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
У пациентов препарат Залтрап^® вводится в дозе 4 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела один раз в две недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам равновесных концентраций, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение
Объём распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.

Метаболизм
Так как афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось.
Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация
Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.
Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счёт других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1,0 л/сутки с конечным периодом полувыведения — 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации
В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его «мишенью» (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети
Фармакокинетический профиль афлиберцепта у детей не установлен.

Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Половая принадлежность
Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и объеме распределения у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.

Показатель массы тела
Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и объём распределения, так у пациентов с массой тела > 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29 %.

Расовая принадлежность
Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.

Пациенты с печеночной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с лёгкой (концентрация общего билирубина в крови 1,5-3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови > 3 × ВГН при любых значениях активности ACT).

Пациенты с почечной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап^® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» [AUC]) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап в дозе 4 мг/кг массы тела.

Показания к применению

Метастатический колоректальный рак (МКРР) (у взрослых пациентов), резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI)).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап .
• Тяжелые кровотечения.
• Артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции.
• Хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA).
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению).
• Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап^®).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолиината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью

• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Артериальная гипертензия.
• Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA).
• Пожилой возраст.
• Общее состояние > 2 баллов по оценочной шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап^® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам.

Применение препарата Залтрап^® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, не рекомендуется.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап , и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап^® на плод.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6-ти месяцев после последней дозы лечения.

Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 недель).

Период грудного вскармливания

Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его эффектов на грудных детей не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап (в зависимости от важности применения препарата для матери).

Способ применения и дозы

Препарат Залтрап вводится в виде 1-часовой внутривенной инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI.
Рекомендованная доза препарата Залтрап , применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг массы тела.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI:
в первый день цикла — одновременная внутривенная инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим внутривенным (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м², с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46 ч.
Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 недели.
Лечение с препаратом Залтрап должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции резким а дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап^® следует прекратить:
— при развитии тяжёлых кровотечений;
— при развитии перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
— при образовании свища;
— при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
— при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;
— при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
— при развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк, анафилаксию);
— при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;
— при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап.

Отсрочка химиотерапии Залтрап /FOLFIRI
Нейтропения или тромбоцитопения	Применение химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ≥ 75 × 109/л
Лёгкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд)	Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.
Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк и анафилаксию)	Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности.
Отсрочка лечения препаратом Залтрап® и коррекция его дозы
Повышение АД	Следует временно приостановить применение препарата Залтрап® до достижения контроля над повышением АД. При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля над повышением АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап до 2 мг/кг массы тела.
Протеинурия (см. раздел «Особые указания»)	Следует приостановить применение препарата Залтрап® при протеинурии ≥ 2 г/сутки, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до При повторном развитии протеинурии ≥ 2 г/сутки следует приостановить применение препарата Залтрап до уменьшения протеинурии
Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап®
Тяжёлый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %.
Тяжёлая диарея	Следует снизить дозу иринотекана на 15-20 %. Если тяжёлая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %. Если тяжёлая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI. При необходимости может проводиться лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов.
Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсис	В последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15-20 %. При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %. Может быть рассмотрен вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Применение препарата у особых групп пациентов

Дети
Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.
Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты с почечной недостаточностью
Официальных исследований по применению препарата Залтрап^® у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению
Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить внутривенно-струйно (ни быстро, ни медленно).
Препарат Залтрап не предназначен для введения в стекловидное тело.
Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Залтрап^® следует вводить с помощью наборов для внутривенных инфузий, изготовленных из следующих материалов:
— поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);
— поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);
— полипропилен;
— полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;
— полиуретан.

Наборы для внутривенных инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Рекомендации по безопасному обращению с препаратом
Инфузионный раствор препарата Залтрап должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Утилизация
Флаконы препарата Залтрап предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.

Побочное действие

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥ 20 %), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2 % чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥ 5 %), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2 % чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI по сравнению с 12,1 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые послужили причиной для отказа от терапии у > 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп^®/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI по сравнению с 42,6 % пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6 %пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI, и у 1,0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI, были инфекция (в том числе нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление желудочно-кишечного тракта, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на > 2 % большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто: ≥ 10 %; часто: ≥ 1 % — Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит инфекции верхних дыхательных путей; пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции.
Часто: нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лейкопения (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); нейтропения, (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); тромбоцитопения (всех степеней тяжести).
Часто: фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести; тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести).
Нечасто: реакции гиперчувствительности ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита (всех степеней тяжести).
Часто: дегидратация (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); снижение аппетита ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль (всех степеней тяжести).
Часто: головная боль ≥ 3 степени тяжести.
Нечасто: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести).
Часто: артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки; стенокардия; внутрисердечный тромб; инфаркт миокарда; артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести); венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести; кровотечения ≥ 3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур.
Неизвестная частота: у пациентов, получавших препарат Залтрап , сообщалось о развитии тяжёлых внутричерепных кровоизлияний и лёгочных кровотечений/кровохарканья, в том числе, и с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести).
Часто: боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести).
Нечасто: одышка > 3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥ 3 степени тяжести, дисфония ≥ 3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто: диарея (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); стоматит (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести).
Часто: абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥ 3 степени тяжести; геморрой (всех степеней тяжести); кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести); боли в прямой кишке (всех степеней тяжести); зубная боль (всех степеней тяжести); афтозный стоматит (всех степеней тяжести); образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно- кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести).
Нечасто: образование желудочно-кишечных свищей ≥ 3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ; кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести; афтозный стоматит ≥ 3 степени тяжести; боли в прямой кишке ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести).
Часто: гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести).
Часто: протеинурия ≥ 3 степени тяжести.
Нечасто: нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап /FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и нарушения вместе введения
Очень часто: астенические состояния (всех степеней тяжести); чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести).
Часто: астенические состояния (≥ 3 степени тяжести).
Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краёв раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и > 3 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести).
Часто: повышение активности ACT, АЛТ ≥ 3 степени тяжести, снижение массы тела ≥ 3 степени тяжести.

Частота HP у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой степени на момент начала применения препарата Залтрап частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап^®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением > 10 %-го превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность

Как у всех других белковых лекарственных препаратов у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Передозировка

Информация о безопасности приёма препарата Залтрап^® в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в 2 недели или 9 мг/кг один раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
Отсутствует специфический антидот для препарата Залтрап.

В случаях передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP (см. раздел «Побочное действие»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап не проводилось.
В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин, и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.
В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина, и эрлотиниба.

Особые указания

Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.

При первом развитии нейтропении > 3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжёлых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжёлыми кровотечениями.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.
При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.

Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые две недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарат Залтрап пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче > 1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить. В случае развития тяжёлой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций. В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять глюкокортикостероиды и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, так как у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение глюкокортикостероидов.

Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Общее состояние и сопутствующие заболевания
Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥ 2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Препарат Залтрап ^® является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап^® нельзя вводить в стекловидное тело.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Не проводилось исследований по влиянию препарата Залтрап на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на их зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл.
По 4 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском.
По 1 или 3 флакона вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 8 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Санофи, Франция.

Производитель

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH,
Bmeningstrasse 50, 65926 Frankfurt am Main, Germany.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

125009, г. Москва, ул.Тверская, 22.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап^® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра^®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Залтрап^®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап^®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап^® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап^®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Инструкция по применению

Описание препарата

Залтрап является ингибитором ангиогенеза. Является рекомбинантным слитым белком, действующим, как взаимно растворимое чувствительное нервное окончание для связывания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) -A, VEGF-B и факторов роста 1 и 2 плаценты, что препятствует связыванию других нативных рецепторов.
Ингибирование связывания нативного рецептора может привести к уменьшению неоваскуляризации и снижению проницаемости сосудов. У животных залтрап ингибировал интенсивность появления новых кровяных капилляров за счет ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток. У животных замедлял интенсивность роста ксенотрансплантированных опухолей толстой кишки. Согласно инструкции по применению залтрап медпрепарат продается в аптеках в виде концентрированного вещества для внутривенных инъекций.

Побочные действия

Залтрап имеет ряд побочных эффектов. Проявления зависят от индивидуальных особенностей организма, а также от принимаемой дозировки или сочетания с другими лекарственными средствами. Описание следующих симптомов, является причиной для срочного обращения в медицинское учреждение:
• нейтропения;
• гипертония;
• диарея;
• лейкопения;
• стоматит;
• усталость;
• тромбоэмболия;
• тромбоз;
• протеинурия;
• легочная эмболия;
• астения;
• обезвоживание;
• боль в животе;
• кровотечение;
• лаймарно-подошвенная эритродисезия;
• тромбоцитопения;
• анорексия;
• резкая потеря веса;
• повышенные печеночные ферменты при анализах;
• головная боль;
• мигрени;
• стенокардия;
• желудочно-кишечный фистул;
• энтерококковая фистула;
• вагинальный фистул;
• одышка;
• нефротический синдром;
• дисфония;
• лейкоэнцефалопатия;
• гипертонический кризис;
• эпистаксис;
• внутричерепное кровотечение с ярко выраженной симптоматикой;
• остеонекроз;
• сердечная недостаточность;
• геморрой;
• образование антител;
• гематурия;
• кровохарканье;
• ослабленное заживление ран;
• гиперпигментация кожи;
• ринорея;
• фарингит.
Залтрап следует прекратить, в качестве лекарственного средства, до последующих указаний лечащего специалиста. Побочные эффекты могут проявляться и в иных формах. Цена препарата залтрап, меняется исходя из места реализации и типа продукта. Стоимость с доставкой варьируется от 17 500 до 56 000 рублей.

Показания

Залтрап утвержден для метастатической формы колоректального рака в сочетании с химическим курсом лечения FOLFIRI в опухолях, устойчивых или прогрессирующих после применения оксалиплатин-схемы.

Противопоказания

Инструкция по применению залтрап информирует о больных, которым запрещено принимать препарат:
• аномальные возникновения кровотечений или тяжелые случаи кровоизлияния;
• повышенное кровяное давление, не контролируемое медикаментозным способом;
• тяжелые случаи нарушения функциональности сердца;
• хронические заболевания печени;
• патологические процессы в печеночной функциональности;
• не использовать для офтальмологического введения;
• период беременности;
• лактация;
• дети, не достигшие 18-ти летнего возраста;
• индивидуальная непереносимость афлиберцепта или других компонентов препарата.
В Москве Залтрап реализуется только по рецепту лечащего врача.

Дозировка

Залтрап вводится внутривенно. Администрирование дозы проводится с учетом рекомендаций специалистов, которые уже использовали препарат. Стандартно применяют до 5-фторурацила, лейковорина и ингибитора топоизомеразы для проведения FOLFIRI химиотерапии.
Визуально осмотрите парентеральные продукты на присутствие твердых элементов и обесцвечивание, перед использованием.

Разбавление и подготовка

Извлеките рассчитанную дозировку залтрапа из флакона и добавьте 0,9% натриевой соли соляной кислоты (аналог 5%-ная декстроза) до конечной концентрации 0,6-8 мг/мл. Применять поливинилхлоридные (ПВХ) инфузионные флаконы, содержащие бис (2-этилгексил) фталат (DHEP) или тару для введения полиолефинов. Не применяйте повторно емкость после первого прокола. Выбросьте неиспользованную часть во флаконе.
Противопоказание: не смешивайте и не добавляйте другие лекарственные средства в одном и том же флаконе для инфузий.
Разбавленный раствор может храниться от 2 до 8 градусов по Цельсию (от 36 до 46 градусов по Фаренгейту) до 24 часов или при контролируемой комнатной температуре (от 20 до 25 градусов Цельсия или от 68 до 77 градусов по Фаренгейту) до 7 часов. Удалите неиспользованную часть в емкость.

Инфузия

Применение концентрированного вещества залтрап в течение 60 минут с использованием 0,2-микронного полиэфирсульфонового вида фильтра. Не используйте нейлоновые или поливинилиденфторидные (PVDF) фильтры. Не смешивайте и не комбинируйте с другими препаратами в одной и той же линии противоопухлевых средств.
Применение разрешено с использованием набора для инфузий, сделанного из одного из следующих материалов: ПВХ, содержащий DEHP, DEHP с ПВХ, триоктил-тримеллитат, полипропилен, полиэтиленовый поливинилхлорид или полиуретан. Купить залтрап можно в российских фармацевтических учреждениях. При этом необходимо иметь с собой выписанный рецепт врача.
Согласно показаниям максимальная рекомендуемая дозировка залтрап для разных групп пациентов:

Взрослые и пожилые

4 мг/кг в 2 недели.

Новорожденные, дети и подростки

Безопасное и эффективное применение не изучалось.

Передозировка

Лабораторные испытания препарата залтрап показали, что при максимальной дозировке в 7мг/кг, при одноразовом принятии в 14 дней и 9 мг/кг в 21 день, не проявляются симптомы передозировки. Общее самочувствие пациентов принимавших такую дозировку, было сходное с больными принимавшими максимально рекомендуемую дозу.
В случае передозировки обратиться в лечебное учреждение. Антидота против залтрап не существует. Лечение проводиться на основании поддерживающих терапий, с сопутствующими мониторингами сердечной недостаточности. При этом включают анализ крови на момент наличия печеночных ферментов. Лечебный курс проводить в стационарном режиме под наблюдением соответствующего специалиста.
Период полувыведения текущего aflibercept составляет примерно 6 дней (диапазон от 3 до 8 дней) после дозировки 4 мг/кг раз в 14 дней. Свободная концентрация aflibercept, проявляет линейные фармакокинетические параметры в зоне дозировки от 2 до 9 мг/кг.

Лекарственное взаимодействие

Залтрап не испытывался клиническим путем на ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами. Но, при использовании клозапина медики не выяснили, увеличивает ли одновременное использование этих препаратов, риск возникновения нейтропении. Поскольку нет медицинского обоснования для предотвращения лечебного курса с использованием клозапина у пациентов, получающих залтрап, стоит рассмотреть вопрос об увеличении контроля нейтрофилов (ANC) и обращения к узкопрофильному специалисту.
Сравнительные исследования показали, что концентрация активного вещества не снижалась и не оказывала других воздействий на уровень лекарственных препаратов в крови. Поэтому использование эрлотиниба, оксалиплатина, пеметрекседа, цисплатина, гемцитабина, фторурацила, доцетаксела, а также иринотекана, становиться возможным при одновременном приеме залтрапа. Фармакокинетика ни одного из препаратов не поддается влиянию комплексного медикаментозного курса лечения.

Беременность и лактация

Залтрап классифицируется, как категория беременности FDA C. Никакие адекватные исследования не существуют для беременных женщин. Препарат был эмбриотоксичным и тератогенным у кроликов при уровнях воздействия, которые были ниже рекомендованных уровней воздействия на человека. У кроликов дозы 3 мг/кг приводили к AUC, которая составляла 30% от воздействия человека. Увеличение доз приводило к более частым и тяжелым аномалиям плода. Побочные эффекты плода включали увеличение случаев потерь после имплантации и внешних (например, анасарка, пупочная грыжа, диафрагмальная грыжа и гастрошизис, расщелина неба, эктодактилия и атрезия), висцеральных (например, сердце, большие и артериальные сосудистые системы), скелетных (неполная оссификация, сверхштатные арки и ребра, слитие позвонков, стерни и ребра) пороков формирования плода. Используйте залтрап в период беременности, только если возможная выгода для матери оправдывает допустимую опасность для плода.
По словам изготовителя, в период кормления грудью необходимо исключить прием из-за возможных серьезных побочных эффектов у грудничков из-за активного вещества aflibercept. Неизвестно, выводится ли aflibercept в материнское молоко. Рассмотрите преимущества грудного вскармливания с риском заражения детей грудного возраста и риском необработанного или недостаточно обработанного состояния. Если грудное вскармливание младенца дает неблагоприятный эффект, связанный с употреблением в пищу матерью препарата на основе aflibercept.

При нарушениях функциональности почек

Конкретные указания или разъяснения по применению препарата при нарушениях функциональности почек отсутствуют. Никаких корректировок в лечебном курсе не проводится.

При нарушениях функции печени

Конкретные рекомендации по принятию дозировки при нарушениях функциональности печени отсутствуют. Aflibercept не изучался у больных с поражениями печенки (совместный уровень билирубина, более чем в 3 раза превышает верхний предел квоты и АСТ /АЛТ).

Применение в пожилом возрасте

Лечебный курс для пожилых людей может сопровождаться поносом, постоянными головокружениями, астенией, резкими изменениями в весе и обезвоживанием. При проведении лечения необходим постоянный контроль за пациентом, для исключения возникновения побочных реакций и своевременного лечения симптоматики.

Условия и сроки хранения

Хранение препарата залтрап производиться только в оригинальном блоке:
• отменить и выкинуть продукт, если он содержит твердые частицы или обесцвечен;
• отменить и не применять неиспользуемую часть. Не хранить для последующего использования;
• защищать от света;
• не замораживать готовый продукт.

Особые указания

При использовании zaltrap в качестве единого лечения необходимо внимательно следить за:
• стоматологической работой, хирургией, ранениями. Есть зарегистрированные случаи о компрометированном заживлении ран, получавших zaltrap. Временная приостановка терапии, рекомендуется за 1 месяц до планируемой операции. После тяжелой операции не восстанавливать лечение в течение как минимум 4 недель и до полного заживления хирургической раны. Лекарство может быть инициировано или возобновлено после полного излечения хирургической раны после незначительной операции (например, размещение штифтов в центральной венозной системе, проведение биопсии, стоматологические работы, такие как удаление зубов). Прекратить терапию, если у пациентов развивается ослабленное заживление ран;
• кровотечениями и внутричерепными кровотечениями. При стационарном лечение есть риск возникновения тяжелого кровотечения при использовании zaltrap, включая кровотечение GI, внутричерепное кровотечение и кровоизлияние в легкие с последующим кровохарканьем. Некоторые случаи были фатальными. Следует проводить тщательный контроль за пациентами при появлении признаков и симптомов кровотечения. Не использовать препарат у пациентов с тяжелым кровотечением и прекратить терапию, если у человека развивается сильное кровотечение;
• перфорацией GI. Сообщалось о перфорации GI при использовании zaltrap. Некоторые случаи были фатальными. Мониторинг пациентов с признаками и симптомами перфорации GI предусматривает прекращение терапии;
• энцефалопатией. Сообщалось об обратимом синдроме задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), также известном, как синдром задней реверсивной энцефалопатии (PRES) у пациентов, получавших zaltrap. Прекратить препарат у пациентов, подозреваемых в развитии RPLS. Пациенты с головной болью, летаргией, судорогами, путаницей, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями должны оцениваться для RPLS с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ). Также может присутствовать легкая и тяжелая гипертония. Симптомы обычно устраняются или улучшаются в течение нескольких дней после прекращения лечения. Однако у некоторых пациентов наблюдаются постоянные неврологические осложнения;
• повышенным кровяным давлением. Есть информация о сильной гипертензии, включая гипертонический кризис, при использовании zaltrap. Контролировать артериальное давление каждые 2 недели или чаще, если клинически не указано иного. Лечить гипертензию антигипертензивной терапией. У пациентов с рецидивирующей или тяжелой гипертензией временно удерживать терапию до тех пор, пока не нормализуется артериальное давление, а затем постоянно уменьшать дозировку препарата. Прекратить терапию у пациентов, у которых развивается гипертензивный кризис или гипертоническая энцефалопатия. Более половины случаев гипертонии 3 или 4 степени имели место в течение первых 2 циклов терапии. Использовать zaltrap с осторожностью у пациентов с ранее существовавшей гипертензией;
• протеинурией. Сообщалось о сильной протеинурии, включая нефротический синдром или тромбозную микроангиопатию (ТМА) с использованием препарата. Контролировать белок мочи анализом щупа мочи и соотношением креатинина белка в моче (UPCR). Получить 24-часовой сбор мочи для UPCR выше 1 или щуп для определения мочи 2+ или выше для белка. Для протеинурии в 2 грамма/24 часа временно удерживать терапию до тех пор, пока протеинурия не станет менее 2 г/24 часа. Если протеинурия рецидивирует, держать терапию до тех пор, пока протеинурия не станет меньше 2 г/24 часа, а затем навсегда уменьшите дозу zaltrap. Прекратите терапию у пациентов, у которых развивается нефротический синдром или ТМА;
• инфекциями, нейтропенией. Клинические наблюдения сообщают о нейтропенных осложнениях, включая фебрильную нейтропению и нейтропеническую инфекцию/сепсис при использовании zaltrap. Необходимо контролировать полный анализ крови с дифференциалом в начале и перед каждым циклом терапии. Провести терапию FOLFIRI до тех пор, пока количество нейтрофилов больше или равно 1,5X109/L;
• гериатрическим фактором (пациенты пожилого возраста). Более высокая частота токсичности (более 5%), включает диарею, головокружение, астению, потерю веса и обезвоживание с помощью терапии зив-афлиберцептом плюс 5-фторурацила, лейковорина и иринотекана (FOLFIRI) у гериатрических пациентов (более = 65 лет возраста) с метастатическим колоректальным раком по сравнению с более молодыми пациентами в рандомизированном исследовании. Хотя в пожилых пациентах не требуется корректировка дозы, в этой группе рекомендуется тщательный мониторинг диареи и обезвоживания.

Цены на Залтрап в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 6 100 руб.

Сертификаты и лицензии