Зелдокс инструкция по применению цена отзывы аналоги

Зелдокс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N015868/01

Торговое наименование препарата

Зелдокс®

Международное непатентованное наименование

Зипрасидон

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения.

Состав

Лиофилизат:

Активный компонент: зипрасидона мезилат тригидрат 40,93 мг (эквивалентно 30 мг зипрасидона).

Вспомогательные вещества: Циклодекстрина сульфобутилат натрия (SBECD) 441,49 мг.

Растворитель:

Вода для инъекций 1,4 мл (с учетом необходимого избытка в 0,2 мл для гарантированного изъятия 1,2 мл).

Описание

Лиофилизат: Лиофилизат белого или почти белого цвета;

Восстановленный раствор: Прозрачный бесцветный раствор;

Растворитель (вода для инъекций): Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ

N05AE04

Фармакодинамика:

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_а (5-НТ_2а) типа, так и дофаминергических рецепторов 2 типа (D₂), что определяет антипсихотическую активность препарата.

Зипрасидон является также мощным антагонистом 5-НТ_2с, 5-НТ_1d и мощным агонистом 5-НТ_1А рецепторов (сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо с таковым к D₂ рецепторам или превышает его) и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Агонизм 5-НТ_1А рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Выраженный антагонизм к 5-НТ_2с рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность. Зипрасидон угнетает обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Отмечено также сродство к H₁-гистаминовым и альфа₁-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам обусловливает возможность развития сонливости и ортостатической гипотензии, соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (антагонизм к этим рецепторам связывают с ухудшением памяти).

По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых рецепторов 2_а типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составляет 80%, a D₂ рецепторов — 50%.

Значительное улучшение состояния при купировании психомоторного возбуждения наблюдается у пациентов через 15 минут и удерживается от 1 до 2 часов после введения 10 мг зипрасидона и от 30 минут до 4 часов после введения 20 мг зипрасидона.

Фармакокинетика:

Биодоступность зипрасидона при внутримышечном введении составляет 100%.

После однократного внутримышечного введения сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 60 мин или ранее. Средний период полувыведения колеблется от 2 до 5 часов. Концентрация препарата увеличивается в соответствии с повышением дозы, а после 3-дневного внутримышечного применения кумуляция незначительная.

Средний системный клиренс зипрасидона при внутривенном введении составляет 7,5 мл/мин/кг, а объем распределения — 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки и степень связывания не зависит от концентрации препарата.

Существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию 4 основных метаболитов — бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20% дозы выводится почками и примерно 66% — кишечником. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%.

Изофермент CYP3A4 (наиболее важный из цитохромов Р450), катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате 2 реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолмети лтрансферазой.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала Q-T. S- метилдигидрозипрасидон выводится главным образом кишечником и путем превращений, катализируемых изоферментом CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичного метаболизма под действием изофермента CYP3А4.

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола при приеме внутрь не отмечено.

Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона у больных с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек при приеме внутрь в сравнении со здоровыми добровольцами не выявлено.

У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а период полувыведения примерно на 2 ч больше.

Показания:

Купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией.

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала Q-T в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала Q-T;
• острая и подострая стадия инфаркта миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T, в частности антиаритмических средств классов IA и III, мышьяковистого ангидрида , галофантрина, метадона, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда. (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с психозом, обусловленным деменцией.

Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет и у пожилых людей старше 65 лет не установлены.

С осторожностью:

Удлинение интервала Q-T, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия

Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала Q-T и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade des pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства 1A и III класса (см. раздел Противопоказания)).

При наблюдении симптомов, подтверждающих возникновение аритмии в период лечения зипрасидоном, следует провести обследование функции сердца. Если интервал QTc превышает 500 мс, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел Противопоказания). Отмечались редкие случаи возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes) у пациентов с множественными сметанными факторами риска, принимающих зипрасидон в период постмаркетингового применения, хотя причинно-следственной связи с приемом препарата не было установлено.

Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с нижеперечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:

брадикардия;

электролитный дисбаланс;

применение с другими препаратами, удлиняющими интервал Q-T.

Следует соблюдать осторожность при назначении зипрасидона пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, а также пациентам с нестабильной стенокардией, так как эффективность и безопасность зипрасидона у больных с данными заболеваниями не установлена.

Применение при нарушении функции почек

Больным с нарушенной функцией почек внутримышечно зипрасидон следует применять с осторожностью, вследствие того, что циклодекстрин, как вспомогательный компонент препарата, способен выводиться путем клубочковой фильтрации.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать осторожно (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Судороги

При лечении больных с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, после начала терапии атипичными нейролептиками, необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (в частности, ожирения, наличия сахарного диабета в семейном анамнезе) у пациентов, начавших лечение атипичными нейролептиками, следует определить концентрацию глюкозы в крови натощак во время начала такой терапии и периодически во время нее. Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, на предмет проявлений гипергликемии, в том числе полидипсии, полиурии, полифагии и слабости. При развитии этих проявлений на фоне приема атипичных нейролептиков необходимо определение концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия купируется после отмены атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требуется продолжение гипогликемической терапии даже после отмены предполагаемого препарата, вызвавшего данное нарушение.

Артериальная гипотензия.

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороками, особенно в течение начального периода титрации дозы, что, вероятно, обусловлено его a₁-адреноблокирующей активностью. Случаи обморока отмечались у 0,6 % пациентов, получавших зипрасидон. Зипрасидон следует использовать с особой осторожностью у пациентов с сердечнососудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Аспирационная пневмония

Аспирационная пневмония является частым состоянием, возникающим у пациентов пожилого возраста, в частности, при выраженной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотические средства должны использоваться с осторожностью у пациентов группы риска по аспирационной пневмонии.

Беременность и лактация:

Применение при беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться надежным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Применение при кормлении грудью

Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Только для внутримышечных инъекций. Не вводить внутривенно!

Взрослые

Рекомендуемые дозы составляют от 10 мг до 20 мг (максимально 40 мг/сут). Дозы по 10 мг можно вводить каждые 2 ч; дозу 20 мг можно вводить каждые 4 ч (максимально 40 мг/сут). Эффективность зипрасидона при внутримышечном введении на протяжении более 3 дней не изучалась.

Если необходима длительная терапия, то больного следует как можно быстрее перевести с внутримышечного введения на прием капсул зипрасидона внутрь.

Применение при нарушении функции печени

У больных с печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата пропорционально тяжести заболевания.

Применение у курящих людей

Изменения дозы у курящих больных не требуется.

Инструкции по приготовлению раствора.

Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл прилагаемой воды для инъекций; концентрация образующегося раствора составляет 20 мг зипрасидона на мл. Флакон встряхивают до полного растворения порошка. Можно использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых включений. Из каждого флакона следует набирать только одну дозу препарата, а остатки необходимо вылить.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись тошнота, седация, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость.

Все нежелательные реакции перечислены с распределением по классам и частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100) и редко (<1/1000).

Перечисленные ниже нежелательные реакции могли также ассоциироваться с сопутствующей патологией и/или совместно принимаемыми лекарственными средствами.

Нарушения со стороны питания и обмена веществ: нечасто — анорексия.

Нарушения психики: нечасто — ажитация, антисоциальное поведение, психотическое расстройство, нарушение сна, тики, тревога, расстройства личности, нарушения речи.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто — акатизия, головокружение, дистония, головная боль, седация, сонливость. Нечасто — мышечная ригидность по типу «зубчатого колеса», постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия, диспраксия, паркинсонизм, тремор, гипертония, парестезии, экстрапирамидный синдром.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — повышение артериального давления. Нечасто — гиперемия, ортостатическая гипотензия. Редко — вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — ларингоспазм, ринит, боль в груди.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота. Нечасто — запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта. Редко — ректальное кровотечение, диспепсия, заболевания зубов, боль в области живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто — гипергидроз, фурункулез.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — ригидность мышц. Редко — боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — дисменорея.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто — астения, жжение в месте инъекции, боль в месте инъекции. Нечасто — синдром «отмены» препарата, утомляемость, гриппоподобный синдром, дискомфорт в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение артериального давления, повышение активности ферментов печени.

Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны сердечнососудистой системы, зарегистрированными в клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона, являлись головокружение (10 мг — 11 %, 20 мг — 12 %), тахикардия (10 мг — 4%, 20 мг — 4 %), постуральное головокружение (10 мг — 2%, 20 мг — 2 %), ортостатическая гипотензия (20 мг — 5 %) и снижение артериального давления (10 мг — 2 %).

В предрегистрационных клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона повышение артериального давления отмечалось у 2,2 % пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг; кроме того, повышение артериального давления было зарегистрировано у 2,8 % пациентов, получавших зипрасидон в дозе 20 мг.

Постмаркетинговые данные

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (такие как аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница).

Нарушения психики: мания/гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы: дистония, паралич/парез лицевого нерва, серотониновый синдром (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами).

Нарушения со стороны сердца: тахикардия, трепетание/мерцание желудочков (torsade de pointes) (см. раздел «С осторожностью»).

Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, обморок.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: дисфагия, отек языка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: приапизм, галакторея.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (колебания частоты сердечных сокращений или изменение артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, аритмии).

Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Диагностика данного синдрома затруднена. Следует исключить случаи, при которых сочетаются серьезное заболевание (например, пневмония, системная инфекция и др.) и симптомы экстрапирамидных нарушений, по поводу которых терапия не проводилась или была неадекватной. Другие состояния, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике, включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура тела, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон, проводить интенсивную симптоматическую терапию и тщательный контроль за состоянием пациента, проводить терапию серьезных осложнений, для которых возможно применять специфическое лечение. Нет общей стратегии специфической фармакологической терапии ЗНС. В случае если пациенту необходима дальнейшая антипсихотическая терапия после купирования симптомов ЗНС, следует рассмотреть возможность повторного начала лечения с минимальных доз.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как имеются сообщения о возобновлении симптомов ЗНС.

Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении препарата Зелдоке®.

Поздняя дискинезия: При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздней дискинезии и других отдаленных экстрапирамидных синдромов.

Предполагается, что данный синдром с большей вероятностью будет развиваться у пациентов, получающих длительную терапию зипрасидоном в высоких дозах. Кроме того, с увеличением дозы и длительности терапии повышается риск необратимости данного синдрома. Тем не менее, данное осложнение с меньшей вероятностью может развиться и после короткого курса терапии низкими дозами препарата. Специфическое лечение данного синдрома неизвестно, однако симптомы могут исчезнуть полностью или частично при отмене терапии зипрасидоном. В свою очередь антипсихотическая терапия может подавлять (или частично подавлять) симптомы поздней дискинезии и, таким образом, маскировать признаки данного синдрома. Учитывая это, следует применять зипрасидон таким образом, чтобы максимально минимизировать риск развития поздней дискинезии. Длительное лечение следует применять у пациентов с хроническим заболеванием, которое отвечает на терапию антипсихотиками и для которого не имеется альтернативной, более безопасной терапии. У пациентов, которым показано длительное лечение, следует применять наименьшие эффективные дозы препарата наиболее короткими курсами, которые будут иметь терапевтический эффект. Периодически следует проводить оценку необходимости продолжения лечения. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его. Тем не менее, некоторым пациентам может потребоваться продолжение терапии, несмотря на симптомы поздней дискинезии.

Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пожилых пациентов с деменцией, сочетающейся с психозом.

У пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, повышен риск летального исхода при приеме некоторых нейролептиков по сравнению с плацебо. Результаты, полученные в ходе исследований зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, на фоне приема препарата. Тем не менее, зипрасидон не рекомендован для лечения данной категории пациентов. Большинство случаев летальных исходов были обусловлены сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционными (например, пневмония) нарушениями. Предполагается, что подобно атипичным антипсихотикам, на фоне применения типичных антипсихотиков, может отмечаться повышение смертности. Не ясно, в какой степени увеличение смертности связано с применением атипичных антипсихотиков или с особенностями конкретного пациента.

Передозировка:

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В случае максимальной подтвержденной дозы — 12800 мг отмечались экстрапирамидные симптомы и удлинение интервала Q-T до 446 мс (без нарушения функции сердца). Основными симптомами передозировки являются экстрапирамидные расстройства, сонливость, тремор и беспокойство. При подозрении на передозировку, следует учесть возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует восстановить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную вентиляцию и оксигенацию. Угнетение сознания, возможность судорог или дистонической реакции мышц шеи после передозировки создают угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки не показан. Больной должен оставаться под медицинским контролем до полного исчезновения симптомов интоксикации.

Взаимодействие:

Противоаритмические средства IA и III класса и другие препараты, удлиняющие интервал Q-T

См. разделы «С осторожностью» и «Противопоказания».

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Зипрасидон оказывает угнетающее влияние на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на дофаминергические и серотонинергические системы.

Все исследования по лекарственному взаимодействию проводились с использованием зипрасидона для приема внутрь.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны. Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (в дозе 400 мг/сутки) повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови на менее 40 %. Концентрации S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке крови в ожидаемой временной точке Ттах зипрасидона была повышена на 55 %. Дополнительного удлинения интервала Q-T не наблюдалось. Вероятность изменения фармакокинетики зипрасидона при совместном назначении с ингибиторами изофермента CYP3A4 мала, поэтому коррекции доз обоих средств в данном случае не требуется. Применение карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки) — индуктора изофермента CYP3A4, приводит, в свою очередь, к уменьшению площади под кривой концентрация-время (AUC) на 36% что также вряд ли имеет клиническое значение.

Циметидин — не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона. Бензатропин, пропранолол, лоразепам — не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке.

Декстрометорфан

В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических исследований на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Литий

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику препаратов лития при совместном применении.

Связь с белками

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялось под действием варфарина или пропранолола — двумя препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы крови; зипрасидон также не изменял связывание этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, взаимодействие препаратов с зипрасидоном, вызванное вытеснением из связи с белками, маловероятно.

Фармацевтические свойства

Несовместимость: препарат нельзя смешивать с другими препаратами или растворителями, за исключением воды для инъекций.

Особые указания:

После купирования психомоторного возбуждения целесообразен перевод пациентов на пероральный прием препарата.

Как и при внутримышечном введении других антипсихотиков, сообщалось о случаях летального исхода на фоне применения зипрасидона, в основном у пациентов с множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь приема зипрасидона и этих случаев не установлена, следует соблюдать осторожность при внутримышечном введении препарата Зелдокс®.

Рекомендуется проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови у пациентов с повышенным риском значительных электролитных нарушений, в особенности гипокалиемии.

Гипокалиемия (и/или гипомагниемия) могут повышать риск удлинения интервала Q-T и аритмии. К гипокалиемии могут приводить прием диуретиков, диарея и другие причины. Перед продолжением терапии у пациентов с низким содержанием калия и/или магния следует устранить данные нарушения. Важно периодически проводить контроль содержания электролитов в плазме крови у пациентов, получающих лечение диуретиками во время терапии зипрасидоном. Удлинение интервала QTc в течение длительного времени также может повышать риск дальнейшего удлинения и аритмии, однако неизвестно достаточно ли ЭКГ для выявления таких пациентов. Следует избегать применения зипрасидона у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности или нарушениями сердечного ритма.

У пациентов, испытывающих симптомы похожие на возникновение пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes), следует провести контроль состояния сердечно-сосудистой системы. Возможно, проведение холтеровского мониторирования может оказаться полезным.

В клинических исследованиях судороги отмечали в 0,4 % случаев. При этом во многих случаях у пациентов имелись сопутствующие факторы, которые могли способствовать развитию судорог. Как и при применении других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с судорогами в анамнезе или с состояниями, которые могут снижать судорожный порог, например, болезнь Альцгеймера. Следует учитывать, что состояния, при которых может быть снижен судорожный порог, более характерны для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

В клинических исследованиях отмечали случаи развития лейкопении/нейтропении, а также агранулоцитоза (в некоторых случаях с летальным исходом).

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают: имеющееся снижение количества белых кровяных телец, а также сообщения в анамнезе о развитии лейкопении/нейтропении, индуцированной лекарственными средствами. У данных групп пациентов следует регулярно проводить клинический анализ крови в течение первых нескольких недель терапии и в случае появления первых признаков отклонения в количестве белых кровяных телец в отсутствии других видимых причин, следует отменить терапию зипрасидоном.

Следует тщательно наблюдать пациентов с нейтропенией на предмет развития лихорадки или других симптомов инфекции и в случае их возникновения проводить соответствующее лечение. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1000 м3) следует прекратить терапию зипрасидоном и контролировать количество белых кровяных телец до восстановления их нормального числа.

В 5 % случаев у пациентов, принимающих зипрасидон, отмечали развитие сыпи/крапивницы. У одной шестой части этих пациентов данный побочный эффект привел к отмене терапии. Возникновение сыпи было связано с величиной дозы зипрасидона, хотя также это может быть связано с более длительной экспозицией препарату у пациентов, принимающих зипрасидон в высоких дозах. У нескольких пациентов отмечали симптомы сопутствующих системных заболеваний, например, повышение количества белых кровяных телец. У большинства пациентов симптомы уходили при применении антигистаминных препаратов или глюкокортикостероидов и/или после отмены препарата. У всех пациентов отмечали полное выздоровление. При возникновении сыпи и отсутствии другой видимой причины, следует отменить терапию зипрасидоном.

Возможность суицидальных попыток характерна для пациентов с психотическим или биполярным расстройством. В связи с этим рекомендуется тщательное наблюдение пациентов с высоким риском данной реакции. Пациенту следует назначить минимальное необходимое количество препарата Зелдокс® с целью снижения риска передозировки.

При применении препарата Зелдокс® сообщалось о случаях приапизма. Как и при применении других антипсихотиков данная реакция не зависит от дозы препарата и длительности терапии. Тяжелые случаи приапизма могут потребовать хирургического лечения.

При применении антипсихотиков отмечались случаи нарушенной терморегуляции (нарушение механизма снижения повышенной температуры тела). Данный эффект не наблюдался у пациентов, получающих терапию зипрасидоном, тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов, с состояниями, предрасполагающими к повышению температуры тела (например, интенсивные физические упражнения, воздействие высоких температур, применение препаратов с антихолинергическим действием или состояние дегидратации).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и др. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 30 мг.

Упаковка:

Лиофилизат: по 30 мг лиофилизата во флакон объемом 5 мл из прозрачного бесцветного стекла (тип I) с резиновой пробкой и алюминиевым герметичным колпачком с пластиковой крышкой типа флип-офф.

Растворитель (вода для инъекций) 1,4 мл в ампуле прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону и 1 ампуле вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке.

Следует избегать замораживания, во избежание порчи ампулы с растворителем препарата.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Установлена химическая и физическая стабильность готового раствора в течение 24 ч при температуре до 25°С и 7 дней при 2-8 °С. Однако с микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать немедленно или после не более 24 ч хранения при 2°-8 °С.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Фарева Амбуаз, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce Sur Cisse, France, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Пфайзер Инк

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Аналоги (синонимы) препарата Зелдокс^®

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Удлинение интервала QT

Зипрасидон вызывает дозозависимое небольшое или умеренное удлинение интервала QT (см. раздел «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»).

Зипрасидон нельзя применять совместно с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует соблюдать осторожность у пациентов с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии, и они должны быть скорректированы до начала терапии зипрасидоном. Если зипрасидон назначается пациентам, имеющим стабильное заболевание сердца, то до начала лечения следует оценить ЭКГ.

При наличии таких симптомов со стороны сердца, как ощущение усиленных сердцебиений, головокружение, потеря сознания или судороги, необходимо учитывать возможность возникновения злокачественной аритмии сердца и провести обследование сердечной деятельности, включая ЭКГ. Если интервал QTc составляет > 500 мс, то рекомендуется прекратить лечение (см. раздел «Противопоказания»).

В пострегистрационном периоде были получены редкие сообщения о возникновении у пациентов с наличием множества сопутствующих факторов риска, принимавших зипрасидон, пароксизмальной мерцательной желудочковой аритмии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность внутримышечных инъекций зипрасидона у детей и подростков не исследовалась.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

В клинические исследования не было включено достаточное количество пожилых пациентов. Следовательно, невозможно дать какие-либо рекомендации относительно дозирования, и лечение внутримышечными инъекциями у этих пациентов не рекомендуется.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — наблюдающееся при применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, редкое, но потенциально фатальное осложнение. Лечение ЗНС предусматривает немедленную отмену любых антипсихотических лекарственных препаратов.

Тяжелые кожные реакции

При применении зипрасидона отмечали развитие лекарственных реакций, сочетающихся с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром). Этот синдром включает три или более следующих проявлений: кожные реакции (такие как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, повышение температуры, лимфаденопатия и одно или более системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмония, миокардит и перикардит.

Также сообщалось о других тяжелых кожных реакциях при применении зипрасидона, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

В некоторых случаях такие реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой кожной реакции следует прекратить применение зипрасидона.

Сердечно-сосудистые заболевания

В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следовательно, безопасность применения препарата для внутримышечного введения не была установлена (см. раздел

«Противопоказания»).

Артериальное давление

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и ортостатической гипотензией. Также сообщалось о единичных случаях артериальной гипертензии. Следует соблюдать осторожность, в частности, у амбулаторных пациентов.

Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона и других антипсихотических средств существует риск развития поздней дискинезии и прочих отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Падения

Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям, и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или находящихся на медикаментозном лечении, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.

Судороги

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у пациентов в этой группе препарат следует использовать осторожно (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Повышенный риск острого нарушения мозгового кровообращения в популяции пациентов с деменцией

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось увеличение риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений приблизительно в 3 раза. Механизмы увеличения данного риска неизвестны. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотиков или у других групп пациентов.

Зипрасидон следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Увеличение частоты случаев смерти на фоне приема антипсихотиков у пожилых пациентов с деменцией

По результатам двух крупных обсервационных исследований было показано, что у пожилых пациентов с деменцией, получающих терапию антипсихотиками, несколько повышен риск летального исхода и/или потенциальный риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с теми, кто не получает терапию антипсихотиками. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать точные расчеты степени увеличения риска. Причины повышения риска наступления летального исхода у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, неизвестны.

Зелдокс не одобрен для лечения расстройств поведения, ассоциированных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях возникновения у пациентов венозной тромбоэмболии. Так как у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, перед началом и во время терапии зипрасидоном следует оценить любые факторы риска тромбоэмболии вен и предпринять профилактические меры.

Приапизм

При применении антипсихотиков, в том числе зипрасидона, сообщалось о случаях приапизма. Данная реакция, как и при применении других антипсихотиков, не имеет связи с дозой препарата и длительностью терапии.

Пострегистрационные сообщения о летальных исходах

Как и при внутримышечном введении других антипсихотиков, при применении зипрасидона в лекарственной форме для внутримышечных инъекций сообщалось о случаях летальных исходов, возникших, в основном, у пациентов со множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь между приемом зипрасидона и этими случаями не установлена, следует соблюдать осторожность при внутримышечном введении препарата.

Состав

Активное вещество:

зипрасидон — 40 мг.

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат — 87.83 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 15 мг, магния стеарат — 1.87 мг.

Фармакокинетика

Всасывание

При применении зипрасидона внутрь во время еды концентрация в сыворотке обычно достигает максимума в течение 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме после еды составляет 60%. При приеме натощак биодоступность в 2 раза ниже. Поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей.

Распределение

V_d приблизительно составляет 1.5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика зипрасидона линейная при приеме совместно с пищей доз от 40 до 80 мг 2 раза/сут.

Метаболизм и выведение

Зипрасидон после приема внутрь подвергается экстенсивному метаболизму; в неизмененном виде почками и кишечником выводится очень небольшая часть препарата (<1% и <4%, соответственно). Выведение зипрасидона происходит с участием 3 путей биотрансформации, благодаря которым образуются 4 основных метаболита – бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксид, БИТП сульфон, зипрасидона сульфоксид и S-метилдигидрозипрасидон. Доля неизмененного зипрасидона в сыворотке от общего содержания препарата и его метаболитов составляет около 44%.

Две трети метаболизма зипрасидона осуществляется по пути формирования S-метилдигидрозипрасидона, а оставшаяся треть от общего числа биотрансформаций – путем окислительного метаболизма. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показали, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два шага. В этих исследованиях было показано, что первый шаг осуществляется посредством как химической реакции восстановления при участии глутатиона, так и восстановления под действием фермента альдегидоксидазы. Второй шаг – это метилирование под действием фермента тиометилтрансферазы. Исследования in vivo показывают, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом системы цитохрома P450, катализирующим окислительный метаболизм зипрасидона с возможным менее значимым участием CYP1A2.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид по данным in vitro исследований обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала QT_c. S-метилдигидрозипрасидон выводится, главным образом, через кишечник, предположительно путем экскреции с желчью при незначительном участии метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется благодаря почечной экскреции и вторичному метаболизму под действием изофермента CYP3A4.

Средний терминальный Т_1/2 зипрасидона после приема внутрь составляет 6.6 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1-3 дней. Средний клиренс зипрасидона при в/в введении составлял 7.5 мл/мин/кг. Примерно 20% дозы выводится почками и примерно 66% – кишечником.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, курения при приеме внутрь не отмечено.

Фармакокинетика зипрасидона у детей в возрасте от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после коррекции дозы препарата по массе тела.

У пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести не наблюдалось прогрессивного повышения концентрации зипрасидона в системной циркуляции, что согласуется с тем фактом, что почечный клиренс вносит очень небольшой вклад в общий клиренс. Системное воздействие зипрасидона у пациентов с легкой (КК от 30 до 60 мл/мин), умеренной (КК от 10 до 29 мл/мин) и тяжелой (требующей проведения диализа) степенью нарушения функции почек при приеме внутрь в дозе 20 мг 2 раза/сут в течение 7 дней составляло 146%, 87% и 75%, соответственно, относительно пациентов с нормальной функцией почек (КК >70 мл/мин). Неизвестно, повышены ли у этих пациентов концентрации метаболитов в сыворотке.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а терминальный Т_1/2 больше примерно на 2 ч. Влияние нарушения функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке неизвестно.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью целесообразно снизить дозу препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью опыт применения препарата недостаточно изучен, поэтому в данной группе пациентов зипрасидон следует применять с осторожностью.

Показания к применению

• для купирования и поддерживающей терапии шизофрении;
• для купирования и поддерживающей терапии маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве, а также в качестве дополнительного средства в комбинации с солями лития или вальпроевой кислоты при поддерживающей терапии биполярного расстройства.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• аритмии, требующие приема антиаритмических средств классов IА и III;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, в частности антиаритмических средств классов IА и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, левометадила ацетата, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, судорогами в анамнезе, сахарным диабетом, у пациентов группы риска аспирационной пневмонии, у пациентов с повышенным риском инсульта.

С особой осторожностью следует применять зипрасидон у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ИБС, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с ниже перечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes):

• брадикардия;
• электролитный дисбаланс;
• одновременное применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь во время еды.

Взрослые

При лечении острой шизофрении и биполярного расстройства рекомендуемая стартовая доза составляет 40 мг 2 раза/сут во время приема пищи. В последующем дозу можно увеличить с учетом клинического состояния, максимально до 80 мг 2 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней. Недопустимо превышать максимальную дозу, т.к. переносимость доз более 160 мг/сут не была продемонстрирована, а применение зипрасидона связано с дозозависимым удлинением интервала QT.

В качестве поддерживающей терапии шизофрении: следует назначать минимальную эффективную дозу; в большинстве случаев достаточно приема 20 мг препарата 2 раза/сут.

Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Обычно не показано применение более низкой начальной дозы, однако для пациентов в возрасте 65 лет и старше следует рассмотреть возможность ее применения, если это обосновано клиническими факторами.

Коррекция дозы препарата не требуется у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а терминальный Т_1/2 больше примерно на 2 ч. Влияние нарушения функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке неизвестно. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью целесообразно снизить дозу препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью опыт применения препарата недостаточно изучен, поэтому в данной группе пациентов зипрасидон следует применять с осторожностью.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Особые указания

Для выявления пациентов, которым противопоказана терапия зипрасидоном, необходимо изучить анамнез, включая семейный анамнез, и провести физикальное обследование.

Интервал QT

Зипрасидон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT легкой или умеренной степени тяжести.

Удлинение интервала QT_c свыше 500 мсек по данным регистрационных клинических исследований возникало у 3 из 3266 (0.1%) пациентов, принимавших зипрасидон, и у 1 из 538 (0.2%) пациентов, принимавших плацебо. Фармакокинетические и фармакодинамические исследования зипрасидона при одновременном приеме с другими лекарственными препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT, не проводились. Однако, т.к. нельзя, тем не менее, исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, зипрасидон не следует принимать с другими препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT, такими как антиаритмические средства классов IA и III, мышьяковистый ангидрид, галофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд.

Зипрасидон нельзя принимать при сопутствующей терапии с препаратами, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала QT. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии и должны быть устранены до начала терапии зипрасидоном. При лечении пациентов со стабильным заболеванием сердца рекомендуется провести анализ ЭКГ до начала терапии.

При наличии таких симптомов со стороны сердца, как сердцебиение, головокружение, обморок или судорожные приступы, необходимо учитывать возможность злокачественной аритмии сердца и провести исследование сердца, в т.ч. ЭКГ. Прекращение лечения рекомендовано в случае, если длина интервала QT_c составляет более 500 мсек.

В пострегистрационном периоде были получены редкие сообщения о пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes) у пациентов, принимавших зипрасидон и имевших множественные факторы риска.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Лечение ЗНС предусматривает немедленное прекращение терапии любыми антипсихотическими лекарственными препаратами.

Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздней дискинезии и других отдаленных экстрапирамидных синдромов. Как показал опыт, пациенты с биполярными расстройствами особенно склонны к нежелательным явлениям этого типа. Частота их возникновения повышается при длительном лечении и с возрастом. При появлении признаков дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Судороги

При лечении пациентов с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а терминальный Т_1/2 больше примерно на 2 ч. Влияние нарушения функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке неизвестно.

У пациентов с легкой или умеренной печёночной недостаточностью целесообразно снизить дозу препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью опыт применения препарата недостаточно изучен, поэтому в данной группе пациентов зипрасидон следует применять с осторожностью.

Повышенный риск острых нарушений мозгового кровообращения в популяции пациентов с деменцией

В рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с деменцией, получавших лечение атипичными антипсихотическими средствами, сообщалось о повышении риска нежелательных цереброваскулярных явлений примерно в 3 раза. Механизм, вызывающий такое повышение риска, неизвестен. Нельзя исключить возможность того, что этот эффект также будет возникать при применении других антипсихотических средств или в других группах пациентов. По этой причине пациентам с повышенным риском инсульта следует принимать зипрасидон с осторожностью.

Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пожилых пациентов, страдающих деменцией, сочетающейся с психозом

В исследованиях ряда нейролептиков было выявлено увеличение, по сравнению с плацебо, риска наступления смерти и/или потенциального риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов, страдающих психозом, вызванным деменцией. Результаты, полученные в ходе исследований зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией на фоне приема препарата. Зипрасидон не рекомендован для лечения расстройств поведения, ассоциированных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии у пациентов, получающих терапию антипсихотическими средствами. Т.к. у пациентов, получающих такую терапию, часто присутствуют приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, перед началом и во время терапии зипрасидоном следует оценить все имеющиеся факторы риска и принять предупреждающие меры.

Приапизм

На фоне применения антипсихотиков, включая зипрасидон, отмечали случаи приапизма. Выраженность данной побочной реакции не зависит от дозы препарата и длительности терапии.

Гиперпролактинемия

Как и другие антагонисты допаминовых D₂-рецепторов, зипрасидон может повышать концентрацию пролактина в плазме крови. Отмечались такие нарушения, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция в сочетании с повышением концентрации пролактина в плазме крови. Длительно сохраняющаяся гиперпролактинемия в сочетании с гипогонадизмом, может приводить к снижению плотности костной ткани.

Тяжелые кожные реакции

При применении зипрасидона отмечали развитие лекарственных реакций, сочетающихся с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Этот синдром включает три или более следующих компонентов: кожные реакции (такие как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия, и одно или более системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит.

Также сообщалось о других тяжелых кожных реакциях при применении зипрасидона, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

В некоторых случаях такие реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой кожной реакции следует прекратить применение зипрасидона.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность зипрасидона при лечении шизофрении у детей и подростков не исследовались.

Вспомогательные вещества

Поскольку капсулы препарата Зелдокс^® содержат лактозу, пациентам с непереносимостью лактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат.

Описание

Антипсихотический препарат (нейролептик).

Лекарственная форма

Капсулы твердые желатиновые с «замком», размер №4, крышечка голубого цвета с надписью «Pfizer», корпус голубого цвета с надписью «ZDX 40», обе надписи нанесены черными чернилами; содержимое капсул — сыпучий кристаллический порошок почти белого цвета с розоватым оттенком.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Фармакодинамика

Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2_A типа (5HT_2A). По данным позитронно-эмиссионной томографии степень блокады серотониновых рецепторов 2_А типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила более 80%, а D₂-рецепторов – более 50%.

Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT_2C-, 5HT_1D— и 5HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Отмечено также умеренное сродство к гистаминовым Н₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами.

Исследования связывания с рецепторами

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_А (5HT_2A) типа, так и допаминовых рецепторов 2 типа (D₂). Терапевтическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов. Зипрасидон является также мощным антагонистом 5HT_2C-, 5HT_1D-рецепторов и мощным агонистом 5HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией были бессонница, сонливость, головная боль и тревожное возбуждение. У пациентов с биполярной манией наиболее частыми нежелательными эффектами в ходе клинических исследований были седативный эффект, головная боль и сонливость.

В приведенной далее таблице указаны нежелательные эффекты, выявленные в ходе контролируемых исследований шизофрении и биполярной мании.

Все нежелательные эффекты перечислены в соответствии с системой органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Перечисленные ниже нежелательные эффекты также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующим лечением с применением других лекарственных препаратов.

Частота	Нежелательные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто	Ринит
Со стороны обмена веществ и питания
Нечасто	Повышенный аппетит
Редко	Гипокальциемия
Нарушения психики
Очень часто	Бессонница
Часто	Мания, ажитация, тревога, неусидчивость
Нечасто	Приступ паники, кошмарные сновидения, нервозность, депрессивное настроение, снижение либидо
Редко	Гипомания, брадифрения, аноргазмия, уплощенный аффект
Со стороны нервной системы
Очень часто	Сонливость, головная боль
Часто	Дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, повышенный мышечный тонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект
Нечасто	Обморок, большой судорожный припадок, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушение походки, слюнотечение, парестезия, гипестезия, дизартрия, расстройства внимания, гиперсомния, летаргия
Редко	Злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Особые указания»), серотониновый синдром, лицевая асимметрия (парез лицевого нерва), парез
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко	Лимфопения, эозинофилия
Со стороны сердцечно-сосудистой системы
Часто	Тахикардия, повышение АД
Нечасто	Усиленное сердцебиение, гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, снижение АД
Редко	Пароксизмальная желудочковая аритмия (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»), систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, колебания АД
Неизвестно	Случаи венозной тромбоэмболии
Со стороны органа зрения
Часто	Нарушения зрения, нечеткость зрения
Нечасто	Окулогирный криз, фотофобия, сухость глаз
Редко	Амблиопия, зуд в глазах
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, боль в ушах
Со стороны дыхательной системы
Нечасто	Чувство стеснения в горле, диспноэ, боль в горле
Редко	Ларингоспазм, икота
Со стороны пищеварительной системы
Часто	Рвота, диарея, тошнота, запор, усиление саливации, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия
Нечасто	Дисфагия, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, дискомфорт в области живота, заболевание языка, метеоризм
Редко	Жидкий стул
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь
Нечасто	Крапивница, макуло-папулезная сыпь, акне, алопеция
Редко	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, припухлость лица, эритема, папулезная сыпь, раздражение кожи
Со стороны костно-мышечной системы
Часто	Мышечная ригидность
Нечасто	Кривошея, мышечный спазм, боль в конечностях, дискомфорт в мышцах, скованность в суставах
Редко	Тризм
Со стороны эндокринной системы
Нечасто	Гиперпролактинемия
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто	Недержание мочи, дизурия
Редко	Задержка мочи, энурез
Со стороны половых органов и молочной железы
Часто	Сексуальная дисфункция у мужчин
Нечасто	Галакторея, гинекомастия, аменорея
Редко	Приапизм, частые эрекции, эректильная дисфункция
Со стороны иммунной системы
Нечасто	Гиперчувствительность
Редко	Анафилактические реакции
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Лихорадка, боль, астения, утомляемость
Нечасто	Дискомфорт в грудной клетке, жажда
Редко	Чувств жара
Лабораторные и инструментальные данные
Часто	Увеличение или уменьшение массы тела
Нечасто	Удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения в показателях функциональных проб печени
Редко	Повышенная активность ЛДГ
Беременность, постнатальные и перинатальные заболевания
Редко	Синдром отмены у новорожденных

Тонико-клонические припадки и гипотония отмечены (нечасто) в кратковременных и долговременных исследованиях применения зипрасидона для лечения пациентов с шизофренией и пациентов с биполярной манией (менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон).

Зипрасидон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие») легкой или умеренной степени. В клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией у 12.3% пациентов (976 из 7941) отмечалось удлинение интервала QT на 30-60 мсек, получавших зипрасидон, и у 7.5% пациентов (73 из 975) получавших плацебо. Удлинение интервала QT более чем на 60 мсек отмечалось у 1.6% (128 из 7941) пациентов, получавших зипрасидон, и у 1.2% (12 из 975) пациентов, получавших плацебо. Удлинение интервала QT_c свыше 500 мсек наблюдалось у 3 из 3266 пациентов, получавших зипрасидон (0.1%), и у 1 из 538 пациентов, получавших плацебо (0.2%). Схожие результаты были получены в клинических исследованиях с участием пациентов с биполярной манией.

В ходе длительных исследований поддерживающей терапии с участием пациентов с шизофренией иногда наблюдали повышение концентрации пролактина у пациентов, получавших зипрасидон; в большинстве случаев нормализации удавалось достичь без прерывания терапии. Кроме того, возможные клинические эффекты (например, гинекомастия или увеличение молочных желез) были редкими.

Падения

Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или находящихся на медикаментозном лечении, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.

Дети и подростки с биполярным расстройством и подростки с шизофренией

Наиболее частыми (>10%) побочными реакциями, наблюдавшимися в плацебо-контролируемом исследовании у детей с биполярным расстройством в возрасте 10–17 лет, были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота и головокружение.

Наиболее частыми (>10%) побочными реакциями, наблюдавшимися в плацебо-контролируемом исследовании у детей с шизофренией в возрасте 13–17 лет, были сонливость и экстрапирамидные расстройства.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций в этих группах пациентов были в целом похожи на те, что наблюдались у взрослых пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, находящихся на терапии зипрасидоном.

В исследованиях с участием пациентов детского возраста с биполярными расстройствами и шизофренией наблюдали дозозависимое удлинение интервала QT со степенью выраженности от легкой до умеренной, схожее с отмеченным у взрослой популяции. Сообщения о тонико-клонических припадках и гипотонии в ходе исследований с участием пациентов детского возраста с биполярными расстройствами отсутствовали.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования у беременных женщин не проводились. В связи с этим женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Учитывая ограниченный опыт применения препарата у беременных женщин, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением ситуаций, когда потенциальная польза от его применения матерью превышает риск для плода. При необходимости отмены препарата в период беременности, не следует делать это одномоментно.

Исследования репродуктивной токсичности на экспериментальных животных показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию при применении в дозах, которые были уже токсичны для материнского организма и/или приводили к седативному эффекту. Признаков тератогенного влияния не наблюдалось.

У новорожденных, матери которых получали антипсихотические препараты (включая зипрасидон) в течение III триместра беременности, имеется повышенный риск развития экстрапирамидных симптомов и/или симптомов отмены разной степени тяжести и продолжительности в период после рождения. Имеются сообщения о развитии ажитации, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушений питания у таких новорожденных. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние новорожденных.

Период грудного вскармливания

Адекватные и контролируемые исследования у кормящих женщин не проводились. Согласно ограниченным данным зипрасидон проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о необходимости прекратить кормление грудью. Если лечение необходимо продолжить, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Адекватные и контролируемые исследования у женщин и мужчин, принимающих зипрасидон, не проводились.

Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зипрасидоном, следует использовать надежные методы контрацепции.

Взаимодействие

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования зипрасидона при одновременном приеме с другими лекарственными препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT, не проводились. Однако, т.к. нельзя, тем не менее, исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, зипрасидон не следует принимать с другими препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты класса IA и III, мышьяковистый ангидрид, галофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами у детей не проводились.

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Зипрасидон оказывает первичное действие на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая алкоголь.

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

В исследованиях одновременного применения декстрометорфана и зипрасидона in vivo не было отмечено значительного угнетения изофермента CYP2D6 при концентрации зипрасидона в плазме крови на 50% ниже, чем при приеме 40 мг зипрасидона 2 раза/сут. Данные in vitro показали, что зипрасидон может умеренно ингибировать изоферменты CYP2D6 и CYP3A4. Тем не менее, маловероятно, что зипрасидон будет влиять на фармакокинетику медицинских препаратов, метаболизирующихся посредством изоферментов цитохрома P450, в клинически значимой степени.

Пероральные контрацептивные средства

Применение зипрасидона не вызывало значимых изменений фармакокинетики эстрогена (этинилэстрадиола, являющегося субстратом изофермента CYP3A4) или компонентов, содержащих прогестерон.

Литий

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику лития при совместном применении. Т.к. действие зипрасидона и лития связано с изменениями проведения импульсов в сердечной мышце, одновременный прием может быть связан с риском фармакодинамического взаимодействия, в т.ч. с нарушениями сердечного ритма. В контролируемых клинических исследованиях одновременный прием зипрасидона и лития не продемонстрировал какого-либо повышения клинического риска при сравнении с приемом только лития.

Имеются ограниченные данные об одновременном применении с карбамазепином (стабилизатором настроения).

Вальпроевая кислота

Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроевой кислотой маловероятно благодаря отсутствию у этих двух лекарственных препаратов общих путей метаболизма. В исследовании с участием пациентов, получавших зипрасидон и вальпроевую кислоту одновременно, было показано, что средняя концентрация вальпроевой кислоты находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и после введения вальпроевой кислоты с плацебо.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (в дозе 400 мг/сут), также ингибирующий гликопротеин Р, повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. Концентрации S-метилдигидрозипрасидона и зипрасидона сульфоксида в сыворотке крови к моменту ожидаемого T_max зипрасидона были повышены на 55% и 8%, соответственно. Дополнительного удлинения интервала QT_с не наблюдалось. Маловероятно, что изменения фармакокинетики зипрасидона при совместном назначении с мощными ингибиторами изофермента СYP3A4 будут иметь клиническую значимость, поэтому коррекции доз в данном случае не требуется.

В in vitro и доклинических исследованиях было показано, что зипрасидон может являться субстратом гликопротеина Р (P-gp). Однако значение этого свойства у людей остается неясным. В связи с тем, что зипрасидон является субстратом изофермента CYP3A4, а индукция изофермента CYP3A4 и P-gp вызывают однонаправленные изменения, одновременное применение с препаратами, являющимися одновременно индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp, такими как, карбамазепин, рифампицин и зверобой продырявленный, может привести к снижению концентрации зипрасидона в плазме крови.

Применение карбамазепина (200 мг 2 раза/сут в течение 21 дня), как индуктора изофермента CYP3A4, приводило, в свою очередь, к уменьшению системного воздействия зипрасидона приблизительно на 35%.

Антациды и циметидин

Многократное применение циметидина или антацидов, содержащих алюминий или магнезию, после еды не влияло на фармакокинетику зипрасидона.

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях отмечалось развитие серотонинового синдрома, совпадающее по времени с приемом зипрасидона в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Признаками серотонинового синдрома могут быть спутанность сознания, ажитация, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея.

Связывание с белками

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. В исследованиях in vitro варфарин и пропранолол, два препарата с высокой степенью связывания с белками, не оказывали влияния на связывание зипрасидона с белками плазмы крови, равно как и зипрасидон не влиял на связывание этих препаратов с белками плазмы крови. Таким образом, возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы крови, представляется маловероятной.

Передозировка

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В предрегистрационных клинических исследованиях при пероральном приеме препарата в максимально подтвержденной дозе (12800 мг) у пациента проявились экстрапирамидные проявления, удлинение интервала QT до 446 мсек (без нарушения функции сердца). Наиболее частыми симптомами передозировки являются: экстрапирамидные нарушения, сонливость, тремор, тревога.

Лечение: специфического антидота зипрасидона нет. Возможные судороги, снижение чувствительности или дистоническая реакция мышц головы и шеи после передозировки могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Как и другие нейролептики, зипрасидон вызывает сонливость. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять транспортными средствами или опасными механизмами. Необходимо соблюдать осторожность до тех пор, пока не будет уверенности, что препарат не влияет отрицательно на способность водить автомобиль и управлять сложными механизмами.