Зидовудин ламивудин инструкция по применению цена

Зидовудин+Ламивудин-Эдвансд — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-006089

Торговое наименование препарата

Зидовудин+Ламивудин-Эдвансд

Международное непатентованное наименование

Зидовудин + Ламивудин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества: зидовудин 300,00 мг, ламивудин 150,00 мг;

вспомогательные вещества (ядро): кремния диоксид коллоидный 3,75 мг, магния стеарат 7,50 мг, кроскармеллоза натрия 30,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 258,80 мг;

вспомогательные вещества (оболочка): готовое покрытие белого цвета Wincoat WT-AQ- 2047 белый (гипромеллоза 40,70 %, пропиленгликоль 3,20 %, титана диоксид 43,80 %, макрогол 6000 12,30 %) 15,00 мг.

Описание

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AR01

Фармакодинамика:

Механизм действия

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ- 2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5′-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки-хозяина.

Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях invitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях invitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В исследованиях invitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-прешественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом invitro.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях invitro, так и у ВИЧ-1- инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации invitro. В исследованиях invitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Мутация M184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.

Существует две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6-ти пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.

В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа CD4 клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или в составе режимов терапии, включающих зидовудин, приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертности.

Монотерапия ламивудином или зидовудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам invitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов.

Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам invitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Оценка взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину и/или ламивудину invitro и клиническим ответом на терапию находится на стадии исследований.

Ламивудин и зидовудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной APT в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Показано, что комбинированная APT, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших APT.

Фармакокинетика:

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 60-70 % и 80-85 %, соответственно.

После применения препарата зидовудина + ламивудина максимальные значения концентрации в плазме крови (С_mах) зидовудина и ламивудина (доверительный интервал 95 %) составили 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл и 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл, соответственно. Медиана (диапазон) значений t_max зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25-2,00) ч и 0,75 (0,50-2,00) ч, соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приема с пищей были сходными с таковыми после приема натощак, хотя скорость всасывания (C_max, t_max) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения препарата независимо от приема пищи.

Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующих веществ и характере растворения таблеток препарата зидовудина + ламивудина invitro в воде при условии, что пациент измельчает и немедленно принимает 100 % измельченной таблетки.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,6 и 1,3 л/кг, соответственно. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с основным белком плазмы крови альбумином (менее 36 % сывороточного альбумина invitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2-4 ч после приема внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12, соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10%) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

5′-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, при этом приблизительно 50-80 % принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3′-амино-3′-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60-74 %, при этом среднее значение составляет 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (C_SSmax) составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м площади поверхности тела. Применение в дозе 180 мг/м² 4 раза в сутки у детей приводило к системной экспозиции (AUC24 = 40,0 ч^хмкмоль/л или 10,7 ч^хмкг/мл), аналогичной таковой при применении в дозе 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄ 40,7 ч^хмкмоль/л или 10,9 ч^хмкг/мл).

У шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивали фармакокинетику зидовудина в плазме крови после применения в дозе 120 мг/м² 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза в сутки. Системная экспозиция (суточные AUC и С_mах) в плазме крови при использовании режима дозирования 2 раза в сутки была эквивалентна экспозиции при применении той же общей суточной дозы, разделенной на 3 приема.

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) была ниже у детей в возрасте младше 12 лет. Кроме того, значения системного клиренса были выше у детей младшего возраста и уменьшались по мере взросления, достигая значений, аналогичных таковым у взрослых пациентов, примерно к 12 годам. В связи с этими различиями рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сутки. При этой дозе будет достигнута средняя AUC_0-12 в диапазоне примерно 3800-5300 нг^хч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена примерно на 30 % по сравнению с другими возрастными группами. В настоящее время ожидается появление дополнительных данных в поддержку этого заключения; доступные в настоящий момент данные не указывают на более низкую эффективность ламивудина в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек было показано, что при нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата. Было также продемонстрировано увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин обнаруживаются в сыворотке крови новорожденных в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови, что согласуется с представлением о пассивном переносе ламивудина через гематоплацентарный барьер. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту препарата;

— тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л).

Препарат с фиксированной комбинацией доз Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд не должен применяться в нижеизложенных ситуациях, т.к. в этих случаях необходима коррекция дозы. В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд (зидовудина или ламивудина) для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина:

— нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);

— тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);

— дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

Беременность и лактация:

Фертильность. Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. В данном случае применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.

Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода (для каждого из препаратов — более 3000 исходов после воздействия при применении во время первого триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд у человека риск врожденных патологий маловероятен.

Действующие вещества препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция. В исследованиях invitro и invivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.

На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (< 4 % от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенное уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют.

После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Способ применения и дозы:

Препарат Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд принимается внутрь, независимо от приема пищи.

Терапию препаратом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком, не разламывая. Для лечения пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчать и добавлять к небольшому количеству

полутвердой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять внутрь незамедлительно.

В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Особые группы пациентов

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг:

Рекомендуемая доза препарата — по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Дети с массой тела менее 30 кг:

Применение препарата у детей с массой тела менее 30 кг противопоказано, т.к. невозможно провести коррекцию доз с учетом веса ребенка. У таких пациентов следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина в соответствии с назначенной дозой этих препаратов.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных по применению препарата у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо корректировать дозу ламивудина рекомендуется применение отдельных препаратов ламивудина и зидовудина.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина у пациентов с нарушением функции печени в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.

Пациенты с гематологическими нежелательными реакциями

При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку коррекция дозы препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в комбинации. Для многих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением зидовудина, ламивудина или иных лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются результатом основного заболевания. Поскольку в состав препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд входят зидовудин и ламивудин, можно ожидать появления описанных ниже нежелательных реакций указанного типа и тяжести, ассоциированных с каждым из этих компонентов. В настоящее время отсутствуют данные о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает повышенной токсичностью. Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе терапии зидовудином. Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд следует прекратить.

Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной APT. Частота возникновения данного явления неизвестна. Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией препаратом Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Очень редко: лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея.

Редко: панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT).

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100/мм³. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене. Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В12 в сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Нарушения психики

Редко: тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: общее недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.

Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в ходе двух клинических исследований (плацебо-контролируемого и открытого), показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.

Передозировка:

Симптомы

Сведения о случаях передозировки препаратом зидовудина + ламивудина ограничены. Каких-либо специфических симптомов или признаков острой передозировки ламивудином или зидовудином не выявлено, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков токсического действия препарата и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения из организма зидовудина, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Взаимодействие:

Поскольку препарат Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд содержит зидовудин и ламивудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий между зидовудином и ламивудином.

Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (например, CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно.

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены классы лекарственных препаратов, при применении которых необходимо соблюдать осторожность.

Лекарственные препараты по областям применения	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм)	Рекомендации относительно совместного применения
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Диданозин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Не требуется коррекция дозы.
Диданозин + зидовудин	Взаимодействие не изучено.
Ставудин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Совместное применение не рекомендуется.
Ставудин + зидовудин	Invitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов.
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Атовахон + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна.
Атовахон + зидовудин (750 мг 2 раза в сутки во время еды + 200 мг 3 раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 33 % Атовахон: AUC ↔
Кларитромицин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Интервал между приемом препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.
Кларитромицин + зидовудин (500 мг 2 раза в сутки + 100 мг каждые 4 ч)	Зидовудин: AUC ↓ 12 %
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + ламивудин (160 мг + 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток + 300 мг однократно)	Ламивудин: AUC ↑ 40 % Триметоприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование системы транспорта органических катионов)	За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд не требуется. В случае, если одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystisjirovecii, и токсоплазмоза, не изучено, и его следует избегать.
Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) + зидовудин	Взаимодействие не изучено.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Флуконазол + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.
Флуконазол + зидовудин (400 мг 1 раз в сутки + 200 мг 3 раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 74 % (ингибирование УДФ-ГТ)
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Рифампицин + зидовудин (600 мг 1 раз в сутки + 200 мг 3 раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↓ 48 % (индуцирование УДФ-ГТ)
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Фенобарбитал +зидовудин	Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ.
Фенитоин + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо контролировать концентрацию фенитоина.
Фенитоин + зидовудин	Фенитоин: AUC ↑↓
Вальпроевая кислота + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.
Вальпроевая кислота + зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки + 100 мг 3 раза в сутки)	Зидовудин: AUC ↑ 80 % (ингибирование УДФ-ГТ)
БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин + ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.	Не требуется коррекция дозы.
Ранитидин + зидовудин	Взаимодействие не изучено.
Циметидин + ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.	Не требуется коррекция дозы.
Циметидин + зидовудин	Взаимодействие не изучено.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Кладрибин + ламивудин	Взаимодействие не изучено. Invitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином.	Таким образом, совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
ОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Метадон + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. В большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться повторное титрование дозы.
Метадон + зидовудин (от 30 до 90 мг 1 раз в сутки + 200 мг каждые 4 ч)	Зидовудин: AUC ↑ 43 % Метадон: AUC ↔
УРИКОЗУРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Пробенецид + ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.
Пробенецид + зидовудин (500 мг 4 раза в сутки + 2 мг/кг 3 раза в сутки)	Зидовудин: AUC |↑ 106 % (ингибирование УДФ-ГТ)

Сокращения: ↑ = увеличение показателя; ↓ = уменьшение показателя; ↔ = отсутствие существенных ьизменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Эмтрицитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Ламивудин

Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13 % и увеличению его максимальной концентрации в плазме крови на 28 %. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Сорбитол

Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь у взрослых пациентов приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUG») на 14 %, 32 % и 36 % и С_mах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 %. По возможности следует избегать длительного одновременного применения сорбитол-содержащих препаратов и ламивудина. Следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов.

Другие препараты

Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.

В случае применения схемы комбинированной APT, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.

Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.

Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом (см. выше информацию о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

Особые указания:

Ниже представлены особые указания, касающиеся зидовудина и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к препарату Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд.

При необходимости коррекции дозы рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. В таких случаях лечащему врачу следует обратиться к отдельным инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью APT существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями. Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Препарат Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин. Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ- инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200- 1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1 -3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать зидовудин и ламивудин в виде отдельных препаратов.

Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд для лечения любого пациента (в особенности — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала APT возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония вызванная Pneumocystisjiroveci (также известна как пневмоцистная пневмония, ПП). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг. Эффективность и безопасность препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов. При прекращении применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, т.к. прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, являлись транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Специальные исследования по оценке влияния зидовудина и ламивудина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Зидовудин + Ламивудин-Эдвансд.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в стрип из алюминиевой фольги. По 1, 3, 6 или 10 стрипов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 3, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

По 10, 30, 60 и 100 таблеток в пластиковую банку из полиэтилентерефталата, укупоренную пластиковой крышкой из полиэтилена высокой плотности, с контролем первого вскрытия.

1 банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО «Эдвансд Фарма», Белгородвская обл., Белгородский район, пгт Северный, ул. Березовая, здание № 5, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Эдвансд Фарма»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

МНН: Зидовудин, Ламивудин

Производитель: Aurobindo Pharma Limited

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zidovudine and lamivudine

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020710

Информация о регистрации в РК:
15.07.2014 — 15.07.2019

Информация о реестрах и регистрах

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ламивудин и зидовудин

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг/300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: ламивудина 150.00 мг, зидовудина 300 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристалическая (Авицел PH 101), натрия крахмала гликолят (Приможель), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат,

состав оболочки: оболочка Опадрай 13В58802 Белый: гидроксипропил-метилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза 6 сP, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80.

Описание

Таблетки модифицированной капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «С» и «60» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин и ламивудин.

Код АТХ J05АR01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–84%, зидовудина — 60–70%.

При приеме натощак ламивудин 150 мг+зидовудин 300 мг оказался биоэквивалентен ламивудину 150 мг и зидовудину 300 мг, которые применялись в отдельности.

Уровень абсорбции площади под кривой «концентрация-время» (AUC∞) и период полувыведения ламивудин 150 мг+зидовудин 300 мг были одинаковыми вне зависимости от того, применялся препарат с пищей или натощак. Однако при применении препарата вместе с пищей, скорость абсорбции максимальной концентрации (Cmax) и время достижения максимальной концентрации (tmax) замедлялись, т.е. требовалось больше времени на всасывание препарата в организме. Учитывая вышеизложенное, препарат может применяться как с приемом пищи, так и натощак.

После приема внутрь однократной дозы 150 мг/300 мг Ламивудина и зидовудина максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50–2,00) ч и 0,50 (0,25–2,00) ч соответственно и составили 1,6 мкг/мл (32 %) и 2,0 мкг/мл (40 %) соответственно. Значения для AUC составили 6,1 мкг·ч/мл (20%) и 2,4 мкг·ч/мл (29%), соответственно.

Ламивудин показывает линейную фармакокинетику диапазона терапевтической дозы и ограниченное связывание с основным белком плазмы крови альбумином (в лабораторных условиях, менее 36% альбумина в сыворотке крови).

Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет 34-38%.

Ламивудин и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Вероятность метаболических лекарственных взаимодействий с ламивудином является низкой из-за незначительного печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Выведение ламивудина зависит от функции почек.

5′-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом препарата в плазме крови и моче и составляет около 50-80% принятой дозы, которая выводится путем почечной экскреции. После внутривенного введения в крови также определялся метаболит — 3′-амино-3′-дезокситимидин.

Средний общий клиренс ламивудина приблизительно составляет 0,32 л/ч/кг, с преимущественно почечным клиренсом > 70% посредством органической катионной транспортной системы. Исследования, на пациентах с почечной недостаточностью, демонстрируют, что почечная дисфункция влияет на выведение ламивудина. Снижение дозы требуется для пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин.

Из исследований с использованием внутривенного зидовудина, средний конечный период полувыведения из плазмы составил 1,1 часа, а средний общий клиренс составил 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина рассчитан как 0,34 л/ч/кг, указывая на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками. Концентрации зидовудина повышены у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин являются избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Применение Ламивудина и зидовудина замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Показания к применению

— лечение ВИЧ-инфекция в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей старше 12 лет

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Таблетку следует запивать водой, проглатывая таблетку целиком. Ламивудин и зидовудин можно принимать независимо от приема пищи.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов Ламивудина и зидовудина, можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Взрослым и детям старше 12 лет и массой тела более 30 кг назначают

по одной таблетке два раза в сутки.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку, назначая Ламивудин и зидовудин, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение у пациентов пожилого возраста

Специальных данных по применению Ламивудина и зидовудина у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Побочные действия

Очень часто (>1/10)

— головная боль

— тошнота

Часто (>1/100, <1/10)

— нейтропения, анемия (может потребоваться переливание крови), лейкопения

Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина или вообще отменять его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином

— головокружение, бессонница

— слабость, общее недомогание, лихорадка

— рвота, боль в эпигастрии, диарея

— кашель, ринорея

— транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) и

билирубина

— артралгия, миалгия, миопатия

— сыпь, зуд, алопеция

Нечасто (>1/1000, <1/100)

— тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

— молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии

— анорексия, метеоризм

— генерализованные боли

Редко (≥1/10, 000 и <1/1000)

— панкреатит, повышение уровней сывороточной амилазы

— рабдомиолиз

— эритрацитарная аплазия

— тревога, депрессия

— снижение умственной активности, судороги

— парестезии

— кардиомиопатия

— пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и

диспепсия

— гепатит, гепатомегалия, стеатоз

— пигментация ногтей и кожи

— крапивница

— потливость

— учащенное мочеиспускание

— гинекомастия

Очень редко (<1/10, 000)

— периферическая нейропатия

— перераспределение/накопление жировой ткани

В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. В состав препарата входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо вспомогательному компоненту препарата

— тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 x 109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л)

— периферическая нейропатия

— нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин)

— беременность и период лактации

— детский возраст до 12 лет и масса тела менее 30 кг

Лекарственные взаимодействия

Так как препарат содержит ламивудин и зидовудин, любые взаимодействия, идентифицированные с данными средствами индивидуально, могут возникнуть при использовании ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг таблетки. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы, и почти полного почечного клиренса. Зидовудин преимущественно выводится печеночной конъюгацией до неактивного глюкуронидированного метаболита. Лекарственные препараты, которые преимущественно выводятся печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронидации, могут иметь потенциал ингибирования метаболизма зидовудина. Взаимодействия, указанные ниже, нельзя считать исчерпывающими, но характерными для классов лекарственных препаратов, где необходимо соблюдать осторожность.

Взаимодействия c участием ламивудина

Необходимо учитывать возможность взаимодействий с другими препаратами, вводимыми одновременно с ламивудином 150 мг и зидовудином 300 мг таблетки, особенно если их основной путь выведения – активная почечная секреция, в особенности через органическую катионную транспортную систему, напр., триметоприм. Аналоги нуклеозида (напр., зидовудин, диданозин и зальцитабин) и другие лекарственные препараты (напр., ранитидин, циметидин) выводятся данным механизмом только частично и демонстрируют отсутствие взаимодействия с ламивудином. Введение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг приводит к повышению воздействия ламивудина на 40%, из-за компонента триметоприма; компонент сульфаметоксазол не взаимодействует. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает воздействия на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Если сопутствующее введение с ко-тримоксазолом оправдано, пациентов необходимо наблюдать клинически. Сопутствующее введение ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг таблетки с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза необходимо избегать. Сопутствующее введение ламивудина с внутривенным ганцикловиром или фоскарнетом не рекомендуется, пока не будет доступна дополнительная информация. Ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина, если оба медицинских препарата используются одновременно. Поэтому ламивудин и зидовудин не рекомендуется использовать в комбинации с зальцитабином. Метаболизм ламивудина не включает CYP3A, делая взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизируемыми системой (напр., PIs), маловероятными.

Взаимодействия с участием зидовудина

Ограниченные данные предполагают, что сопутствующее введение зидовудина и рифампицина снижает AUC зидовудина на 48% ± 34%. Однако, клиническая значимость данного явления не известна. Ограниченные данные предполагают, что пробенецид повышает средний период полувыведения и площадь под кривой концентрации зидовудина в плазме, снижением глюкуронидации. Почечная экскреция глюкуронида (и возможно самого зидовудина) снижена в присутствии пробенецида. Умеренное повышение Cmax (28%) наблюдалось для зидовудина, при введении с ламивудином, однако общее воздействие (AUC) не было значительно изменено. Зидовудин не оказывает воздействие на фармакокинетику ламивудина.

Уровни дифенина в крови отмечены как низкие у некоторых пациентов, принимающих зидовудин, тогда как у одного пациента отмечен высокий уровень.

Данные наблюдения предполагают, что концентрации дифенина необходимо тщательно наблюдать у пациентов, принимающих ламивудин 150 мг и зидовудин 300 мг в виде таблеток и дифенин. В фармакокинетическом исследовании сопутствующее введение зидовудина и атоваквона продемонстрировало снижение перорального клиренса зидовудина, приводящее к 35% ± 23% повышению AUC плазменного зидовудина. При условии, что доступны ограниченные данные, клиническая значимость не известна. Вальпроевая кислота или метадон, при сопутствующем введении с зидовудином, продемонстрировали повышение AUC, с соответствующим снижением его клиренса. Так как доступны только ограниченные данные, клиническая значимость не известна. Другие лекарственные препараты, включая, но не ограничиваясь, ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфий, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин, могут изменять метаболизм зидовудина, конкурентно ингибируя глюкуронидацию или напрямую ингибируя печеночный микросомальный метаболизм. Необходимо хорошенько задуматься над возможностью взаимодействий перед использованием таких лекарственных препаратов в комбинации с ламивудином и зидовудином, особенно для длительного лечения.

Зидовудин в комбинации либо с рибавирином, либо со ставудином, является антагонистическим in vitro. Сопутствующее использование либо рибавирина, либо ставудина с ламивудином и зидовудином, необходимо избегать. Сопутствующее лечение, особенно неотложная терапия, с использованием потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных лекарственных препаратов (напр., системный пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может повысить риск побочных реакций на зидовудин. Если сопутствующая терапия ламивудином и зидовудином и любым из данных лекарственных препаратов необходима, то необходимо соблюдать дополнительную осторожность при наблюдении почечной функции и показателей крови и, при необходимости, необходимо снизить дозировку одного или более средств. Так как некоторые пациенты, принимающие ламивудин и зидовудин могут продолжать испытывать оппортунистические инфекции, может потребоваться учесть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, аэрозольный пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные из клинических испытаний не указывают на значительно повышенный риск побочных реакций на зидовудин при использовании данных лекарственных препаратов.

Особые указания

Ламивудин и зидовудин снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Оппортунистические инфекции: у пациентов, применяющих ламивудин и зидовудин 150мг / 300мг или проходящих другое противовирусное лечение, могут продолжаться и прогрессировать оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациент должен постоянно находиться под наблюдением квалифицированного врача, специализирующегося на лечении ВИЧ-инфекции.

Распространение ВИЧ-инфекции: пациенты должны помнить о том, что противовирусное лечение и применение ламивудина и зидовудина 150 мг/ 300 мг не уменьшают риск передачи ВИЧ-инфекции (половым путем или через кровь) другим лицам. Поэтому не следует забывать о соответствующих мерах предосторожности.

Гематологические побочные реакции: у пациентов, применяющих зидовудин, могут возникнуть следующие побочные реакции: анемия, нейтропения и лейкопения (обычно сопутствует нейтропении). Наиболее часто такие реакции наблюдаются у пациентов, принимающих повышенные дозы зидовудина (1200-1500 мг/день), пациентов с небольшим запасом костного мозга в организме непосредственно до момента лечения и с запущенными стадиями ВИЧ. Поэтому, гематологические параметры у таких пациентов, принимающих препарат, следует отслеживать очень тщательно. Гематологические побочные действия обычно не наблюдаются на начальных этапах лечения препаратом, однако дают о себе знать после четырех-шести недель лечения. Пациентам с запущенным и симптоматическим ВИЧ обычно рекомендуется сдавать кровь на анализ как минимум каждые две недели в первые три месяца лечения, а после этого – раз в месяц. Гематологические побочные реакции у пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции наблюдаются редко. В зависимости от общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, один раз в три месяца. Дополнительная коррекция дозировки зидовудина назначается в случаях с тяжелой анемией и при нарушениях функции костного мозга (миелосупрессия), которые возникли в связи с проводимым лечением при помощи ламивудина и зидовудина; или пациентам с ранее существующими нарушениями функции костного мозга, т.е. уровнем гемоглобина менее

9 г/дл (5.59 ммоль/л), или количество нейтрофилов составляет менее 1.0 x 109/л. При невозможности корректировки дозы ламивудина и зидовудина 150 мг/300 мг, необходимо назначить отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Лечащему врачу следует ознакомиться с инструкциями по индивидуальному применению этих лекарственных препаратов.

Дети: противопоказано применение препарата детям, не достигшим возраста 12 лет ввиду невозможности подбора дозы с учетом веса ребенка. В таком случае, лечащему врачу следует внимательно ознакомиться с инструкцией по индивидуальному применению ламивудина и зидовудина.

Применение при беременности: поскольку активные вещества препарата подавляют репликацию ДНК, то любое применение, особенно в первом триместре беременности, представляет потенциальный риск для плода.

Панкреатит: случаи возникновения панкреатита у пациентов при применении препарата наблюдались очень редко. И пока не установлено, чем было обусловлено такое возникновение – противовирусным лечением препаратом или же ВИЧ-инфекцией. Однако лечение незамедлительно останавливается в случае появления каких-либо признаков, симптомов или положительных лабораторных анализов на панкреатит.

Молочнокислый ацидоз: у пациентов, принимавших зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с симптомами стеатоза. Такие заболевания возникают из–за применения нуклеозидных аналогов. К ранним признакам симптоматического повышения молочной кислоты в крови относятся симптомы незначительного пищеварительного расстройства (тошнота, рвота и абдоминальные боли), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение веса, респираторные симптомы (глубокое и/или учащенное дыхание) или неврологические симптомы (включая заторможенность нервной системы).

Лактоцидоз характеризуется высоким уровнем смертности и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. ю. Молочнокислый ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев лечения. Лечение нуклеозидными аналогами прекращается при возникновении симптоматического повышения молочной кислоты в крови и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии и при резком увеличении активности аминотрансферазы. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам (в особенности, женщинам, страдающим ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска развития заболевания печени или стеатоза. Пациенты с сопутствующим заболеванием – гепатитом С и принимающие альфа интерферон и рибавирин, подвержены наиболее высокому риску. Пациенты, находящиеся в группе риска, должны проходить тщательное врачебное наблюдение.

Митохондриальная дисфункция: в лабораторных условиях было выявлено, что нуклеозиды и их аналоги в какой-то степени повреждают митохондрии. Были получены данные о том, что новорожденные с отрицательным анализом на ВИЧ, находившиеся в утробе матери и/или после рождения при применении нуклеозидных аналогов приобретали митохондриальную дисфункцию. К основным побочным эффектам препарата относятся: гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Однако такие эффекты обычно транзиторны. Также были получены данные о поздно проявляющихся симптомах неврологических расстройств – гипертония, судороги и нарушение поведения пациентов. Что касается неврологических расстройств, то пока не установлено, являются ли они кратковременными или постоянными. При лечении матери нуклеозидами или их аналогами, симптомы и признаки митохондральной дисфункции могут появиться у ребенка в утробе (даже у ВИЧ–отрицательных детей), поэтому новорожденные должны проходить клинический осмотр и лабораторные анализы на возможность развития митохондриальной дисфункции в случае наличия соответствующих признаков и симптомов. Однако, несмотря на побочные реакции, все же рекомендуется применение антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения наследственной передачи ВИЧ от матери – ребенку.

Липодистрофия: комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается уменьшением или увеличением объема жировой ткани в подкожной клетчатке (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ. В настоящий момент данные о дальнейших последствиях пока не известны. Механизмы воздействия препарата в этом направлении пока не установлены. В настоящий момент существует лишь необоснованное предположение о взаимосвязи висцерального липоматоза с ингибиторами протеазы (PIs), липоатрофии с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTIs). Повышенный риск развития липодистрофии зависит от некоторых индивидуальных особенностей организма, таких как пожилой возраст, и факторов лекарственного взаимодействия, таких как продолжительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические нарушения. При проведении осмотров, также рекомендуется обращать внимание на внешние признаки перераспределения жиров у пациента. Необходимо обращать внимание на недостаток липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови. При липидных нарушениях следует проводить соответствующее медицинское лечение.

Синдром иммунной реактивации: при применении комбинированной антиретровирусной терапии (CART) у ВИЧ-инфицированных пациентов с пониженным иммунитетом могут возникнуть воспалительные реакции к бессимптомным или остаточным оппортунистическим патогенным микроорганизмам, которые могут вызвать серьезные клинические состояния, или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые несколько недель или месяцев лечения при помощи CART. К ним относятся: цитомегаловирусные ретиниты, диффузные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii (пневмоцистоз). Любые воспалительные реакции оцениваются и, при необходимости, лечатся.

Заболевания печени: в случае, если ламивудин применяется для одновременного лечения ВИЧ и гепатита В, то дополнительная информация по применению ламивудина для лечения гепатита В указывается в инструкции ламивудина.

Безопасность и эффективность зидовудина не были установлены у пациентов с серьезными заболеваниями печени. В случае применения комбинированной антиретровирусной терапии для лечения пациентов с хроническими гепатитами В или С, пациенты относятся к группе риска возникновения серьезных побочных эффектов со стороны печени с летальным исходом. В случае одновременной антивирусной терапии гепатитов В или С, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению этих лекарственных препаратов.

При прекращении лечения препаратом Ламивудин и зидовудин 150 мг/300 мг у пациентов с сопутствующим гепатитом В, рекомендуется дальнейшее проведение анализа функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В. Связано это с тем, что резкое прекращение лечения препаратом может вызвать обострение гепатита.

У пациентов с ранее выявленными заболеваниями печени (включая хронический активный гепатит), при применении комбинированной антиретровирусной терапии увеличивается частота нарушения функции печени, поэтому такие пациенты должны обследоваться в соответствии с стандартной практикой. При ухудшении функций печени у таких пациентов, следует приостановить или прекратить лечение препаратом.

Остеонекроз: несмотря на то, что причины возникновения остеонекроза, многофакторные (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, серьезная иммунодепрессия, повышенный индекс массы тела и т.д.) были отмечены случаи возникновения остеонекроза частично у пациентов, с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или продолжительностью комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует обращаться к квалифицированному специалисту за медицинской помощью при наличии болей и проблем с суставами, а также в случае затруднения передвижения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось специального изучения влияния Ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.

Передозировка

Симптомы: сведений о случаях передозировки фиксированной комбинацией Ламивудина и зидовудина нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки отдельно ламивудином и зидовудином. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита глюкуронида.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг/300 мг.

По 60 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Aurobindo Pharma Limited

Unit III, Survey No. 313, Bacupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

Aurobindo Pharma Limited, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050046, г. Алматы, ул. Солодовникова, 21/289

Тел. (727) 392-74-05

787182341477976666_ru.doc	112.5 кб
357892641477977805_kz.doc	152.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники