Зидовудин сироп для новорожденных цена инструкция по применению

Зидовудин р-р — Озон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004317

Торговое наименование препарата

Зидовудин

Международное непатентованное наименование

Зидовудин

Лекарственная форма

раствор для приема внутрь

Состав

Состав на 1 мл раствора:

Действующее вещество: зидовудин — 10,0 мг.

Вспомогательные вещества: мальтитол — 640,0 мг; глицерол — 100,0 мг; натрия сахаринат — 2,0 мг; лимонная кислота — 3,5 мг, натрия бензоат — 2,0 мг; ароматизатор клубничный — 0,5 мг; вода — до 1 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство

Код АТХ

J05AF01

Фармакодинамика:

Механизм действия

Зидовудин — противовирусный препарат, аналог тимидина, invitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) invitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин — один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере. 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину invitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности invitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину invitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности invitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования invitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

Фармакокинетика:

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60- 70 %. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{ss max}) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{ss min}) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38 %, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.

Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм

5′-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м² и 180 мг/м² площади поверхности тела в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) соответственно. У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50 % по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Площадь под кривой «концентрация — время» зидовудина (AUC) увеличивается на 100 %, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5′-глюкуронида зидовудина. однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5′-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Показания:

— Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;

— Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

— нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л);

— снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

С осторожностью:

— Пациенты пожилого возраста;

— угнетение костномозгового кроветворения;

— анемия (гемоглобин 75-90 г/л);

— печеночная недостаточность;

— гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени;

— нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0* 10⁹/л или 750-1000/мкл);

— дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;

— ожирение.

Беременность и лактация:

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный периоды. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

Применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудным молоком своих детей.

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако, беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Так как зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Зидовудин должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.

Препарат Зидовудин предназначен для приема внутрь.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза составляет 500 или 600 мг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.

Особые группы пациентов.

Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг

Рекомендуемая доза составляет 18 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (2 раза в сутки).

Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг

Рекомендуемая доза составляет 24 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5′-глюкуронида зидовудина.

Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функции печени может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме крови невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования — уменьшение дозы или отмена препарата Зидовудин — может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения концентрации гемоглобина до 75-90 г/л (4,65- 5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 10⁹/л).

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин

— Беременным женщинам, начиная со срока беременности 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов зидовудин в лекарственной форме для внутривенного введения вводится внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до момента пережатия пуповины.

— Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Зидовудин в дозе 600 мг/сутки (по 300 мг два раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3 часа по 300 мг препарата Зидовудин внутрь от начала родов до родоразрешения.

Далее новорожденным показано назначение препарата Зидовудин раствор для приема внутрь в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная не позднее 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могут принимать раствор препарата Зидовудин внутрь, необходимо вводить зидовудин в лекарственной форме для внутривенного введения в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 ч.

Инструкция по использованию дозирующего шприца

Прилагаемый дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Зидовудин, раствор для приема внутрь.

1. Снимите крышку с флакона.

2. Вставьте дозирующий шприц в горлышко флакона.

3. Переверните флакон.

4. Потянув за поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.

5. Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц.

6. Осторожно поместите шприц в рот, за щеку, проглотите препарат, медленно надавливая на поршень шприца. Не надавливайте на поршень слишком сильно, раствор может попасть на заднюю стенку глотки и вызвать удушье.

7. Повторите процедуры 3-7 до получения полной дозы.

8. Не оставляйте шприц во флаконе, после использования тщательно промойте дозирующий шприц чистой водой.

9. Плотно закройте флакон крышкой.

Побочные эффекты:

Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо­физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований зидовудина и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия (которая может потребовать проведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает при приёме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации СН4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результате может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развития нейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом лечения количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточная концентрация витамина В12 были низкими; нечасто — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — молочнокислый ацидоз, анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны психической сферы: редко — тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боли в животе, диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы: часто — повышение концентрации билирубина и активности ферментов печени; редко — поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, кожный зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: редко — гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто — недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения зидовудином.

Передозировка:

Симптомы

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита — 5′-глюкуронида зидовудина.

Взаимодействие:

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для лечения пневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (Сmах) на 28% при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Таким образом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована invitro.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови, при необходимости снижают дозы препаратов.

Поскольку у некоторых пациентов, даже несмотря на терапию зидовудином, могут развиваться оппортунистические инфекции, то необходимо рассмотреть возможность назначения профилактической антимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозоле, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций при совместном применении зидовудина с этими препаратами.

Особые указания:

Лечение препаратом Зидовудин должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.

Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах или контакте с инфицированной кровью при применении зидовудина, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Препарат Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Хотя препарат Зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, на фоне применения препарата ограничены.

Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ — инфекции, получающих длительное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача может произойти даже несмотря на лечение.

Экстренная профилактика при вероятном заражении.

Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь, другие жидкости) необходимо срочно в течение Т-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ).

Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Зидовудин, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели после начала лечения препаратом Зидовудин, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Зидовудин, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения особенно на поздней стадии ВИЧ — инфекции.

Во время приема препарата Зидовудин у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко, поэтому общие анализы крови могут выполняться реже, в зависимости от общего состояния пациента (например, один раз в 1-3 месяца).

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 х 10⁹/л, суточная доза препарата Зидовудин должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или препарат Зидовудин отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Зидовудин в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы препарата Зидовудин при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии препаратом Зидовудин, так и при применении препарата Зидовудин в составе комбинированной терапии. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Клиническими признаками этих осложнений могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря в весе, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Применение нуклеозидных аналогов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам (особенно женщинам с излишней массой тела), с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания. Препарат Зидовудин следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза с гепатитом или без него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию.

До настоящего времени все препараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическими нежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако клинические данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно синергичную роль.

Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры — цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция, и пневмония, вызванная Pneumocystisjiroveci(Р. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда со смертельным исходом).

Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно, развитие печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращение применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинической токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ- инфекции, были ассоциированы с продолжительным применением зидовудина.

Совместное применение с зидовудинсодержащими препаратами

Препарат Зидовудин не следует применять совместно с препаратами, содержащими зидовудин, как один из компонентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние препарата Зидовудин на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги).

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл.

Упаковка:

По 200 мл раствора во флакон из стекломассы оранжевого стекла или флакон полимерный для лекарственных средств, снабженный пластиковым рассекателем/адаптером, укупоренный крышкой полимерной навинчиваемой с контролем первого вскрытия или крышкой полимерной с системой «нажать-повернуть».

Один флакон вместе с инструкцией по применению, а также шприцем-дозатором помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ретровир® (10 мг/мл)

МНН: Зидовудин

Производитель: ГлаксоСмитКляйн Инк.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zidovudine

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№011013

Информация о регистрации в РК:
13.04.2018 — 13.04.2023

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
7 579.88 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ретровир®

Международное непатентованное название

Зидовудин

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл

Состав

5 мл раствора содержат

активное вещество – зидовудин 50 мг,

вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированный, глицерин, кислота лимонная безводная1, натрия бензоат, натрия сахарин, ароматизатор клубничный, ароматизатор «белый сахар», вода очищенная.

1 – вместо кислоты лимонной безводной может использоваться кислоты лимонной моногидрат

Описание

Прозрачный бледно-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТХ J05AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-70 %. Средняя равновесная максимальная Css max и Css min после приема внутрь раствора зидовудина в дозе 5мг/кг каждые 4 часа составляют 7.1 и 0.4 мкМ (или 1.9 и 0.1 мкг/мл), соответственно.

Зидовудин фосфорилируется в пораженных и непораженных вирусом клетках до монофосфатных (МФ) производных при помощи клеточной тимидинкиназы.

Распределение

Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме крови составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 часа этот показатель равен 0,52-0,85. Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и в грудном молоке. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 34 – 38 %, соответственно, конкурентное связывание с другими препаратами по механизму замещения не предполагается.

Метаболизм

5′-глюкуронид является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится через почки.

Выведение

Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1.1 часа, 27.1 мл/мин/кг и 1.6 л/кг, соответственно.

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции.

Фармакокинетика у детей

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %.

После приема внутрь раствора зидовудина в дозе 120 мг /м2 поверхности тела и 180 мг/ м2 уровень Css max составляет 1.19 мкг/ мл (4.45 мкМ) и 2.06 мкг/мл (7.7мкМ), соответственно.

Основным метаболитом является 5′-глюкуронид. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции. У новорожденных в возрасте младше 14 дней жизни наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней жизни фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.

Пожилые

Исследований по изучению фармакокинетики у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышена на 50 % по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100 %, период полувыведения препарата значительно не меняется. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Нарушение функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения его глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов.

Беременные женщины

Имеются данные по фармакокинетике зидовудина у женщин в последнем триместре беременности. При прогрессировании беременности не наблюдалось эффекта кумуляции зидовудина. Фармакокинетика зидовудина была идентична данным небеременных женщин. В связи с пассивным механизмом прохождения зидовудина через плаценту, его концентрация в плазме плода была идентична концентрации в плазме матери.

Фармакодинамика

Ретровир® — противовирусный препарат, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-монофосфата до зидовудина ди- и трифосфата (ТФ) катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат (ТФ) действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование вирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина-ТФ в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за α-полимеразу клеточной ДНК человека. Ретровир® не обладает антагонизмом в отношении других противовирусных препаратов (ламивудин, диданозин, интерферон-альфа, абакавир).

Постконтактная профилактика ВИЧ

Международные руководства по профилактике передачи ВИЧ-инфекции при случайном воздействии ВИЧ-инфицированной крови, например, при уколе иглой, рекомендуют начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином (Эпивир™) в течение 1-2 часов после воздействия. В случае более высокого риска заражения в режим лечения следует включить ингибиторы протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Контролируемые клинические исследования в поддержку данных рекомендаций ограничены. Сероконверсия может иметь место, несмотря на соответствующее лечение антиретровирусными препаратами.

Показания к применению

— лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых

— снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от ВИЧ-позитивных беременных женщин к плоду

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ретровир® должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и подростки весом более 30 кг

Рекомендуемая доза препарата составляет 250-300 мг дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети весом от 9 кг до 30 кг

Рекомендуемая доза препарата составляет 9 мг/кг дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Максимальная доза не должна превышать 300 мг дважды в сутки.

Дети весом от 4 кг до 9 кг

Рекомендуемая доза препарата Ретровир® составляет 12 мг/кг дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Отсутствуют рекомендации для детей весом менее 4 кг.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Эффективны 2 схемы профилактики.

• Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Ретровир® внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (по 100 мг 5 раз в сутки). Во время родов препарат Ретровир® назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, затем необходимо продолжить внутривенную инфузию в дозе 1 мг/кг/час до момента наложения зажима на пуповину. Новорожденным назначается Ретровир® внутрь в виде раствора в первые 12 часов после рождения вплоть до 6 недели из расчета 2 мг/кг каждые 6 часов.

  Необходимо использовать подходящий размер дозирующего шприца для точного определения дозы. Если новорожденные не могут получать препарат Ретровир® внутрь, им необходимо назначать Ретровир® в виде 30-минутных внутривенных инфузий в дозе 1.5 мг/кг массы тела каждые 6 часов.

• С 36 недель беременности рекомендуется применение препарата Ретровир® внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки до начала родов, а затем 300 мг каждые 3 часа до окончания родов.

  Инструкция по применению

  Используйте вложенный в упаковку шприц-дозатор для более точного дозирования.

• Откройте флакон и отложите крышку

• Закрепите пластиковый адаптер у горлышка флакона, крепко удерживая флакон

• Плотно вставьте дозирующий шприц в адаптер

• Переверните флакон

• Оттяните поршень шприца и наберите первую часть рекомендованной Вам дозы

• Переверните флакон и отсоедините шприц от адаптера

• Введите все количество препарата в ротовую полость непосредственно из шприца по направлению к внутренней поверхности щеки, медленно продвигая поршень шприца к его основанию. Данная манипуляция позволит Вам проглотить раствор, не вызывая затруднений с глотанием. Не нажимайте на поршень слишком сильно и не вводите препарат слишком быстро по направлению к задней стенке глотки, так как это может привести к возникновению кашлевого рефлекса.

• Повторите шаги 3 – 7 до момента, пока вся рекомендованная доза не будет принята

• Не оставляйте шприц во флаконе. Выньте адаптер и шприц из флакона и тщательно промойте их в чистой воде. Убедитесь, что шприц и адаптер высохли до момента их повторного использования.

• Тщательно закройте флакон крышкой

  Почечная недостаточность

  При тяжелой почечной недостаточности рекомендуемая доза препарата составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта, может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир® составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

  Печеночная недостаточность

  Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, предполагают возможную кумуляцию зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов. Если контроль уровня зидовудина в плазме невозможен, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз.

  Побочные реакции со стороны органов кроветворения

  Изменение в дозировании или отмена препарата Ретровир® может потребоваться у пациентов с неблагоприятными реакциям со стороны органов кроветворения, у которых содержание гемоглобина уменьшается до 7.5-9.0 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л) или количество нейтрофилов снижается до 0.75-1.0 х 109/л.

  Пациенты пожилого возраста

  Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения в показателях периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир® и осуществлять соответствующее наблюдение перед началом и во время лечения препаратом.

Побочные действия

Профиль побочных эффектов схож у взрослых и детей.

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000).

Очень часто

— головная боль

— тошнота

Часто

— анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз Ретровира® (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/ мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы Ретровира® или его отмена; частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения

— гиперлактатемия

— головокружение, недомогание

— рвота, боли в области живота, диарея

— повышение уровня билирубина и печеночных ферментов

— миалгия

Нечасто

— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

— одышка

— метеоризм

— кожная сыпь, кожный зуд

— миопатии

— лихорадка, болевой синдром, астения

Редко

— аплазия красного ростка

— молочнокислый ацидоз

— анорексия

— перераспределение/накопление жировых отложений (имеет мультифакторную этиологию, в частности, использование комбинированной терапии антиретровирусными прерпаратами)

— бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления,

судороги

— кардиомиопатия

— пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия,

панкреатит

— выраженная гепатомегалия со стеатозом

— пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенное потоотделение

— учащенное мочеиспускание

— гинекомастия

— озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы

— кашель

— беспокойство, депрессия

Очень редко

— апластическая анемия

После нескольких недель терапии частота возникновения тошноты и других

наиболее распространенных побочных реакций на Ретровир® уменьшается.

Побочные реакции, возникающие при применении Ретровира® для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

У детей наблюдалось снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не

требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает в течение 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир®. Отдаленные последствия применения препарата Ретровир® in utero и у новорожденных неизвестны.

Противопоказания

— гиперчувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата

— нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75 х 109/ л)

— снижение содержания гемоглобина (менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/ л)

— детский возраст до 3 месяцев и масса тела менее 4 кг

— период лактации

С осторожностью: печеночная недостаточность

Лекарственные взаимодействия

Так как зидовудин выводится преимущественно посредством печеночного метаболизма в виде неактивного метаболита, препараты с аналогичным механизмом действия (глюкоронизация) могут потенциально подавлять метаболизм Ретровира®.

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако, они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит 5′-глюкуронид (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови (наблюдался единичный случай повышения концентрации фенитоина), что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Ретровиром®.

Пробеницид: снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин: комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для

зидовудина на 48 %±34 %, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование

Ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Ретровиром®, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация Ретровира®, особенно при терапии острых состояний, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на Ретровир®. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина в виде аэрозоля, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций Ретровира®.

Резистентность

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин — один из них) происходит в результате постепенного появления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ- инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77,116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции. Снижение чувствительности к зидовудину наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции Ретровиром®. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранней стадии ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно меньше, чем в поздних стадиях заболевания.

В настоящее время еще не изучена связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии. Применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса в том случае, если пациентам ранее не проводилась анти-ретровирусная терапия. Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеаз, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

Особые указания

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения препарата Ретровир® с другими препаратами без оповещения лечащего врача и о том, что применение препарата Ретровир® не предотвращает заражение ВИЧ в результате сексуального контакта или через зараженную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.

Ретровир® не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета, включая возникновение оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. Было показано, что препарат снижает риск развития оппортунистических инфекций, однако, данные по возникновению новообразований, включая лимфомы, ограниченны. Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение на поздней стадии ВИЧ инфекции, показывают, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-заболевания, находящихся на длительной терапии, риск развития лимфомы неизвестен.

Согласно международным рекомендациям, при случайном заражении через ВИЧ-инфицированную кровь, необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию препаратами Ретровир® и Эпивир. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеаз. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, сероконверсия все же может произойти.

Симптомы, которые принимают за побочные реакции на Ретровир®, могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием Ретровира® часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения препарата Ретровир®, но иногда может развиться раньше); нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир®, но иногда возникает раньше); лейкопения может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Ретровир®, особенно в высоких дозах (1200 мг — 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Во время приема Ретровира® у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0.75×109/л -1.0×109/л, суточная доза Ретровира® должна быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Ретровир® отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир® в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы Ретровира®, нуждаются в переливании крови.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, в том числе со смертельным исходом, были зарегистрированы при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратом Ретровир®. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Ретровир® следует отменить во всех случаях появления клинических (общая слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ) или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза с наличием или отсутствием гепатита (что может включать гепатомегалию и стеатоз даже в случае отсутствия повышения уровня маркеров-трансаминаз).

Пациентам с известными факторами рисками для развития печеночной недостаточности следует применять препарат Ретровир® с осторожностью.

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия и повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались раздельно или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Так как все препараты из группы ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной нуклеозидтранскриптазы ассоциируются с возникновением одногои более из вышеперечисленных побочных явлений, объединенных в общий синдром липодистрофии, данные указывают на различия в риске возникновении липодистрофии между отдельными группами пациентов соответствующих терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет многофакторную природу: стадия ВИЧ-заболевания, более старший возраст и продолжительность получения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Необходимо своевременное выявление любых симптомов воспаления и при необходимости назначение соответствующей противовоспалительной терапии. Сообщается о случаях возникновения аутоиммунных нарушений (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) при воспалительном синдроме восстановления иммунитета, однако, время начала заболеваний довольно вариабельно — до нескольких месяцев от начала терапии и может сопровождаться нетипичными симптомами.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Ретровиром® в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Ретровира® не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ. Это особенно важно у пациентов с анемией в анамнезе на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Ретровир® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин поникает через плаценту. Препарат Ретровир® можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Беременные женщины, предполагающие применение препарата Ретровир® во время беременности для профилактики передачи ВИЧ-инфекции плоду, должны быть информированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Применение препарата Ретровир® после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Было выявлено незначительное и преходящее повышение уровня молочной кислоты в сыворотке плода, что может быть вызвано митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение данного факта неизвестно. Также существуют данные о возникновении задержки в развитии, развитии судорог и других неврологических нарушений в очень редких случаях у детей, матери которых принимали препарат Ретровир®, однако, прямой взаимосвязи между приемом препарата и данными патологиями не выявлено. Полученные данные не влияют на рекомендации применения препарата Ретровир® для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Отдаленные последствия применения препарат Ретровир® у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния, о чем беременные женщины должны быть обязательно проинформированы.

Лактация

Во избежание передачи вируса женщинам с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется кормить детей грудью, однако в случае, когда иное вскармливани не предоставляется возможным, необходимо следовать официальным рекомендациям при рассмотрении возможности грудного вскармливания женщинами, находящимися на антиретровирусной терапии.

Следует учитывать, что при назначении препарата Ретровир® в дозе 200 мг концентрация зидовудина в грудном молоке идентична таковой в сыворотке плазмы. При приеме зидовудина в дозе 300 мг два раза в сутки соотношение концентраций зидовудина в плазме и грудном молоке составляло 0.4 – 3.2. Средняя концентрация зидовудина в сыворотке составляла 24 нг/мл. Так как внутриклеточное содержание зидовудина трифосфата (активного метаболита зидовудина) у вскармливаемых младенцев не определялось, клиническое значение концентраций данных веществ в сыворотке неизвестно.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние препарат Ретровир® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не изучалось. Однако, неблагоприятное влияние на эти способности маловероятны. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем и другими механизмами следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме препарата Ретровир®.

Передозировка

Симптомы: специфических симптомов или признаков при передозировке препаратом Ретровир® выявлено не было, за исключением установленных побочных реакций: усталость, головная боль, рвота и редкие изменения со стороны показателей крови.

Было зарегистрировано 16-кратное увеличение уровня зидовудина в плазме по сравнению с терапевтическими концентрациями, что не сопровождалось какими-либо клиническими, биохимическими или гематологическими последствиями.

Лечение: наблюдение пациента на предмет развития признаков интоксикации и симптоматическая поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитональный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл.

По 200 мл препарата помещают в стеклянный флакон из желтого стекла.

По 1 флакону вместе с дозирующим шприцем объемом 1, 5 или 10 мл, адаптером и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Инк., Канада

(7333 Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4)

Упаковщик

ГлаксоСмитКляйн Инк., Канада

(7333 Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4)

Владелец регистрационного удостоверения

ViiV Healthcare ULC, Канада

(8455 Route Transcanadienne, Montreal, Quebec, Canada, H4S 1Z1)

Ретровир является зарегистрированной торговой маркой группы компаний ViiV Healthcare

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане

050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273

Номер телефона: +7 701 9908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: + 7 727 258 28 90

Адрес электронной почты: kaz.med@gsk.com

964464331477976906_ru.doc	124.5 кб
011959021477978078_kz.doc	130 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники