Зилт инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки цена аналоги

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

ядро: активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, в пересчете на клопидогрел 75,000 мг; вспомогательные вещества: лактоза, безводная 108,125 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,00 мг, крахмал прежелатинизированный 12,00 мг, макрогол 6000 8,00 мг, касторовое масло, гидрогенизированное 4,00 мг;

оболочка: гипромеллоза 6ср 5,60 мг, титана диоксид (Е171) 1,46 мг, тальк 0,50 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,04 мг, пропиленгликоль 0,40 мг.

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

*Вид на поперечном разрезе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

антиагрегантное средство

АТХ

B.01.A.C.04

Фармакодинамика

Клопидогрел — это пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание
аденозин дифосфата (АДФ) с P2YI2 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового GPIIb /IIIа комплекса, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Подавление агрегации тромбоцитов является необратимым и продолжается на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7-10 дней), поэтому скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, помимо АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов под действием АДФ.

Активный метаболит образуется под действием изоферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться под действием других лекарственных средств, поэтому адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается не у всех пациентов.

При лечении клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки с первого дня терапии отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг в сутки, в среднем, составляла от 40% до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, в среднем, в течение 5 дней.
Клопидогрел позволяет предупредить развитие атеротромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов любой локализации, особенно с поражением церебральных, коронарных или периферических артерий.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки
клопидогрел быстро всасывается. Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo
клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами цитохрома Р450. Вначале
клопидогрел превращается до промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию.

Сmах активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает Сmах после 4-х дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). Сmах в плазме крови достигается примерно через 30-60 минут после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь 14С-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза / 150 мг поддерживающая доза (600 мг / 150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300 мг / 75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших
клопидогрел по схеме 300 мг / 75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших
клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Нарушение функции печени

После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.

Этнические особенности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых / этнических групп (см. подраздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Профилактика атеротромботических осложнений

:

— у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

— у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой; с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

— Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

— тяжелое нарушение функции печени;

— острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— беременность и период грудного вскармливания;

— дети до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

— Умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения);

— нарушение функции почек (ограниченный опыт применения);

— патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»));

— заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных);

— одновременное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторы циклооксигеназы — 2 (ЦОГ-2);

— одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;

— пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19);

— гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например,
тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано, что
клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Поэтому, при необходимости терапии
клопидогрел ом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.

Препарат Зилт® принимается в дозе 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом Зилт® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-ему месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Препарат Зилт® следует принимать в дозе 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Зилт® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4-х недель. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислоты длительностью более 4-х недель у таких пациентов не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Препарат Зилт® назначают в дозе 75 мг один раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки.

Если пациент пропустил прием очередной дозы:

— если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Зилт®, а затем следующую дозу принимать в обычное время;

— если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом, не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Зилт® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг один раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших
клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей. Нарушение функции печени

После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.

Этнические особенности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых / этнических групп (см. подраздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Гендерные эффекты

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Безопасность клопидогрела была исследована у пациентов, получавших терапию клопидогрелом в течение 1 года или более. Безопасность применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки была сопоставимой с таковой при применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Кроме того, указаны спонтанные сообщения о нежелательных реакциях.

В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении клопидогрела наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом, в течение первого месяца терапии.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто ?1/10; часто от ?1/100 до <1/10; нечасто от ?1/1000 до <1/100; редко от >1/10000 до <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна, не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: тромбоцитопения, лейкопения,эозинофилия;редко: нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко: тромботическаятромбоцитопеническая пурпура (см. раздел «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения,анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна: перекрестно-реактивная гиперчувствительность на тиенопиридины (например,
тиклопидин,
прасугрел).

Нарушения психики: очень редко: спутанность сознания,галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто: внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение и парестезия; очень редко: нарушение вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: кровоизлияние в глазное яблоко (в конъюнктиву, в ткани и сетчатку глаза).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко: вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: часто: гематома; очень редко: серьезное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: носовое кровотечение; очень редко: кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочноекровотечение), бронхоспазм,интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто: язва желудка идвенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко: забрюшинное кровоизлияние; очень редко: желудочно-кишечное изабрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: подкожные кровоподтеки; нечасто: кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (подкожные кровоизлияния); очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай; частота неизвестна: лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: гематурия; очень редко: гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто: удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов,уменьшение количества тромбоцитов.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и развитию геморрагических осложнений. При наличии кровотечений необходима адекватная терапия.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

Взаимодействие

Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем, применение данной комбинации не рекомендуется.

Применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или при других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но
клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияния на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с таковой частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВП в настоящее время, не известно повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВП. Поэтому одновременную терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрела следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP2C19:
клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся:
омепразол и
эзомепразол,
флувоксамин,
флуоксетин,
моклобемид,
вориконазол,
флуконазол,
тиклопидин,
ципрофлоксацин,
циметидин,
карбамазепин,
окскарбазепин и
хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг один раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом. В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны сердечно-сосудистой системы относительно данного фармакокинетического / фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с омепразолом или эзомепразолом.

К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся:
пантопразол и
лансопразол. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов, в среднем, на 15% и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно.

Другие лекарственные препараты

При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

— при одновременном применении клопидогрела с атенололом и / или нифедипином, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;

— фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

— фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

— антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

—
фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что
клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как
фенитоин и толбутамид, а так же НПВП, которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9;

— диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Во время лечения клопидогрелом, особенно в первые недели и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, чтобы исключить признаки кровотечения (в том числе скрытого). Учитывая риск развития кровотечений и гематологических нежелательных явлений (см. раздел «Побочное действие»), при появлении клинических симптомов возможного кровотечения во время лечения, необходимо немедленно выполнить клинический анализ крови с определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показателей функции тромбоцитов, с подсчетом количества тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанным с травмой, хирургическим вмешательством и другими патологическими состояниями или заболеваниями, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных), и пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может увеличить риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Если пациенту проводится плановое хирургическое вмешательство, а антитромбоцитарный эффект нежелателен, то
клопидогрел следует отменить за 5-7 дней до операции.

Пациента следует информировать о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны сообщить лечащему врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Необходимо также информировать врача о приеме клопидогрела, если пациенту предстоит оперативное вмешательство (включая стоматологическое) или перед началом приема нового лекарственного препарата.

Очень редко на фоне применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При тяжелом нарушении функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым ишемическим инсультом давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по применению в таком состоянии).

Перекрестно-реактивная гиперчувствительность

Пациенты должны быть обследованы на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например,
тиклопидин,
прасугрел), так как известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу во время терапии.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Зилт® не следует принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, т.к. содержит лактозу. Препарат Зилт® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать у пациентов расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность управлять транспортным средством

Препарат Зилт® не оказывает существенного влияния на способность управления автотранспортом или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.

Упаковка

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из комбинированного материала

OPA/AL/PVC (полиамид/ фольга алюминиевая /поливинилхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2, 4, 8 или 12 контурных упаковок (блистеров) по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 3 или 9 контурных упаковок (блистеров) по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА-РУС, ООО

Производитель

KRKA, d.d. Словения Представительство: КРКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые; вид на поперечном разрезе — белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 6cp, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль.

7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (12) — пачки картонные.

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение С_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), C_max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С_max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % — через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т_1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений; у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть; у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению; при почечной недостаточности; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций; при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

Принимают внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна — колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия; частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной гемофилии А.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, парестезия, головокружение; редко — вертиго; частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд; частота неизвестна — макуло-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — гломерулонефрит.

Со стороны половой системы: частота неизвестна — гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Прочие: частота неизвестна — лихорадка.

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Сертификаты