Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.
Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих варфарин. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет время кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.
Гепарин: по данным клинического исследования, у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияние на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с их частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВС: по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время, неизвестно, повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВС. Поэтому одновременную терапию НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP2C19: клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.
Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом.
В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны ССС относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения c омепразолом или эзомепразолом.
К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лансопразол.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела).
Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов в среднем на 15 и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно.
Другие лекарственные препараты
При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:
— при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;
— фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;
— фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;
— антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;
— фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а так же НПВС, которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9;
— диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, препараты, используемые при гормонозаместительной терапии: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Зилт® (Zyllt®)
💊 Состав препарата Зилт®
✅ Применение препарата Зилт®
⚠️ Регистрационное удостоверение данного продукта заменено
Описание активных компонентов препарата
Зилт®
(Zyllt®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.04.24
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
B01AC04
(Клопидогрел)
Лекарственная форма
| Зилт® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 14, 28 или 84 шт. рег. №: ЛС-001229 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Зилт®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые; вид на поперечном разрезе — белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 108.125 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 30 мг, крахмал прежелатинизированный — 12 мг, макрогол 6000 — 8 мг, масло касторовое гидрогенизированное — 4 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 6cp — 5.6 мг, титана диоксид (Е171) — 1.46 мг, тальк — 0.5 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0.04 мг, пропиленгликоль — 0.4 мг.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (12) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Клопидогрел представляет собой про-лекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Фармакокинетика
После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % — через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.
Показания активных веществ препарата
Зилт®
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений; у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть; у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь.
Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна — колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия; частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной гемофилии А.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, парестезия, головокружение; редко — вертиго; частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Со стороны психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд; частота неизвестна — макуло-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — гломерулонефрит.
Со стороны половой системы: частота неизвестна — гинекомастия.
Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.
Прочие: частота неизвестна — лихорадка.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к клопидогрелу; острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению; при почечной недостаточности; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций; при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).
Применение при беременности и кормлении грудью
Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан к применению при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью применяют при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
Применение у пожилых пациентов
Коррекции режима дозирования не требуется.
Особые указания
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Деплатт®-75
(TORRENT PHARMACEUTICALS, Индия)
Зилт®
(КРКА-РУС, Россия)
Клапитакс
(ЕСКО ФАРМА, Россия)
Клопидекс®
(BELUPO, Pharmaceuticals & Cosmetics, Хорватия)
Клопидогрел
(АТОЛЛ, Россия)
Клопидогрел
(РАФАРМА, Россия)
Клопидогрел
(РЕПЛЕК ФАРМ, Македония)
Клопидогрел
(ИЗВАРИНО ФАРМА, Россия)
Клопидогрел
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)
Клопидогрел
(ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ, Россия)
Все аналоги
Состав
В составе одной таблетки препарата Зилт присутствует 97,8 миллиграмм гидросульфата клопидогрела. При исчислении в клопидогреле (Clopidogrel) одна таблетка данного лекарства содержит 75 миллиграмм активного лекарственного соединения.
Помимо того, Зилт содержит такие вспомогательные компоненты как: гидрогенизированное масло касторовое (4 мг.), прежелатинизированный крахмал (12 мг.), безводная лактоза (108,1 мг.), микрокристаллическая целлюлоза (30 мг.), а также 6000 макрогол (8 мг.).
В составе пленочной оболочки таблетированного лекарственного средства содержатся следующие элементы: пропиленгликоль (0,4 мг.), гипромеллоза (5,6 мг.), красный оксид железа (0,04 мг.), диоксид титана (1,46 мг.), а также тальк (0,5 мг.).
Форма выпуска
Таблетки, имеющие округлую двояковыпуклую форму, покрытые розовой пленочной оболочкой, которые упаковывают в блистеры по 7 штук в каждом затем помещают в картонные коробки по 2,4 или 12 блистеров. При поперечном разрезе таблетки Зилта можно увидеть шероховатую массу белого цвета с оболочкой.
Фармакологическое действие
Зилт относиться к лекарственным средствам, которые оказывают на организм человека антиагрегационное воздействие.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Так называемое пролекарственное соединение клопидогрел по своему химическому строению относится к активным метаболитам и является ингибитором процесса агрегации тромбоцитов. Лекарственное соединение ингибирует в селективном режиме связывание аденозиндифосфатов (сокращенно АДФ . т.е. свободный нуклеотид, в химическом составе которого присутствует фосфорная кислота, рибоза, а также аденин) с тромбоцитными рецепторами P2Y12.
Помимо того препарат оказывает влияние на опосредованную АДФ активацию GPIIb/IIIa (гликопротеиновый комплекс), тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Примечательно то, что процесс агрегации тромбоцитов необратим и не приостанавливается в течение их жизненного цикла, который длится, как правило, от 7 до 10 дней. Это означает, что восстановления функциональности тромбоцитов происходит одновременно с их обновлением.
Поскольку под воздействием АДФ усиливается блокада тромбоцитной активации, агрегация тромбоцитов может происходить также и при условии их индуцирования отличными от АДФ агонистами. При приеме данного лекарственного средства понижается эффективность АДФ, которая продуцируется в каждом активном тромбоците. Заметное ингибирование тромбоцитной агрегации может наблюдаться уже в первые сутки приема препарата при дозировке в 75 мг.
По прошествии пяти дней с момента последнего приема препарата агрегация тромбоцитов, как и длительность кровотечения восстанавливается до прежнего уровня. Препарат позволяет предупреждать развитие осложнений атеротромботического характера у пациентов, которые страдают от атеросклероза. Особенно эффективен Зилт при поражении периферических, церебральных, а также коронарных артерий.
Однократная суточная доза препарата Зилт (75 мг.) быстро всасывается. Максимальное содержание в крови клопидогрела достигается через 45 минут. Почки выводят половину лекарственного средства из организма, кишечник – его вторую половину.
Показания к применению Зилта
Показаниями к применению Зилта являются следующие случаи:
- профилактика осложнений атеротромботического типа у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, а также после инсульта;
- артериальные заболевания;
- острый коронарный синдром.
Стоит отметить, что данный препарата используют в лечении двух групп пациентов, страдающих коронарным синдромом:
- при подъеме сегмента ST, т.е. в случае, так называемого, острого инфаркта;
- при нестабильной стенокардии, а также при инфаркте без зубца Q, когда не происходит подъем сегмента ST.
Кроме того, Зилт используют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой при тромболитическом терапевтическом лечении пациентов.
Противопоказания
Зилт противопоказан:
- при гиперчувствительности;
- при острых формах кровотечений, например, внутричерепное кровоизлияние;
- при нарушении функций печени;
- при непереносимости лактозы;
- при дефиците лактазы;
- во время беременности и в период грудного вскармливания;
- пациентам, не достигшим 18 лет.
С осторожностью следует принимать препарат в первые дни после инфаркта. Поскольку активно действующие компоненты, входящие в состав Зилта, усиливают кровотечение, его не стоит назначать пациентам после перенесенных хирургических операций, тяжелых травм или при других патологических состояниях. Того же правила стоит придерживаться в отношении больных с нарушением функций почек, при язве, а также при печеночной недостаточности.
Побочные действия
При применении препарата крайне редко могут возникать такие общие и специфические побочные эффекты со стороны нервной, дыхательной, мышечной, сердечно-сосудистой и вегетативной системы, а также органов кроветворения, ЖКТ и чувств как:
- боль в груди;
- грыжа;
- головокружение;
- синкопе;
- гиперестезия;
- сердечная недостаточность;
- парестезия;
- головная боль;
- периферические отеки;
- дисперсия;
- рвота;
- гастрит или язва;
- гепатит;
- диарея;
- анемия;
- агранулоцитоз;
- нейтропения;
- нарушение вкуса;
- пурпура;
- эпистаксис;
- кровотечения желудочные;
- кровоизлияние внутричерепное;
- гемоторакс;
- артралгия;
- артроз;
- одышка;
- пневмония;
- ринит;
- синусит;
- артрит;
- цистит;
- катаракта;
- крапивница;
- конъюнктивит;
- дерматит;
- экзема;
- высыпание на коже;
- кровотечение в мочевыводящих путях;
- бронхит и кашель.
Помимо того, при приеме препарата Зилт были выявлены единичные случаи возникновения таких побочных действий как: нефропатия мембранозная, ангиоотек, анафилактический шок, уремический синдром, а также бронхоспазм.
Таблетки Зилт, инструкция по применению(Способ и дозировка)
В соответствии с инструкцией по применению Зилта лекарство принимают независимо от приема пищи в дозировке, зависящей от тяжести заболевания, состояния здоровья пациента и рекомендаций врача.
При лечении последствий инфарктов и инсультов Зилт принимают по одной таблетке ( 75 мг.) один раз в сутки. При стенокардии, коронарном синдроме без подъема ST сегмента и инфаркте без зубца Q лечение начинают с однократного приема лекарства в так называемой нагрузочной дозе, которая равна 300 мг. В дальнейшем пациент принимает по 75 мг. лекарственного средства. Курс лечения препаратом может достигать 12 месяцев, причем положительный эффект наблюдается к третьему месяцу приема Зилта.
Больным с инфарктом при подъеме ST сегмента также рекомендуется в начале лечения принять нагрузочную дозу в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, а затем принимать по 75 мг. препарата ежедневно. Стоит подчеркнуть, что при лечении пациентов старше 75-ти лет первоначальная нагрузочная доза не применяется.
Передозировка
При многократном превышении дозировки препарата могут проявиться симптомы геморрагических осложнений.
Взаимодействие
Зилт не рекомендуется принимать совместно с тромболитическими средствами, а также Варфарином и Гепарином, поскольку входящий в состав препарата клопидогрел повышает риск возникновения кровотечения. Лекарственное средство оказывает влияние на эффективность ацетилсалициловой кислоты.
По данной причине совместное непрерывное лечение двумя выше перечисленными лекарственными средствами следует проводить в течении максимум 12 месяцев. Риск развития язвенных заболеваний увеличивается при совместном приеме Зилта и противовоспалительных препаратов, которые не содержат в своем составе стероидов.
При приеме препарата с Толбутамином и Фенитоином возможно увеличение уровня содержания в крови CY2C9 (фермент цитохрома Р450), помимо того Зилт ингибирует активность данного фермента.
Условия продажи
Приобрести лекарственное средство в аптеке можно только по рецепту.
Условия хранения
Температурный режим хранения — 25 °C. Хранить в месте труднодоступном для детей.
Срок годности
3 года
Особые указания
Препарат повышает продолжительность кровотечения, поэтому его следует назначать с особой осторожностью пациентам, имеющим риск кровотечения, например, после операций, травм и при других патологических состояниях. Во время лечения с использованием Зилта следует осуществлять контроль над такими показателями гемостаза как активность и число тромбоцитов.
Данное лекарственное средство не оказывает влияние на способность управления транспортными средствами, а также не снижает реакцию при работе с потенциально опасными механизмами или приспособлениями.
Аналоги Зилта
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
К основным аналогам препарата Зилт можно отнести следующие лекарственные средства:
- Агрегаль;
- Детромб;
- Кардутол;
- Клопидекс;
- Клопилет;
- Листаб 75;
- Деплатт-75;
- Кардогрель;
- Клопигрант;
- Клопидогрел;
- Лирта;
- Плавикс;
- Таргетек;
- Лопирел;
- Плагрил;
- Эгитромб;
- Трокен;
- Плогрель;
- Тромбекс.
Примечательно и то, что цена аналогов Зилта порой в несколько раз выше или наоборот ниже, чем стоимость оригинального препарата.
Зилт или Плавикс что лучше?
Довольно часто на форумах поднимается вопрос об эффективности обоих препаратов. Некоторые пациенты и врачи придерживаются мнения, что Зилт как минимум на 10% менее эффективен, чем Плавикс. Другие утверждают, что оба препарата воздействуют одинаково, поскольку имеют идентичный химический состав, вот только Плавикс стоит почти в два раза больше, чем конкурирующий с ним аналог.
Детям
Не рекомендован к использованию в лечении пациентов до 18 лет.
При беременности (и лактации)
Препарат во избежание негативных последствий для здоровья матери и развития ребенка не рекомендуется использовать в лечении беременных женщин. Поскольку клопидогрелом может проникать в грудное молоко в период лактации не следует принимать Зилт.
Отзывы о Зилте
В основной своей массе пациенты оставляют положительные отзывы о Зилте, отмечая при этом эффективность препарата и его доступную стоимость. Однако, многие сталкивались с побочными эффектами лекарственного средства, которые, к слову, в большинстве случаев проходят сами через некоторое время после начала приема препарата, когда организм адаптируется к терапии.
Цена Зилта, где купить
Стоимость препарата зависит от региона, однако в среднем цена Зилта (75 мг. , таблетки 14 шт.) находится в пределах 550-600 рублей.
- Интернет-аптеки РоссииРоссия
ЗдравСити
-
Зилт таблетки п/о плен. 75мг 28штКрка-Рус ООО
-
Зилт таблетки п/о плен. 75мг 84штКрка-Рус ООО
Аптека Диалог
-
Зилт таблетки 75мг №28КРКА-РУС
-
Зилт (таб.п.пл/об.75мг №28)КРКА-РУС
-
Зилт (таб.п.пл/об.75мг №84)КРКА-РУС
-
Зилт таблетки 75мг №84КРКА-РУС
показать еще
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 75 мг клопидогрела в форме клопидогрела гидросульфата.
Вспомогательные вещества-, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал прежелатинированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное, ги- промеллоза, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, про- пиленгликоль.
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Клопидогрел является лекарственной формой, один из метаболитов которой является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться с помощью ферментов CYP450 для выработки активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах P2Yп и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, таким образом, тормозя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, контактировавшие с клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости кругооборота тромбоцитов. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады усиления активации тромбоцитов выделяющимися АДФ.
Так как активный метаболит формируется ферментами CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвержены подавлению другими лекарственными средствами, не у всех пациентов наблюдается адекватное подавление тромбоцитов.
Повторные дозы по 75 мг в сутки вызывали значительное подавление АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; эффект затем нарастал и достигал стабильного уровня на 3-й — 7-й день. В стабильном состоянии при ежедневном приеме по 75 мг средний эффект торможения агрегации тромбоцитов составлял от 40% до 60%. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным уровням обычно в течение 5 дней.
Безопасность и эффективность клопидогрела исследованы в 5 двойных слепых клинических испытаниях с участием свыше 88000 пациентов: в испытании CAPRIE, в котором проведено сравнение клопидогрела и АСК, а также в испытаниях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо (оба препарата назначались в сочетании с АСК и другими стандартными методами лечения).
Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий
В испытании CAPRIE участвовали 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившемся при недавно перенесенном инфаркте миокарда (менее 35 дней), недавно перенесенном инсульте (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированны в группы, получающие клопидогрел по 75 мг в сутки и АСК по 325 мг в сутки. Длительность периода наблюдения составила от 1 до 3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство получало АСК в течение нескольких первых дней после острого инфаркта миокарда.
Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических явлений (комбинированная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистых нарушений) по сравнению с АСК. При анализе популяции, получившей хотя бы одну дозу препарата, в группе клопидогрела было обнаружено 939 явлений и в группе АСК 1020 явлений (снижение относительного риска (СОР) 8,7% [95%-ный ДИ: 0,2 — 16,4]; р = 0,045), что соответствует для каждых 1000 пациентов, получающих лечение в течение 2 лет, 10 [ДИ: 0 — 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено новое ишемическое явление. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значительного различия между группами клопидогрела (5,8%) и АСК (6,0%).
При анализе подгрупп по оцениваемому состоянию (инфаркт миокарда, ишемический инсульт или ЗПА) наибольшее преимущество (достигающее статистической значимости при р = 0,003) выявлено у пациентов, имевших при включении в испытание ЗПА (особенно при наличии инфаркта миокарда в анмнезе) ( СОР = 23,7%, ДИ: 8,9 — 36,2), меньшее преимущество (значительно не отличающееся от АСК) — у пациентов, перенесших инсульт (СОР = 7,3%; ДИ: -5,7 — 18,7 [р=0,258]). У пациентов, включенных в исследование по причине наличия только недавно перенесенного инфаркта миокарда, клопидогрел дал более низкие численные результаты, статистически не отличающиеся от АСК (СОР клопидогрел = -4,0%; ДИ: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Кроме того, анализ разных возрастных подгрупп показал, что преимущество клопидогрела у пациентов старше 75 лет было меньше, чем у пациентов моложе 75 лет.
Поскольку объем испытания CAPRIE был недостаточным для оценки эффективности в отдельных подгруппах, не ясно, являются ли различия снижения относительного риска между оцениваемыми состояниями реальными или случайными.
Острый коронарный синдром
В исследовании CURE приняли участие 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), имеющих срок не более 24 часов после начала самого последнего приступа боли в груди или сим- птомной ишемии. Требовалось, чтобы у пациентов присутствовали изменения ЭКГ, вызванные недавней ишемией, либо повышение ферментов миокарда или тропонина I или Т, не менее чем до двукратного значения верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы, получающие клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки (N=6259)) или плацебо (N=6303), в обоих случаях в сочетании с АСК (75 — 325 мг один раз в день), а также другое стандартное лечение. Пациенты получали препарат в течение до 1 года. В испытании CURE совместную терапию антагонистом рецепторов GPIIb/IHa получали 823 (6,6%) пациента. Гепарины вводили более чем 90% пациентам, и относительная частота кровотечений в группах клопидогрела и плацебо существенно не изменялась при сопутствующем лечении гепарином.
Число пациентов, имеющих первичную конечную точку (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо, что означает 20%-ное снижение относительного риска (95%-ный ДИ 10% — 28%, р = 0,00009) для группы клопидогрела (17%-ное снижение относительного риска при консервативном лечении пациентов, 29%-ное — в случае выполнения чрескожной транслюминальной коронарной ингиопластики [ЧТКА] со стенированием или без него, и 10%-ное — при выполнении аорто-коронарного шунтирования [AKTIT]). Новые сердечно-сосудистые нарушения (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: -33,5, 34,3) и 14% (ДИ: -31,6, 44,2) соответственно на протяжении
интервала 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев данного исследования. Таким образом, после 3 месяцев лечения преимущественно группы, получающей клопидогрел + АСК в дальнейшем не повышалось, а риск кровотечения сохранялся.
Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (СОР = 43,3%; ДИ: 24,3%, 57,5%) и ингибиторах GPIIb/IIIa (СОР = 18,2%; ДИ: 6,5%, 28,3%).
Сопутствующая первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) в группе клопидогрела выявлена у 1035 пациентов (16,5%), а в группе плацебо у 1187 пациентов (18,8%), что означает 14%-ное снижение относительного риска (95%-ный ДИ 6% — 21%, р = 0,00005) для группы клопидогрела. Это преимущественно в большей части обусловлено статистически достоверным снижением частоты ИМ (287 случаев или 16% в группе клопидогрела и 363 случая или 5,8% в группе плацебо). Не обнаружено различий в частоте повторных госпитализаций с нестабильной стенокардией.
Результаты исследования пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.) соответствовали результатам первичного анализа. В частности, при проведении анализа множественных сравнений у 2172 пациентов (17% всех участников исследования CURE), которым были установлены стенты (Stent-CURE), было установлено, что клопидогрел в сравнении с плацебо имел значительный СОР 26,2% в пользу клопидогрела по сопутствующей первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт), а также значительный СОР 23,9% по второй сопутствующей конечной точке (смерть от сердечнососудистого нарушения, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал никаких сомнений. Таким образом, результаты этой подгруппы соответствуют результатам исследования в целом.
Обнаруженные преимущества клопидогрела не зависели от применения других средств с быстрым или длительным действием на сердечно-сосудистую систему (например, гепарина или его низкомолекулярных препаратов, антагонистов GPIIb/IIIa, антилипидемических препаратов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ). Эффективность клопидогрела была зарегистрирована независимо от дозы АСК (75 — 325 мг один раз в день).
У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в рамках 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических испытаний CLARITY и COMMIT.
В испытании CLARITY участвовало 3491 пациента с давностью ИМ с подъемом интервала ST не более 12 часов, которые должны были пройти тромболитическую терапию. Пациенты получали клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки, п=1752) или плацебо (п=1739), в обоих случаях в сочетании с АСК (ударная доза 150 — 325 мг с последующим приемом по 75 — 162 мг в день), фибринолитический препарат, а при необходимости также гепарин. Пациентов наблюдали в течение 30 дней. Первичной комплексной конечной точкой была окклюзия инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской, смерть или рецидив ИМ до ангиографии коронарных артерий.
Для пациентов, у которых не была выполнена ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8-го дня или выписки из больницы. Популяция пациентов на 19,7% состояла из женщин, и 29,2% пациентов были не моложе 65 лет. Из всех пациентов 99,7% получали фибринолитические препараты (фибрин- специфичные — 68,7%, не фибрин специфичные — 31,1%), 89,5% получали гепарин, 78,7% бета-блокаторы, 54,7% ингибиторы АПФ и 63% стантины.
Первичной конечной точки достигли 15% пациентов, получавших клопидогрел и 21,7% получавших плацебо, что означает абсолютное снижение на 6,7% и 36%-ное снижение вероятности в пользу клоиидогрела (95%-ный ДИ 24,47%; р <0,001), в основном за счет снижения частоты окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, локализации инфаркта и типа примененного фибринолитика или гепарина.
Факторный план 2×2 исследования COMMIT включал 45852 пациента, включенных в исследование не позднее 24 ч после начала симптомов подозреваемого ИМ, подтвержденного изменениями ЭКГ (подъем ST, депрессия ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг в день, п=22961) или плацебо (п=22891) в сочетании с АСК (162 мг в день) на протяжении 28 дней или до выписки из больницы. Сопутствующими первичными конечными точками были смерть от любой причины и первый случай инсульта, смерти или рецидива инфаркта. В исследуемой популяции было 27,8% женщин, 58,4% пациентов были не моложе 60 лет, 26% не моложе 70 лет) и 54,5% пациентов получали фибринолитические препараты.
Клопидогрел значительно снижал относительный риск смерти от любой причины на 7% (р=0,029) и относительный риск сочетания рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р=0,002), что означало абсолютное снижение соответственно на 0,5% и 0,9%. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, применения или неприменения фибринолитических средств; преимущество наблюдалось уже через 24 часа.
Всасывание
Клопидогрел быстро всасывается как после однократного, так и многократного приема по 75 мг в день. Пиковый уровень концентрации неизмененного клопидогрела в плазме (приблизительно 2,2 — 2,5 мг/мл после однократного приема дозы в 75 мг) достигается приблизительно через 45 минут. Определение экскреции метаболитов клопидогрела с мочой показало, что всасывается не менее 50% дозы.
Распределение
Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (соответственно 98% и 94%). Это связывание не достигает насыщения in vitro в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo, клопидогрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый — посредством эстеразы, приводит к гидролизу в неактивную производную карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов); и второй — посредством множественных цитохромов Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо- клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиоловой производной клопидогрела. В условиях in vitro этот метаболический путь опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Максимальная концентрация (Стах) активного метаболита после приема 300 мг ударной дозы клопидогрела в два раза выше концентрации после четырехдневного приема 75 мг поддерживающей дозы. Стах достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.
Выведение
После приема внутрь 14С-меченного клопидогрела организм человека выделяет примерно 50% дозы с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. После однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного или многократного приема.
Фармакогенетика
CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2- оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метабо
лита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответсвует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 объясняют большинство аллелей с низкой функциональностью у кавказцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутсвием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Установленная встречаемость генотипов медленного метабо- лизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у кавказцев, 4% у чернокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.
В рамках перекрестного исследования с участием 40 здоровых пациентов, по 10 пациентов в четырех группах метаболизатора CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, средний и медленный), оценивались фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции при введении 300 мг, а затем по 75 мг в день и 600 мг, затем по 150 мг в день, каждый курс по 5 дней (стабильное состояние). Между сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизаторами не наблюдалось существенных различий в воздействии активного метаболита и среднем торможении агрегации тромбоцитов (ТАТ). У медленных метаболизаторов действие активного метаболита было снижено на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. После проведение курса в дозировке 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции были снижены у медленных метаболизаторов со средним ТАТ (5 мкМ АДФ) у 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ТАТ в 39% (24 часа) и 58% (день 5) у интенсивных метаболизаторов; и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у промежуточных метаболизаторов. Если медленные метаболизаторы получают 600 мг/150 мг, действие активного метаболита будет более эффективным, чем при дозировке 300 мг/ 75 мг. Кроме того, ТАТ составило 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов при приеме дозировки 300 мг/75 мг, было аналогично другим группам метаболизаторов CYP2C19, получающих дозировку 300 мг/75 мг. В рамках итоговых клинических испытаний не было установлено соответствующего режима дозировки для данной популяции пациентов.
С учетом вышеприведенных результатов при проведении мета-анализа, включающего 6 исследований 335 пациентов в стабильном состоянии, принимающих клопидогрел, было установлено, что действие активного метаболита было снижено на 28% у промежуточных метаболизаторов, и 72% у медленных метаболизаторов, в то время как торможение агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено, с разницей в ТАТ в 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению интенсивными метаболизаторами.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты пациентов, принимающих клопидогрел, не оценивались в перспективных, рандомизмрованных, контролируемых испытаниях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки воздействия на пациентов, принимающих клопидогрел, результаты по генотипам выглядят следующим образом: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (п=227),
TRITON-TIMI 38 (п=1477), и ACTIVE-A (п=601), а также множество опубликованных групповых исследований.
В исследовании TRITON-TIMI38 и 3 групповых исследования (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированных группах пациентов, имеющих статус промежуточных или медленных метаболизаторов, наблюдался высокий уровень сердечно-сосудистых патологий (приведших к смерти, инфаркту миокарда и инсульту) или случаев тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.
В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon), в области повышенного риска были только медленные метаболизаторы в сравнении с интенсивными метаболизаторами.
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из групповых исследований (Trenk) область повышенного риска, независимо от статуса метаболизатора, отсутствовала.
Ни один из указанных анализов не дал оценки разности результатов для медленных метаболизаторов.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не известна в отношении особых групп пациентов.
Нарушение функции почек
После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению со здоровыми пациентами, тем не менее, увеличение времени кровотечения было равно времени кровотечения, наблюдаемого у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.
Нарушение функции печени
После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения было равным для двух групп.
Раса
Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному метаболизму CYP2C19 отличается в зависимости от расы/этнической группы. В литературе имеются ограниченные данные в отношении азиатского населения для оценки клинической значимости генотипа CYP на клинические результаты.
Зилт показан для профилактики атеротромботических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, смерти в результате сосудистых заболеваний) в следующих случаях:
— инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированные заболевания периферических артерий;
— острый коронарный синдром:
о острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов с чрезкожным стентированием коронарных артерий, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); о острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК у пациентов, получающих медикаментозное лечение, которым может быть назначена тромболитическая терапия.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии
Взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий при наличии по крайней мере одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых событий и с незначительным риском развития кровотечений, которым не подходит лечение антагонистами витамина К, клопидогрел показан в комбинированной терапии с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.
Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому другому компоненту препарата.
-Тяжелая печеночная недостаточность.
— Острое кровотечение (например, из язвы желудочно-кишечного тракта, внутричерепное кровоизлияние).
Исследования, проведенные на животных, не выявили каких-либо неблагоприятных эффектов во время беременности. В связи с недостаточностью клинических данных клопидогрел не рекомендуется назначать во время беременности.
Исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируется с грудным молоком.
Неизвестно, выводится ли клопидогрел с грудным молоком у человека, поэтому прием препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.
Обычная доза препарата для взрослых (включая пожилых пациентов) — 1 таблетка (75 мг) в сутки.
Пациенты с острым коронарным синдромом.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжено приемом по 75 мг один раз в сутки (с АСК в дозе 75 мг — 325 мг в сутки). Так как применение более высоких доз АСК сопряжено с повышенным риском кровотечения, то не рекомендуется превышать дозу АСК, составляющую 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют о возможности применения лекарственного средства до 12 месяцев, тогда как максимальный клинический эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать по 75 мг один раз в день; лечение следует начинать с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК и другими тромболитиками, или без них. Пациентам старше 75 лет лечение следует назначать без первоначальной нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна быть начата как можно быстрее после появления симптомов и продолжена в течение не менее 4 недель. Преимущества комбинации клопидогрела с АСК по истечении 4 недель применения в данном контексте не изучены.
Пациентам с фибрилляцией предсердий необходимо принимать клопидогрел в единичной суточной дозе 75 мг. Необходимо начать лечение с АСК (75 — 100 мг в день) и продолжить в комбинации с клопидогрел ем.
В случае пропуска приема дозы:
Если прошло менее 12 часов от обычного времени приема, пациенту следует незамедлительно принять пропущенную дозу препарата, а следующую дозу принять в обычное время приема, о Если прошло более 12 часов от обычного времени приема, пациенту следует принять следующую дозу в обычное время приема препарата, при этом, не удваивая ее. Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Пациенты с нарушениями функции почек Опыт применения у данной категории пациентов ограничен.
Пациенты с нарушениями функции печени
Опыт применения у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен.
Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.
Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом, который регистрируется в большинстве случаев в течение первого месяца лечения.
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно Всемирной организации здравоохранения: частые (>1/100 <1/10); нечастые (>1/1000 <1/100); редкие (>1/10000 <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по доступным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.
Передозировка клопидогрела может увеличить время кровотечения и привести к осложнениям, связанным с кровотечением. При обнаружении кровотечения следует назначить соответствующее лечение.
Не обнаружено антидотов фармакологической активности клопидогрела. При необходимости быстрого сокращения продолжительного времени кровотечения переливание тромбоцитов может обратить действие клопидогрела.
Оральные антикоагулянты: совместное применение клопидогрела и оральных антикоагулянтов не рекомендовано из-за возможного увеличения интенсивности кровотечений. Хотя прием препарата в дозе 75 мг/день не изменяет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение у больных, получающих длительную терапию варфарином, совместное применение указанных препаратов увеличивает риск кровотечения из-за их независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые дополнительно принимают ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет клоридогрел-опосредованное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Вместе с тем одновременное применение 500 мг АСК два раза в день в течение суток не привело к значительному увеличению длительности времени кровотечения, вызванного применением клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой является возможным, что приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременный црием этих препаратов должен осуществляться с осторожностью. Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение до одного года.
Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, прием клопидогрела не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия гепарина на свертывание крови. Сопутствующий прием гепарина не оказывал влияния на ингибирующее действие клопидогрела по отношению к агрегации тромбоцитов. Фарма- кодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно и приводит к повышению риска кровотечения. Одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.
Тромболитики: безопасность применения клопидогрела, тромболитиков (фибринспецифических и фибрин-неспецифических) и гепарина была оценена у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков, гепарина и ацетилсалициловой кислоты.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клинических исследованиях, выполненных на здоровых добровольцах, совместное применение препаратов клопидогрел и напроксен увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по оценке взаимодействия клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении всех препаратов данной группы. Следовательно, применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (цитооксигеназы 2) одновременно с препаратом клопидогрел, требует осторожности.
Другая сопутствующая терапия: так как клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата клопидогрел. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.
К лекарственным средствам, ингибирующим фермент CYP2C19, относят: омепразол, эзо- мепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола по 80 мг один раз в сутки одновременно с препаратом клопидогрел или с двенадцатичасовым промежутком между приемом этих двух препаратов понижает действие активного метаболита на 45 % при нагрузочной дозе и на 40 % — при поддерживающей. Данное снижение связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % и 21 % для нагрузочной и поддерживающей дозы, соответственно. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное действие.
Сообщалось о противоречивых данных клинических проявлений этого взаимодействия с точки зрения сердечно-сосудистых событий, как при врачебных наблюдениях, так и при клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности совместное применение с омепрозолом или эзомепразолом не рекомендовано.
Менее выраженное снижение действия метаболитов наблюдалось с препаратами пантоп- разол или ланзопразол. Во время совместного лечения с пантопразолом в дозе 80 мг один раз в сутки концентрация активных метаболитов в плазме была снижена на 20 % и 14 % при нагрузочной и поддерживающей дозе, соответственно. Данное снижение было связано с уменьшением агрегации тромбоцитов в среднем на 15 % и 11 %. Эти результаты указывают на то, что клопидрогел может быть назначен одновременно с пантопразолом. Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, которые понижают кислотность желудочного сока, такие как блокаторы Н2 рецепторов (за исключением ци- метидина, который является ингибитором фермента CYP2C19) или антациды нарушают антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Другие препараты: для определения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий клопидогрела и других лекарственных средств было выпол
нено некоторое количество клинических исследований. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Также, на фармакодинамическую активность клопидогрела существенно не влияет одновременный прием фенобарбитала или эстрогена.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при совместном применении с клопидрогелем. Антациды не изменяют степень абсорбции клопидрогела. Из данных исследования CAPRIE следует, что препараты фенитоин и толбутамид, которые метаболи- зируются с участием фермента CYP2C9, могут считаться безопасными при одновременном применении с клопидрогелем.
Помимо информации о специфическом лекарственном взаимодействии, представленной выше, других исследований взаимодействия клопидогрела и лекарственных средств, обычно применяемых у больных с атеротромбозом, не проводилось. Однако лица, участвующие в клинических исследованиях клопидогрела, получали при этом сопутствующие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестерин-снижающие средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.
Кровотечения и гематологические заболевания
В случае появления клинических симптомов, указывающих на риск кровотечения и неблагоприятных явлений со стороны крови, необходимо немедленно провести анализ крови и другие соответствующие тесты. Как и другие антитромбоцитарные препараты клопидогрел должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также лицам, получающим лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa или нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ЦОГ-2 ингибиторы (цитооксигеназы 2 ингибиторы). Необходимо тщательно контролировать больных на наличие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усиливать интенсивность кровотечений.
Лечение клопидогрелем должно быть прекращено как минимум за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры). Накануне любых намеченных операций и до начала приема нового лекарственного средства больным следует информировать лечащих врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Препарат удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов со склонностью к кровотечениям (особенно со склонностью к желудочно- кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).
Пациентов следует предупредить о том, что поскольку остановка кровотечения на фоне приема клопидогрела (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) может занять больше времени, чем обычно, им следует сообщать о любых необычных кровотечениях (с точки зрения места или продолжительности) своему лечащему врачу. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР)
В очень редких случаях после применения клопидогрела, иногда непродолжительного, отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Они характеризовались тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной также с неврологическими поражениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТР является состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Последствие ишемического инсульта
В связи с отсутствием данных препарат клопидогрел не рекомендуется в течение первых 7 дней после перенесенного ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: у пациентов со слабой метаболической активностью цитохромного фермента CYP2C19 препарат в рекомендуемых дозах образует меньше активного метаболита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Существуют тесты по идентификации генотипа CYP2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.
Нарушения функции почек
Терапевтический опыт применения клопидогрела у больных с почечной недостаточностью ограничен. Препарат следует с осторожностью назначать данной категории пациентов.
Нарушения функции печени
Клинический опыт ограничивается пациентами с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза. Клопидогрел следует с осторожностью назначать указанной категории пациентов.
Вспомогательные вещества
Зилт содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы- галактозы не следует принимать этот препарат.
Зилт содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройства желудка и диарею.
Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами Не сообщалось о влиянии препарата на способность управлять автомобилем или работать с потенциально опасными механизмами.
7 таблеток в блистере. 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
10 таблеток в блистере. 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.