Зипрасидон инструкция по применению цена отзывы аналоги

Зелдокс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N015868/01

Торговое наименование препарата

Зелдокс®

Международное непатентованное наименование

Зипрасидон

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения.

Состав

Лиофилизат:

Активный компонент: зипрасидона мезилат тригидрат 40,93 мг (эквивалентно 30 мг зипрасидона).

Вспомогательные вещества: Циклодекстрина сульфобутилат натрия (SBECD) 441,49 мг.

Растворитель:

Вода для инъекций 1,4 мл (с учетом необходимого избытка в 0,2 мл для гарантированного изъятия 1,2 мл).

Описание

Лиофилизат: Лиофилизат белого или почти белого цвета;

Восстановленный раствор: Прозрачный бесцветный раствор;

Растворитель (вода для инъекций): Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ

N05AE04

Фармакодинамика:

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_а (5-НТ_2а) типа, так и дофаминергических рецепторов 2 типа (D₂), что определяет антипсихотическую активность препарата.

Зипрасидон является также мощным антагонистом 5-НТ_2с, 5-НТ_1d и мощным агонистом 5-НТ_1А рецепторов (сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо с таковым к D₂ рецепторам или превышает его) и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Агонизм 5-НТ_1А рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Выраженный антагонизм к 5-НТ_2с рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность. Зипрасидон угнетает обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Отмечено также сродство к H₁-гистаминовым и альфа₁-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам обусловливает возможность развития сонливости и ортостатической гипотензии, соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (антагонизм к этим рецепторам связывают с ухудшением памяти).

По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых рецепторов 2_а типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составляет 80%, a D₂ рецепторов — 50%.

Значительное улучшение состояния при купировании психомоторного возбуждения наблюдается у пациентов через 15 минут и удерживается от 1 до 2 часов после введения 10 мг зипрасидона и от 30 минут до 4 часов после введения 20 мг зипрасидона.

Фармакокинетика:

Биодоступность зипрасидона при внутримышечном введении составляет 100%.

После однократного внутримышечного введения сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 60 мин или ранее. Средний период полувыведения колеблется от 2 до 5 часов. Концентрация препарата увеличивается в соответствии с повышением дозы, а после 3-дневного внутримышечного применения кумуляция незначительная.

Средний системный клиренс зипрасидона при внутривенном введении составляет 7,5 мл/мин/кг, а объем распределения — 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки и степень связывания не зависит от концентрации препарата.

Существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию 4 основных метаболитов — бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20% дозы выводится почками и примерно 66% — кишечником. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%.

Изофермент CYP3A4 (наиболее важный из цитохромов Р450), катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате 2 реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолмети лтрансферазой.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала Q-T. S- метилдигидрозипрасидон выводится главным образом кишечником и путем превращений, катализируемых изоферментом CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичного метаболизма под действием изофермента CYP3А4.

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола при приеме внутрь не отмечено.

Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона у больных с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек при приеме внутрь в сравнении со здоровыми добровольцами не выявлено.

У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а период полувыведения примерно на 2 ч больше.

Показания:

Купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией.

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала Q-T в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала Q-T;
• острая и подострая стадия инфаркта миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T, в частности антиаритмических средств классов IA и III, мышьяковистого ангидрида , галофантрина, метадона, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда. (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с психозом, обусловленным деменцией.

Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет и у пожилых людей старше 65 лет не установлены.

С осторожностью:

Удлинение интервала Q-T, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия

Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала Q-T и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade des pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства 1A и III класса (см. раздел Противопоказания)).

При наблюдении симптомов, подтверждающих возникновение аритмии в период лечения зипрасидоном, следует провести обследование функции сердца. Если интервал QTc превышает 500 мс, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел Противопоказания). Отмечались редкие случаи возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes) у пациентов с множественными сметанными факторами риска, принимающих зипрасидон в период постмаркетингового применения, хотя причинно-следственной связи с приемом препарата не было установлено.

Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с нижеперечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:

брадикардия;

электролитный дисбаланс;

применение с другими препаратами, удлиняющими интервал Q-T.

Следует соблюдать осторожность при назначении зипрасидона пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, а также пациентам с нестабильной стенокардией, так как эффективность и безопасность зипрасидона у больных с данными заболеваниями не установлена.

Применение при нарушении функции почек

Больным с нарушенной функцией почек внутримышечно зипрасидон следует применять с осторожностью, вследствие того, что циклодекстрин, как вспомогательный компонент препарата, способен выводиться путем клубочковой фильтрации.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать осторожно (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Судороги

При лечении больных с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, после начала терапии атипичными нейролептиками, необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (в частности, ожирения, наличия сахарного диабета в семейном анамнезе) у пациентов, начавших лечение атипичными нейролептиками, следует определить концентрацию глюкозы в крови натощак во время начала такой терапии и периодически во время нее. Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, на предмет проявлений гипергликемии, в том числе полидипсии, полиурии, полифагии и слабости. При развитии этих проявлений на фоне приема атипичных нейролептиков необходимо определение концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия купируется после отмены атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требуется продолжение гипогликемической терапии даже после отмены предполагаемого препарата, вызвавшего данное нарушение.

Артериальная гипотензия.

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороками, особенно в течение начального периода титрации дозы, что, вероятно, обусловлено его a₁-адреноблокирующей активностью. Случаи обморока отмечались у 0,6 % пациентов, получавших зипрасидон. Зипрасидон следует использовать с особой осторожностью у пациентов с сердечнососудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Аспирационная пневмония

Аспирационная пневмония является частым состоянием, возникающим у пациентов пожилого возраста, в частности, при выраженной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотические средства должны использоваться с осторожностью у пациентов группы риска по аспирационной пневмонии.

Беременность и лактация:

Применение при беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться надежным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Применение при кормлении грудью

Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Только для внутримышечных инъекций. Не вводить внутривенно!

Взрослые

Рекомендуемые дозы составляют от 10 мг до 20 мг (максимально 40 мг/сут). Дозы по 10 мг можно вводить каждые 2 ч; дозу 20 мг можно вводить каждые 4 ч (максимально 40 мг/сут). Эффективность зипрасидона при внутримышечном введении на протяжении более 3 дней не изучалась.

Если необходима длительная терапия, то больного следует как можно быстрее перевести с внутримышечного введения на прием капсул зипрасидона внутрь.

Применение при нарушении функции печени

У больных с печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата пропорционально тяжести заболевания.

Применение у курящих людей

Изменения дозы у курящих больных не требуется.

Инструкции по приготовлению раствора.

Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл прилагаемой воды для инъекций; концентрация образующегося раствора составляет 20 мг зипрасидона на мл. Флакон встряхивают до полного растворения порошка. Можно использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых включений. Из каждого флакона следует набирать только одну дозу препарата, а остатки необходимо вылить.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись тошнота, седация, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость.

Все нежелательные реакции перечислены с распределением по классам и частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100) и редко (<1/1000).

Перечисленные ниже нежелательные реакции могли также ассоциироваться с сопутствующей патологией и/или совместно принимаемыми лекарственными средствами.

Нарушения со стороны питания и обмена веществ: нечасто — анорексия.

Нарушения психики: нечасто — ажитация, антисоциальное поведение, психотическое расстройство, нарушение сна, тики, тревога, расстройства личности, нарушения речи.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто — акатизия, головокружение, дистония, головная боль, седация, сонливость. Нечасто — мышечная ригидность по типу «зубчатого колеса», постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия, диспраксия, паркинсонизм, тремор, гипертония, парестезии, экстрапирамидный синдром.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — повышение артериального давления. Нечасто — гиперемия, ортостатическая гипотензия. Редко — вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — ларингоспазм, ринит, боль в груди.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота. Нечасто — запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта. Редко — ректальное кровотечение, диспепсия, заболевания зубов, боль в области живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто — гипергидроз, фурункулез.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — ригидность мышц. Редко — боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — дисменорея.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто — астения, жжение в месте инъекции, боль в месте инъекции. Нечасто — синдром «отмены» препарата, утомляемость, гриппоподобный синдром, дискомфорт в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение артериального давления, повышение активности ферментов печени.

Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны сердечнососудистой системы, зарегистрированными в клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона, являлись головокружение (10 мг — 11 %, 20 мг — 12 %), тахикардия (10 мг — 4%, 20 мг — 4 %), постуральное головокружение (10 мг — 2%, 20 мг — 2 %), ортостатическая гипотензия (20 мг — 5 %) и снижение артериального давления (10 мг — 2 %).

В предрегистрационных клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона повышение артериального давления отмечалось у 2,2 % пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг; кроме того, повышение артериального давления было зарегистрировано у 2,8 % пациентов, получавших зипрасидон в дозе 20 мг.

Постмаркетинговые данные

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (такие как аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница).

Нарушения психики: мания/гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы: дистония, паралич/парез лицевого нерва, серотониновый синдром (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами).

Нарушения со стороны сердца: тахикардия, трепетание/мерцание желудочков (torsade de pointes) (см. раздел «С осторожностью»).

Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, обморок.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: дисфагия, отек языка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: приапизм, галакторея.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (колебания частоты сердечных сокращений или изменение артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, аритмии).

Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Диагностика данного синдрома затруднена. Следует исключить случаи, при которых сочетаются серьезное заболевание (например, пневмония, системная инфекция и др.) и симптомы экстрапирамидных нарушений, по поводу которых терапия не проводилась или была неадекватной. Другие состояния, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике, включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура тела, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон, проводить интенсивную симптоматическую терапию и тщательный контроль за состоянием пациента, проводить терапию серьезных осложнений, для которых возможно применять специфическое лечение. Нет общей стратегии специфической фармакологической терапии ЗНС. В случае если пациенту необходима дальнейшая антипсихотическая терапия после купирования симптомов ЗНС, следует рассмотреть возможность повторного начала лечения с минимальных доз.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как имеются сообщения о возобновлении симптомов ЗНС.

Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении препарата Зелдоке®.

Поздняя дискинезия: При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздней дискинезии и других отдаленных экстрапирамидных синдромов.

Предполагается, что данный синдром с большей вероятностью будет развиваться у пациентов, получающих длительную терапию зипрасидоном в высоких дозах. Кроме того, с увеличением дозы и длительности терапии повышается риск необратимости данного синдрома. Тем не менее, данное осложнение с меньшей вероятностью может развиться и после короткого курса терапии низкими дозами препарата. Специфическое лечение данного синдрома неизвестно, однако симптомы могут исчезнуть полностью или частично при отмене терапии зипрасидоном. В свою очередь антипсихотическая терапия может подавлять (или частично подавлять) симптомы поздней дискинезии и, таким образом, маскировать признаки данного синдрома. Учитывая это, следует применять зипрасидон таким образом, чтобы максимально минимизировать риск развития поздней дискинезии. Длительное лечение следует применять у пациентов с хроническим заболеванием, которое отвечает на терапию антипсихотиками и для которого не имеется альтернативной, более безопасной терапии. У пациентов, которым показано длительное лечение, следует применять наименьшие эффективные дозы препарата наиболее короткими курсами, которые будут иметь терапевтический эффект. Периодически следует проводить оценку необходимости продолжения лечения. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его. Тем не менее, некоторым пациентам может потребоваться продолжение терапии, несмотря на симптомы поздней дискинезии.

Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пожилых пациентов с деменцией, сочетающейся с психозом.

У пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, повышен риск летального исхода при приеме некоторых нейролептиков по сравнению с плацебо. Результаты, полученные в ходе исследований зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, на фоне приема препарата. Тем не менее, зипрасидон не рекомендован для лечения данной категории пациентов. Большинство случаев летальных исходов были обусловлены сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционными (например, пневмония) нарушениями. Предполагается, что подобно атипичным антипсихотикам, на фоне применения типичных антипсихотиков, может отмечаться повышение смертности. Не ясно, в какой степени увеличение смертности связано с применением атипичных антипсихотиков или с особенностями конкретного пациента.

Передозировка:

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В случае максимальной подтвержденной дозы — 12800 мг отмечались экстрапирамидные симптомы и удлинение интервала Q-T до 446 мс (без нарушения функции сердца). Основными симптомами передозировки являются экстрапирамидные расстройства, сонливость, тремор и беспокойство. При подозрении на передозировку, следует учесть возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует восстановить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную вентиляцию и оксигенацию. Угнетение сознания, возможность судорог или дистонической реакции мышц шеи после передозировки создают угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки не показан. Больной должен оставаться под медицинским контролем до полного исчезновения симптомов интоксикации.

Взаимодействие:

Противоаритмические средства IA и III класса и другие препараты, удлиняющие интервал Q-T

См. разделы «С осторожностью» и «Противопоказания».

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Зипрасидон оказывает угнетающее влияние на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на дофаминергические и серотонинергические системы.

Все исследования по лекарственному взаимодействию проводились с использованием зипрасидона для приема внутрь.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны. Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (в дозе 400 мг/сутки) повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови на менее 40 %. Концентрации S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке крови в ожидаемой временной точке Ттах зипрасидона была повышена на 55 %. Дополнительного удлинения интервала Q-T не наблюдалось. Вероятность изменения фармакокинетики зипрасидона при совместном назначении с ингибиторами изофермента CYP3A4 мала, поэтому коррекции доз обоих средств в данном случае не требуется. Применение карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки) — индуктора изофермента CYP3A4, приводит, в свою очередь, к уменьшению площади под кривой концентрация-время (AUC) на 36% что также вряд ли имеет клиническое значение.

Циметидин — не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона. Бензатропин, пропранолол, лоразепам — не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке.

Декстрометорфан

В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических исследований на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Литий

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику препаратов лития при совместном применении.

Связь с белками

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялось под действием варфарина или пропранолола — двумя препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы крови; зипрасидон также не изменял связывание этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, взаимодействие препаратов с зипрасидоном, вызванное вытеснением из связи с белками, маловероятно.

Фармацевтические свойства

Несовместимость: препарат нельзя смешивать с другими препаратами или растворителями, за исключением воды для инъекций.

Особые указания:

После купирования психомоторного возбуждения целесообразен перевод пациентов на пероральный прием препарата.

Как и при внутримышечном введении других антипсихотиков, сообщалось о случаях летального исхода на фоне применения зипрасидона, в основном у пациентов с множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь приема зипрасидона и этих случаев не установлена, следует соблюдать осторожность при внутримышечном введении препарата Зелдокс®.

Рекомендуется проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови у пациентов с повышенным риском значительных электролитных нарушений, в особенности гипокалиемии.

Гипокалиемия (и/или гипомагниемия) могут повышать риск удлинения интервала Q-T и аритмии. К гипокалиемии могут приводить прием диуретиков, диарея и другие причины. Перед продолжением терапии у пациентов с низким содержанием калия и/или магния следует устранить данные нарушения. Важно периодически проводить контроль содержания электролитов в плазме крови у пациентов, получающих лечение диуретиками во время терапии зипрасидоном. Удлинение интервала QTc в течение длительного времени также может повышать риск дальнейшего удлинения и аритмии, однако неизвестно достаточно ли ЭКГ для выявления таких пациентов. Следует избегать применения зипрасидона у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности или нарушениями сердечного ритма.

У пациентов, испытывающих симптомы похожие на возникновение пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes), следует провести контроль состояния сердечно-сосудистой системы. Возможно, проведение холтеровского мониторирования может оказаться полезным.

В клинических исследованиях судороги отмечали в 0,4 % случаев. При этом во многих случаях у пациентов имелись сопутствующие факторы, которые могли способствовать развитию судорог. Как и при применении других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с судорогами в анамнезе или с состояниями, которые могут снижать судорожный порог, например, болезнь Альцгеймера. Следует учитывать, что состояния, при которых может быть снижен судорожный порог, более характерны для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

В клинических исследованиях отмечали случаи развития лейкопении/нейтропении, а также агранулоцитоза (в некоторых случаях с летальным исходом).

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают: имеющееся снижение количества белых кровяных телец, а также сообщения в анамнезе о развитии лейкопении/нейтропении, индуцированной лекарственными средствами. У данных групп пациентов следует регулярно проводить клинический анализ крови в течение первых нескольких недель терапии и в случае появления первых признаков отклонения в количестве белых кровяных телец в отсутствии других видимых причин, следует отменить терапию зипрасидоном.

Следует тщательно наблюдать пациентов с нейтропенией на предмет развития лихорадки или других симптомов инфекции и в случае их возникновения проводить соответствующее лечение. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1000 м3) следует прекратить терапию зипрасидоном и контролировать количество белых кровяных телец до восстановления их нормального числа.

В 5 % случаев у пациентов, принимающих зипрасидон, отмечали развитие сыпи/крапивницы. У одной шестой части этих пациентов данный побочный эффект привел к отмене терапии. Возникновение сыпи было связано с величиной дозы зипрасидона, хотя также это может быть связано с более длительной экспозицией препарату у пациентов, принимающих зипрасидон в высоких дозах. У нескольких пациентов отмечали симптомы сопутствующих системных заболеваний, например, повышение количества белых кровяных телец. У большинства пациентов симптомы уходили при применении антигистаминных препаратов или глюкокортикостероидов и/или после отмены препарата. У всех пациентов отмечали полное выздоровление. При возникновении сыпи и отсутствии другой видимой причины, следует отменить терапию зипрасидоном.

Возможность суицидальных попыток характерна для пациентов с психотическим или биполярным расстройством. В связи с этим рекомендуется тщательное наблюдение пациентов с высоким риском данной реакции. Пациенту следует назначить минимальное необходимое количество препарата Зелдокс® с целью снижения риска передозировки.

При применении препарата Зелдокс® сообщалось о случаях приапизма. Как и при применении других антипсихотиков данная реакция не зависит от дозы препарата и длительности терапии. Тяжелые случаи приапизма могут потребовать хирургического лечения.

При применении антипсихотиков отмечались случаи нарушенной терморегуляции (нарушение механизма снижения повышенной температуры тела). Данный эффект не наблюдался у пациентов, получающих терапию зипрасидоном, тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов, с состояниями, предрасполагающими к повышению температуры тела (например, интенсивные физические упражнения, воздействие высоких температур, применение препаратов с антихолинергическим действием или состояние дегидратации).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и др. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 30 мг.

Упаковка:

Лиофилизат: по 30 мг лиофилизата во флакон объемом 5 мл из прозрачного бесцветного стекла (тип I) с резиновой пробкой и алюминиевым герметичным колпачком с пластиковой крышкой типа флип-офф.

Растворитель (вода для инъекций) 1,4 мл в ампуле прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону и 1 ампуле вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке.

Следует избегать замораживания, во избежание порчи ампулы с растворителем препарата.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Установлена химическая и физическая стабильность готового раствора в течение 24 ч при температуре до 25°С и 7 дней при 2-8 °С. Однако с микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать немедленно или после не более 24 ч хранения при 2°-8 °С.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Фарева Амбуаз, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce Sur Cisse, France, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Пфайзер Инк

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Зипрасидон
Ziprasidonum
Химическое соединение
ИЮПАК	5-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этил}-6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
Брутто-формула	C21H21ClN4OS
Молярная масса	412,936
CAS	146939-27-7
PubChem	60854
DrugBank	00246
Состав
Классификация
Фармакол. группа	нейролептики
АТХ	N05AE04
Лекарственные формы
• лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 30 мг; • капсулы 20, 40, 60, 80 мг
Другие названия
«Зелдокс», «Геодон»
Медиафайлы на Викискладе

Зипрасидо́н — лекарственный препарат, атипичный антипсихотик. Торговые наименования — «Зелдокс», «Геодон».

Фармакодинамика[править | править код]

Исследования связывания с рецепторами

Обладает высоким сродством к допаминергическим D₂-рецепторам и значительно более выраженным сродством к серотониновым 5-HT_2A-рецепторам. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5-HT_2С, 5-HT_1D, 5-HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам связывают соответственно с сонливостью и ортостатической гипотензией.
Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами, проявление антагонизма к которым связывают с ухудшением памяти.

Исследования функции рецепторов

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, так и допаминергических D₂-рецепторов. Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.

Зипрасидон является мощным антагонистом 5-HT_2С, 5-HT_1D и мощным агонистом 5-HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическая активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Агонизм к 5-HT_1A-рецепторам обусловливает анксиолитический и антидепрессивный эффекты зипрасидона. Мощный антагонизм к 5-НТ_2С рецепторам определяет антипсихотическую активность.

Исследования с применением ПЭТ у людей

По данным позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых 5-HT2_A-рецепторов через 12 ч после однократного приёма препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80 %, а допаминергических D₂-рецепторов приблизительно 50 %.

Фармакокинетика[править | править код]

Фармакокинетика зипрасидона линейная при приёме препарата в дозах от 40 до 80 мг 2 раза/сут.

Всасывание

При приёме зипрасидона внутрь во время еды Cmax достигается в течение 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приёме после еды составляет 60 %, при приёме натощак всасывание зипрасидона снижается на 50 %.

Распределение

При приёме препарата 2 раза/сут равновесное состояние достигается в течение 3 дней. Продолжительность удерживания равновесного состояния зависит от дозы. Vd в равновесном состоянии — 1.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 99 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм и выведение

При приёме внутрь зипрасидон в значительной степени метаболизируется, в неизменённом виде с мочой и калом выводится небольшая часть дозы (<1 % и <4 % соответственно). В равновесном состоянии T1/2 составляет 6.6 ч, клиренс зипрасидона при в/в введении — 7.5 мл/мин/кг. Полагают, что существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию четырёх основных метаболитов — бензизотиазолпиперазин (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20 % выводится с мочой и примерно 66 % — с калом. Доля неизменённого зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44 %. CYP 3А4 катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилгидрозипразидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиометилтрансферазой.
Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидон сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала QT. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом с калом, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием CYP 3A4, зипрасидон сульфоксид выводится почками и также метаболизируется с участием CYP 3А4.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Назначение кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитора CYP 3А4) приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови приблизительно на 40 %. Концентрация S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке увеличивается на 55 % во время приёма кетоконазола. Дополнительного удлинения интервала QTc не отмечено.
Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, курения при приёме внутрь не отмечено.
Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона при приёме внутрь у пациентов с тяжёлыми и умеренными нарушениями функции почек не выявлено. Неизвестно, повышаются ли у таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови.
У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) на фоне цирроза концентрации зипрасидона в сыворотке крови были на 30 % выше, чем у здоровых пациентов, а терминальный T1/2 примерно на 2 ч больше.

Показания[править | править код]

Профилактика и лечение шизофрении и других психических расстройств. Препарат эффективен в терапии продуктивных и негативных симптомов, а также аффективных расстройств (у больных, получавших зипрасидон в дозе 60 мг и 80 мг 2 раза/сут отмечено статистически достоверное улучшение по шкале MADRS (р<0.05) по сравнению с плацебо) при шизофрении.^{[источник?]}

По данным клинических исследований, зипрасидон превосходит галоперидол по воздействию на психотические симптомы и проявления агрессии; положительно влияет на показатели социального функционирования^[1].

Режим дозирования[править | править код]

Препарат принимают внутрь во время еды.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 40 мг 2 раза/сут, в последующем дозу подбирают с учётом клинического состояния. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней. Максимальная суточная доза составляет 160 мг (по 80 мг 2 раза/сут).

Коррекция режима дозирования у лиц пожилого возраста, у курящих пациентов и при нарушении функции почек не требуется.
У пациентов с лёгкими или умеренно выраженными нарушениями функции печени целесообразно снизить дозу препарата. Опыт применения зипрасидона у больных с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Побочное действие[править | править код]

К наиболее значимым побочным эффектам зипрасидона относят седацию^[2], сонливость, ортостатическую гипотензию, удлинение электрокардиографического интервала QT. Вызывая увеличение интервала QT, препарат способен вызывать опасные для жизни аритмии, прежде всего у лиц с удлинённым от природы интервалом QT, страдающих различными аритмиями, а также у пациентов после инфаркта миокарда^[3].

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, головная боль, экстрапирамидные расстройства^[4], бессонница, тремор, нечёткость зрения, психомоторное возбуждение, акатизия, головокружение, дистонические реакции. Крайне редко появлялись судороги (менее чем у 1 % больных, получавших зипрасидон). Индекс нарушения движений (Movement Disorder Burden Score), отражающий выраженность экстрапирамидных симптомов при применении зипрасидона, значительно ниже (р<0.05), чем при применении галоперидола или рисперидона. Кроме того, при лечении галоперидолом и рисперидоном была выше частота акатизии и применения антихолинергических средств, чем при лечении зипрасидоном. При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотиков, существует риск развития поздней дискинезии. При появлении признаков дискинезий целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Несмотря на то, что зипрасидон показал свою эффективность как нормотимик, иногда его приём может вызывать инверсию аффекта (развитие мании или гипомании) у пациентов, страдающих депрессией^[5][6][7].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): в клинических исследованиях случаев ЗНС у пациентов, получавших зипрасидон, не зарегистрировано. При применении других антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально очень опасным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и подтверждения функциональной нестабильности (аритмия, изменение АД, тахикардия, профузное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При появлении симптомов, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно высокой температуры тела, не сопровождаемой возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, диспепсия, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота.

Прочие: на фоне поддерживающей терапии зипрасидоном иногда наблюдалось повышение уровня пролактина (в большинстве случаев нормализовался без прекращения лечения), артериальная гипертензия. Сообщалось о повышении массы тела у 0,4 % пациентов (в среднем на 0,5 кг).

Нежелательные явления, отмечавшиеся в постмаркетинговых испытаниях зипрасидона: постуральная гипотензия, тахикардия, бессонница, кожная сыпь.

По информации FDA, зипрасидон может вызвать редкий, но опасный побочный эффект — DRESS-синдром (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), который вначале проявляется сыпью, распространяющейся на все части тела, и далее прогрессирует. К симптомам DRESS-синдрома относятся сыпь, лихорадка, эозинофилия, увеличение лимфатических желёз, гепатит, нарушение функции почек, поражение лёгких, сердца, поджелудочной железы; существует риск летального исхода. Пациентам, у которых при приёме зипрасидона возникла лихорадка с сыпью и/или увеличение лимфатических желёз, необходимо оказать неотложную медицинскую помощь, а лечение зипрасидоном — сразу же прекратить^[8].

Противопоказания[править | править код]

• удлинение интервала QT^[9] (в том числе врождённый синдром удлинённого интервала QT);
• недавно перенесённый острый инфаркт миокарда^[9];
• декомпенсированная сердечная недостаточность^[9];
• аритмии в анамнезе^[9];
• беременность^[4];
• лактация (грудное вскармливание)^[4];
• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому неактивному компоненту препарата.

Беременность и лактация[править | править код]

Применение Зелдокса при беременности противопоказано, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции в период применения Зелдокса в связи с отсутствием клинических данных о безопасности его применения при беременности.

При необходимости применения Зелдокса в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания[править | править код]

Зипрасидон вызывает небольшое удлинение интервала QT, поэтому Зелдокс следует с осторожностью назначать пациентам с брадикардией, электролитными нарушениями, так как это может привести к удлинению интервала QT или развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии. Если интервал QT превышает 500 мсек, рекомендуется отменить Зелдокс.
При применении Зелдокса у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные состояния, следует соблюдать осторожность.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов в возрасте менее 18 лет не изучалась.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении сонливости на фоне приёма Зелдокса.

Передозировка[править | править код]

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены.

Симптомы: в предрегистрационных клинических испытаниях при приёме препарата внутрь в максимальной подтверждённой дозе (3240 мг) у пациента проявилось седативное действие препарата, замедление речи и преходящая артериальная гипертензия (АД 200/95 мм рт. ст.). Клинически значимых изменений сердечного ритма или функциональных изменений не отмечалось.

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо учитывать возможную роль сопутствующей терапии. Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию и оксигенацию лёгких. Возможно промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и введение активированного угля в сочетании со слабительными препаратами. Возможные судороги или дистоническая реакция мышц головы и шеи после передозировки могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки малоэффективен.

Лекарственное взаимодействие[править | править код]

При совместном применении зипрасидона и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (включая антиаримические препараты IA и III класса), повышается риск развития удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии (эта комбинация противопоказана).

При совместном применении зипрасидона с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, возможно взаимное усиление этого действия (такая комбинация требует осторожности).

Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, no крайней мере в 1000 раз превышали концентрацию препарата, которая могла бы ожидаться in vivo. Это указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами.

В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических испытаний на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана.

Зипрасидон при совместном применении с пероральными гормональными контрацептивами не вызывал значимых изменений фармакокинетики эстрогена или этинилэстрадиола (являющегося субстратом CYP3A4) или прогестероносодержащих компонентов.

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику лития при совместном применении.

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. В исследованиях in vitro варфарин и пропранолол (лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками) не оказывали влияния на связывание зипрасидона белками плазмы, и зипрасидон не влиял на связывание этих препаратов с белками плазмы. Таким образом, возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы представляется маловероятной.

Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и, в меньшей степени, изоферментом CYP3А4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны.

Совместное применение с кетоконазолом (400 мг/сут) как с потенциальным ингибитором CYP3A4 приводило к увеличению приблизительно на 35 % AUC и Cmax зипрасидона, что вряд ли имеет клиническое значение.

Совместное применение с карбамазепином (200 мг 2 раза/сут), как индуктора CYP3A4, приводило, в свою очередь, к уменьшению AUC и Cmax зипрасидона на 36 %, что вряд ли имеет клиническое значение.

При сочетанном применении циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Одновременное применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияло на фармакокинетику зипрасидона.

В ходе клинических исследований не установлено клинически значимого влияния одновременного применения пропранолола и лоразепама на фармакокинетические показатели и концентрацию зипрасидона в сыворотке крови.

Условия и сроки хранения[править | править код]

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. Срок годности — 4 года.

Примечания[править | править код]