Zoledro denk инструкция по применению

• Фармакологические свойства
• Показания к применению
• Способ применения
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Взаимодействия с другими лекарствами
• Передозировка
• Побочные эффекты
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав
• Дополнительно

---

Золедро-Денк — средство, которое влияет на структуру и минерализацию костей из группы бисфосфонатов.

Фармакологические свойства

Золендроновая кислота относится к классу бисфосфонатов и действует преимущественно на костную ткань. Соединение является ингибитором остеокластов костной резорбции.

В основе селективного действия бисфосфонатов на кости лежит их высокое сродство с минерализованной костной тканью, однако точный молекулярный механизм подавления активности остеокластов в настоящее время не выяснен. В длительных исследованиях, проведенных на животных, было показано, что золендроновая кислота подавляет резорбцию костной ткани без негативного влияния на формирование, минерализацию или механические свойства костей.

Кроме мощного подавления костной резорбции, Зометы также определенные противоопухолевые свойства, что может способствовать ее общей эффективности при лечении метастатических поражений костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

• In vivo: ингибирование остекластичнои резорбции костей, которое меняет микросреду костного мозга, что делает его менее благоприятным для роста опухолевых клеток, антиангиогенная и противоболевая действие.
• In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, непосредственная цитостатическая и проапоптична действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми средствами, антиадгезивная / антиинвазивна действие.

Фармакокинетика. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты были получены после однократных и многократных 5- и 15-минутных инфузий препарата в дозе 2, 4, 8 и 16 мг 64 пациентам с метастазами в костях. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме крови быстро росла, достигая максимума в конце инфузии, после чего быстро снижалась и через 4:00 составляла <10% от максимального значения, а через 24 часа — <1% от максимального уровня; в дальнейшем концентрация в течение длительного периода оставалась очень низкой и не превышала 0,1% от максимального значения перед второй инфузии золедроновой кислоты в день 28.

Вывод золедроновой кислоты, применяемой в, происходит в 3 этапа: с быстрым двухфазным выводом из системного кровообращения с периодами полувыведения t ½ α = 0,24 и t ½ β = 1,87 ч соответственно идет длительная фаза с терминальным период полувыведения t ½ γ = 146 часов.

При многократном введении золедроновой кислоты каждые 28 дней кумуляции препарата не наблюдалось.Золендроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов с мочой выводится 39 ± 16% введенной дозы остальные препарата преимущественно связывается с костной тканью. В дальнейшем состав очень медленно выделяется обратно в системный кровоток и выводится почками. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. При удлинении времени инфузии с 5 до 15 минут концентрация золедроновой кислоты в конце инфузии снижается на 30%, но это не влияло на площадь под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени.

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией или нарушениями функции печени отсутствуют. Золендроновая кислота не ингибирует ферменты цитохрома Р450 человека in vitro , не претерпит биотрансформации; по данным исследований, проведенных на животных, с калом выводилось <3% введенной дозы, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл / мин (диапазон 22-143 мл / мин). Данные популяционного анализа свидетельствовали, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл / мин (тяжелыми нарушениями функции почек) или 50 мл / мин (умеренным нарушением функции почек) соответствующий прогнозный клиренс золедроновой кислоты составит 37% или 72% от клиренса препарата наблюдается в пациентов, клиренс креатинина которых составляет 84 мл / мин. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) ограничены.

Золендроновая кислота не оказывает родства с клеточными компонентами крови связывания препарата с белками плазмы крови низкое (примерно 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Дети. Ограниченные данные фармакокинетики препарата у детей с тяжелым незавершенным остеогенезом позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей 3-17 лет сходна с таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг / кг). Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Показания к применению

Золедро-Денк 4 Мг/5 Мл предназначен для предупреждения формирования симптомов, характерных для разрушения костной ткани, таких как компрессия позвоночного ствола, патологические переломы, осложнения после хирургических вмешательств, негативные последствия лучевой терапии либо гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью.

Кроме этого, препарат применяют для лечения взрослых пациентов, у которых выявлена тяжелая стадия злокачественных новообразований.

Золедро-Денк 4 Мг/5 Мл показан для применения в составе терапии гиперкальциемии, ассоциированной с развитием злокачественной опухоли.

Способ применения

Назначать и вводить препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл пациентам должен только врач с опытом введения бисфосфонатов.

Дозы

Профилактика осложнений, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, включающих поражения костей

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты при профилактике осложнений, связанных с поражением костей, для взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, включающих поражения костей, составляет 4 мг каждые 3-4 недели.

Пациентам следует назначить добавки кальция внутрь в дозе 500 мг / сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ / сут.

При решении вопроса о лечении пациентов с метастазами в костях с целью предотвращения осложнений со стороны костей следует учитывать, что эффект от применения препарата начнет проявляться через 2-3 месяца.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста

Больным с гиперкальциемией (концентрацией кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин ≥ 12,0 мг / дл, или 3,0 ммоль / л) рекомендуется применять разовую дозу золедроновой кислоты 4 мг.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне тяжелого нарушения функции почек препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл назначают только после оценки риска и пользы от терапии. Пациенты, уровень креатинина в сыворотке крови которых составлял> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, исключались из клинических исследований. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, уровень креатинина в сыворотке крови которых <400 мкмоль / л, или <4,5 мг / дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика осложнений, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, включающих поражения костей.

Перед началом применения препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл у пациентов с множественной миеломой или костными метастазами солидных опухолей необходимо определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина.

КК рассчитывают на основании уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта. Не рекомендуется применять препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии определяются для этой популяции как клиренс креатинина <30 мл / мин. Пациенты, уровень креатинина в сыворотке крови которых составлял> 265 мкмоль / л, или> 3,0 мг / дл, исключались из клинических исследований золедроновой кислоты.

Пациентам с метастатическим поражением костей и нарушением функции почек легкой или умеренной степени до начала терапии определяются для этой популяции как клиренс креатинина 30-60 мл / мин, рекомендуются следующие дозы препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл:

Начальный клиренс креатинина (мл / мин) — Рекомендуемая доза

> 60 — 4,0 мг золедроновой кислоты

50-60 — 3,5 мг золедроновой кислоты

40-49 — 3,3 мг золедроновой кислоты

30-39 — 3,0 мг золедроновой кислоты

Дозы рассчитаны на базе целевого значения AUC = 0,66 (мг • ч / л) (клиренс креатинина 75 мл / мин).Ожидается, что при применении меньших доз пациентам с нарушениями функции почек значение AUC у них будут такие же, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови пациентов необходимо определять перед введением каждой дозы препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл; в случае ухудшения функции почек терапию нужно прервать.

В ходе клинических исследований ухудшение функции почек было определено следующим образом:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг / дл, или <124 мкмоль / л) — повышение уровня на 0,5 мг / дл, или 44 мкмоль / л;
• для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг / дл, или> 124 мкмоль / л) — повышение на 1,0 мг / дл, или на 88 мкмоль / л.

В клинических исследованиях терапию Зометы восстанавливали только по возвращении концентраций креатинина до первоначального уровня в пределах 10% от исходного значения. Терапию Золедро-Денк 4 мг / 5 мл следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Способ применения

Для внутривенного применения.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Золедро-Денк 4 мг / 5 мл нужно растворить в 100 мл совместимого раствора и ввести в виде однократной инфузии продолжительностью не менее 15 минут.

Перед применением 5,0 мл концентрата из одного флакона Золедро-Денк 4 мг / 5 мл или нужный объем концентрата необходимо дополнительно развести 100 мл раствора для инфузий, не содержит кальция (раствора хлорида натрия концентрацией 9 мг / мл (0,9%) или раствора глюкозы для инъекций концентрацией 50 мг / мл (5%)).

Инфузию необходимо готовить с соблюдением правил асептики.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения.

Перед применением препарат необходимо визуально осмотреть. Применять следует только прозрачный раствор, не содержащий частиц, упаковка которого была повреждена.

Работникам сферы здравоохранения рекомендуется не утилизировать неиспользованный Золедро-Денк 4 мг / 5 мл через бытовую канализацию.

Любой неиспользованный препарат или его отходы утилизировать согласно с местными требованиями.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени рекомендуется применять меньшую дозу препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл.

Инструкции по приготовлению меньших дозах Золедро-Денк 4 мг / 5 мл

Отбирают необходимый объем концентрата для приготовления раствора для инфузий (4 мг / 5 мл), как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует дозе 3,5 мг
• 4,1 мл соответствует дозе 3,3 мг
• 3,8 мл соответствует дозе 3,0 мг.

Соответствующее количество концентрата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл нужно развести в 100 мл раствора натрия хлорида для инъекций концентрацией 9 мг / мл (0,9%) или раствора глюкозы для инъекций концентрацией 50 мг / мл (5%) . Дозу нужно вводить в виде однократной инфузии продолжительностью не менее 15 минут.

Препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как, например, лактатный раствор Рингера. Лекарственное средство нужно вводить как отдельный раствор для внутришьовенного приложения с помощью отдельной инфузионной системы.

До и после введения золедроновой кислоты необходимо обеспечить надлежащую гидратацию пациента.

Дети. Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям в возрасте до 18 лет не установлены.

Противопоказания

Назначение Золедро-Денк 4 Мг/5 Мл невозможно пациентам, страдающим гиперчувствительностью к золедроновой кислоте либо другим бисфосфонатонам. Применение лекарственного средства противопоказано при беременности и грудном вскармливании.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет надлежащих данных по применению золедроновой кислоты беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл противопоказан в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает Зометы в грудное молоко. Применение препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл кормления грудью, противопоказано.

Взаимодействия с другими лекарствами

Во время клинических исследований Зометы применяли вместе с часто используемыми противоопухолевыми средствами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками. Клинически выраженной взаимодействия не наблюдалось. По данным исследований in vitro Зометы существенно не связывается с белками плазмы крови и не подавляет ферменты системы цитохрома Р450 человека, однако соответствующие клинические исследования взаимодействия не проводились.

Следует с осторожностью применять бисфосфонаты вместе с аминогликозидами, поскольку эти средства могут иметь аддитивный эффект, в результате чего уровне кальция в сыворотке крови могут оставаться сниженным дольше, чем необходимо.

Следует с осторожностью назначать препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл одновременно с другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Следует также принять во внимание возможность развития гипомагниемии в период лечения.

Пациентам с множественной миеломой может угрожать повышенный риск ухудшения функции почек при применении препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл в комбинации с талидомидом.

Случаи остеонекроза челюсти были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение Зометы одновременно с антиангиогенная лекарственными средствами.

Передозировка

Клинический опыт острой передозировки Зометы ограничен. Сообщалось о ошибочное введение золедроновой кислоты в дозах до 48 мг. Пациенты, которые получили дозы выше рекомендованных, нужно тщательно наблюдать, поскольку были зарегистрированы случаи нарушения функции почек (в том числе почечной недостаточности) и изменений электролитного состава сыворотки (в том числе концентраций кальция, фосфора и магния). В случае гипокальциемии назначают инфузии кальция глюконата в соответствии с клиническими показаниями. Лечение симптоматическое.

Побочные эффекты

Обобщенный профиль безопасности

В течение трех дней после применения 4 мг золедроновой кислоты часто возникала острофазовые реакции, симптомы которой включали боль в костях, лихорадку, усталость, артралгии, миалгии и озноб.Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

Важные идентифицированы риски, связанные с применением золедроновой кислоты в дозе 4 мг по одобренным показаниям: нарушение функции почек, остеонекроз челюсти, острофазовые реакции, гипокальциемия, нежелательные явления со стороны глаз, фибрилляция предсердий, анафилаксия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто анемия, нечасто тромбоцитопения, лейкопения, редко панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности, редко — ангионевротический отек, психические расстройства, нечасто тревожность, расстройства сна, редко спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто головная боль, нечасто головокружение, парестезии, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость, тетания, оцепенение.

Со стороны органов зрения: часто конъюнктивит, нечасто нечеткое зрение, склерит, воспаление глазницы, очень редко увеит, эписклерит.

Со стороны сердца: нечасто артериальная гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, гипотензия, приводит к обмороки или циркуляторного коллапса, редко брадикардия, аритмия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто одышка, кашель, бронхоконстрикция интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто тошнота, рвота, анорексия, нечасто диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто зуд, сыпь (в том числе эритематозные и макулярные сыпь), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, нечасто мышечные судороги, остеонекрозе челюсти.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто нарушение функции почек, нечасто острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто лихорадка, гриппоподобный синдром (в том числе усталость, озноб, недомогание, приливы), нечасто астения, периферический отек, реакции в месте введения препарата (в том числе боль, раздражение, припухлость, затвердение), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции / шок, крапивница.

Обзор отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек.

На фоне применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг были зарегистрированы случаи нарушения функции почек.

По результатам совместного анализа данных по безопасности, полученных в регистрационных исследованиях применения золедроновой кислоты для профилактики осложнений, связанных с поражением костей у пациентов со злокачественными опухолями на поздних стадиях, включающих поражения костей, частота нарушения функции почек, потенциально повязкам связанного с применением золедроновой кислоты (нежелательные реакции), была следующей: 3,2% — у больных с множественной миеломой, 3,1% — у больных раком предстательной железы, 4,3% — у больных раком молочной железы, 3, 2% — у пациентов с раком легких и другими солидными опухолями. К факторам, которые могут увеличивать вероятность ухудшения почечной функции принадлежат дегидратация, уже имеющиеся нарушения функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг или других бисфосфонатов, а также одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или сокращения рекомендованного времени инфузии. Случаи нарушения функции почек, их прогрессирования к почечной недостаточности, а также возникновения потребности в диализе были зарегистрированы после первого или одноразового применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях остеонекроза (в основном челюсти), преимущественно у онкологических больных, которым применяли лекарственные средства, подавляющие резорбцию костной ткани, такие как золендроновая кислота. Во многих из этих пациентов были признаки местной инфекции, в том числе остеомиелита, и большинство сообщений касалась случаев удаления зуба или других стоматологических процедур у онкологических больных. Существует много документально зафиксированных факторов риска остеонекроза челюсти, в том числе диагностирован рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, уже имеющиеся болезни ротовой полости).

Условия хранения

Золедро-Денк 4 Мг/5 Мл рекомендуется беречь в местах, которые защищены от проникновения солнечного света, при температуре не больше 25 °C. Продолжительность хранения концентрата – 3 года.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

• действующее вещество: zoledronic acid; 1 флакон (5 мл) содержит кислоты золедроновой моногидрата 4,264 мг, что эквивалентно кислоты золедроновой 4 мг
• вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрата дигидрат, вода для инъекций.

Дополнительно

Перед применением препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл нужно убедиться в надлежащей гидратации пациентов.

Следует избегать гипергидратации пациентов, которым грозит риск развития сердечной недостаточности.

После начала терапии препаратом Золедро-Денк 4 мг / 5 мл нужно тщательно контролировать стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови.

В случае развития гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в краткосрочной корректирующей терапии. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией обычно имеются определенные нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек.

Пациентам, получающим терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг / 5 мл, не следует сопутствующее применять другие препараты золедроновой кислоты или любые другие бисфосфонаты, поскольку комбинированные эффекты этих средств неизвестны.

Нарушение функции почек

Состояние пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и нарушением функции почек следует должным образом оценить и определить, потенциальная польза от применения препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл превышает возможный риск.

При решении вопроса о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения осложнений со стороны костей следует учитывать, что эффект от применения препарата начнет проявляться через 2-3 месяца.

На фоне применения золедроновой кислоты были зарегистрированы случаи нарушения функции почек.К факторам, которые могут увеличивать возможность ухудшения функции почек, относятся дегидратация, уже имеющиеся нарушения функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение других нефротоксических лекарственных средств. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение 15 минут риск уменьшается, возможность нарушения функции почек остается. Случаи нарушения функции почек, их прогрессирования к почечной недостаточности, а также возникновения потребности в диализе были зарегистрированы после введения первой или одноразовой дозы золедроновой кислоты 4 мг.Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно применяют Зометы в рекомендованных дозах для предотвращения осложнений со стороны костей, хотя и менее часто.

Уровень креатинина в сыворотке крови пациентов нужно определять перед введением каждой дозы золедроновой кислоты. Лечение пациентов с метастатическим поражением костей на фоне нарушения функции почек легкой или умеренной степени рекомендуется начинать с меньших доз золедроновой кислоты. Если во время лечения у пациента появляются признаки ухудшения функции почек, препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл следует прервать. Восстанавливать терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг / 5 мл следует только после возвращения концентраций креатинина в сыворотке крови к исходному уровню в пределах 10% от исходного значения. Терапию Золедро-Денк 4 мг / 5 мл следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Учитывая возможное влияние золедроновой кислоты на функцию почек, отсутствие данных по клинической безопасности применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек до начала лечения (что в клинических исследованиях определялись как уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 400 мкмоль / л, или ≥ 4,5 мг / дл у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и ≥ 265 мкмоль / л, или ≥ 3,0 мг / дл, у онкологических больных с метастазами в кости) и ограниченное количество данных с фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл / мин), применять препарат Золедро-Денк 4 мг / 5 мл пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Поскольку клинические данные по применению препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени ограничены, рекомендации для этой популяции предоставить нельзя.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза челюсти, преимущественно у онкологических больных, были зарегистрированы на фоне применения лекарственных средств, угнетающих резорбцию костной ткани, таких как золендроновая кислота. Многие из этих пациентов также получал химиотерапию и лечение кортикостероидами. Большинство сообщений касалось стоматологических процедур, таких как удаление зуба. У многих пациентов имелись признаки местной инфекции, в том числе остеомиелита.

Пациентам с сопутствующими факторами риска (такими как рак, химиотерапия, применение кортикостероидов, плохая гигиена полости рта) перед началом терапии бисфосфонатами следует проводить стоматологическое обследование с надлежащими профилактическими процедурами.

Во время терапии таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Нет данных, что прерывание терапии бисфосфонатами снижает риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым необходимы стоматологические процедуры. План лечения каждого отдельного пациента должна базироваться на клинической оценке состояния пациента врачом с учетом индивидуальной оценки польза / риск.

Костно-мышечная боль

В период послерегистрационного применения золедроновой кислоты сообщалось о сильном, иногда инвалидизирующий боль в костях, суставах и / или мышцах.

Однако такие сообщения были нечастыми.Время до возникновения симптомов колебался от одного дня до нескольких месяцев после начала терапии. У большинства пациентов после прекращения лечения выраженность симптомов уменьшалась. В определенного количества лиц наблюдался рецидив симптомов при возобновлении терапии тем самым лекарственным средством или другим бисфосфонатов.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичные пидвертлюгови и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны у любом месте вдоль бедренной кости от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелков. Переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, который часто сопровождается наличием признаков стрессовых переломов, которые проявляются при визуализационных обследованиях, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние; поэтому пациентам, которые получат терапию бисфосфонатами и перенесли перелом бедренной кости, необходимо обследовать вторую бедренную кость. Сообщалось также о плохое заживление таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до получения результатов обследования таких пациентов нужно решить на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

В период терапии бисфосфонатами пациентам следует сообщать врачу о любой боли в бедре, таза или паха, а каждого пациента с симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших этот препарат. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические припадки, оцепенение и тетании), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут ухудшать способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому следует с осторожностью заниматься такой деятельностью при применении препарата Золедро-Денк 4 мг / 5 мл.

Золедроновая кислота: инструкция по применению

Дата публикации: 31.07.2023

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Боль в суставахВоспаление суставовДля суставов и связок

Содержание статьи

• Золедроновая кислота: инструкция по применению при онкологии
• Золедроновая кислота: побочные эффекты
• Деносумаб или Золедроновая кислота: что лучше?
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

В статье рассказываем о препарате, защищающем кости от потенциальных переломов и проникновения метастазов в кости при злокачественных опухолях. Это Золедроновая кислота, которую применяют в онкологии строго по показаниям и назначению врача.

Золедроновая кислота представлена препаратами российских и белорусских фармацевтических компаний. Лекарства содержат одноименное действующее вещество и производятся в виде лиофилизата или концентрата для приготовления раствора для инфузий. Дозировка золедроновой кислоты в препаратах — 4 мг/5 мл или 0,8 мг/мл.

Обращаем внимание, что золедроновая кислота также выпускается в дозировке 5 мг (препараты Акласта, Резокластин, Остеостатикс) для лечения остеопороза у мужчин и женщин. В такой дозировке золедроновая кислота включена в Клинические рекомендации по лечению и имеет положительные отзывы при остеопорозе от специалистов и пациентов. Цена на препарат 5 мг довольна высока и варьируется от 9 до 15 тысяч рублей за один флакон в зависимости от производителя.

Раствор препарата вводится внутривенно капельно. Проводить процедуру может только специалист с опытом введения лекарственных средств — бисфосфонатов, к которым принадлежит это лекарство.

Золедроновая кислота является ингибитором костной резорбции. После внутривенного введения она накапливается в «слабых» местах костной ткани и защищает ее от разрушения остеокластами. Клетки-остеокласты в норме уничтожают старые и поврежденные клетки: они выделяют ферменты, которые разрушают костную ткань.

Золедроновая кислота: инструкция по применению при онкологии

Золедроновая кислота останавливает костную резорбцию (разрушение костных клеток) и оказывает противоопухолевое действие: препарат подавляет размножение и трансформацию раковых клеток и индуцирует их гибель. Кроме этого, препарат блокирует проникновение раковых клеток в кости, снижает содержание кальция в крови, предотвращает возникновение переломов и компрессию спинного мозга.

Так для чего назначается Золедроновая кислота 4 мг? Показания к применению препарата следующие:

• метастазы в костную ткань при раке предстательной железы, молочной железы и др.;
• множественная миелома (злокачественное заболевание крови, приводящее к повреждению костного мозга);
• профилактика гиперкальциемии, переломов, компрессии спинного мозга в результате потери костной массы при лечении злокачественных опухолей;
• уменьшение курсов лучевой терапии или операций на костях;
• гиперкальциемия в результате развития опухоли.

При терапии злокачественных образований пациенту необходимо принимать дополнительно препараты кальция и витамина D (в суточной дозе 400 МЕ). Во время проведения инфузии организм не должен быть обезвоженным, требуется проведение адекватной гидратации.

Золедроновая кислота: побочные эффекты

Золедроновая кислота оказывает побочные действия примерно в 30% случаях. Обычно они возникают на третий день после введения препарата («реакция острой фазы»):

• боль в костях, повышение температуры, недомогание, озноб;
• воспаление и боль в суставах;
• боль в мышцах;
• тошнота, рвота.

Серьезными нежелательными реакциями у некоторых пациентов были:

• анафилактический шок;
• нежелательные явления со стороны глаз;
• остеонекроз челюсти;
• атипичные перелом бедренной кости;
• аритмия (фибрилляция предсердий);
• нарушение функции почек;
• гипокальциемия.

Деносумаб или Золедроновая кислота: что лучше?

Деносумаб — действующее вещество препаратов Пролиа (60 мг) и Эксджива (120 мг).

Является также ингибитором резорбции костной ткани, но принадлежит другой группе препаратов — моноклональные антитела. Он останавливает механизмы развития и прогрессирования костных метастазов. Механизм действия деносумаба отличается от механизма золедроновой кислоты.

Показания для двух разных дозировок деносумаба также различаются, но в целом его препараты применяются при схожих заболеваниях и состояниях с Золедроновой кислотой.

Деносумаб вводится подкожно, инъекцию может проводить пациент после инструктажа врача. Согласно рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемых исследованиям по сравнению с золедроновой кислотой деносумаб в большей степени отдаляет патологические изменения скелета и отличается меньшей частотой почечной токсичности и реакцией острой фазы, при этом более высокой частотой гипокальциемии и остеонекроза челюсти. Но назначать и выбирать препарат для конкретного пациента может только лечащий врач.

Краткое содержание

• Препарат Золедроновая кислота содержит одноименное действующее вещество и производится в виде лиофилизата или концентрата для приготовления раствора для инфузий. Дозировка золедроновой кислоты в препаратах — 4 мг/5 мл или 0,8 мг/мл.
• Золедроновая кислота останавливает костную резорбцию (разрушение костных клеток) и оказывает противоопухолевое действие.
• Золедроновая кислота оказывает побочные действия примерно в 30% случаях. Обычно они возникают на третий день после введения препарата («реакция острой фазы») и проходят во временем. При длительном применении возможны такие серьезные побочные реакции, как: остеонекроз челюсти; атипичные перелом бедренной кости; аритмия (фибрилляция предсердий); нарушение функции почек; гипокальциемия.
• По сравнению с золедроновой кислотой деносумаб в большей степени отдаляет патологические изменения скелета и отличается меньшей частотой почечной токсичности и реакцией острой фазы, при этом более высокой частотой гипокальциемии и остеонекроза челюсти. Назначать и выбирать препарат для конкретного пациента может только лечащий врач.

Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.

Выпускающий редактор

Ибраева Екатерина Анатольевна

,

Эксперт-провизор

Поделиться мегасоветом

Понравилась статья? Расскажите маме, папе, бабушке и тете Гале из третьего подъезда

Цены на товар Золедроновая кислота:

Мегаптека,

Цены на Золедроновая кислота в Санкт-Петербурге, Цены на Золедроновая кислота в Новосибирске, Цены на Золедроновая кислота в Екатеринбурге, Цены на Золедроновая кислота в Казани, Цены на Золедроновая кислота в Нижнем Новгороде, Цены на Золедроновая кислота в Челябинске, Цены на Золедроновая кислота в Самаре, Цены на Золедроновая кислота в Уфе, Цены на Золедроновая кислота в Ростове-на-Дону, Цены на Золедроновая кислота в Омске, Цены на Золедроновая кислота в Красноярске, Цены на Золедроновая кислота в Воронеже, Цены на Золедроновая кислота в Перми, Цены на Золедроновая кислота в Волгограде, Цены на Золедроновая кислота в Краснодаре, Цены на Золедроновая кислота в Саратове, Цены на Золедроновая кислота в Тольятти, Цены на Золедроновая кислота в Ижевске, Цены на Золедроновая кислота в Барнауле, Цены на Золедроновая кислота в Ульяновске

Гид по аналогам за подписку

подпишитесь на соцсети и напишите в сообщения «аналоги»

[1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис[фосфоновая кислота] (и в виде динатриевой и тринатриевой соли)

Ингибитор костной резорбции, бифосфонат.

Белый кристаллический порошок. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, плохо растворим в воде (рН 0,7% раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, практически нерастворим в органических растворителях.

Фармакодинамика

Механизм действия. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин (n=86) или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч (N=103).

Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности. Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин.

Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли. Возраст пациентов в исследовании — 33–84 года, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л). За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, т.е. со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии.

По объединенным данным обоих исследований, в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту. В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг.

Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню; время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК<11,6 мг/дл (<2,9 ммоль/л). Для пациентов, у которых не отмечено достаточного ответа на терапию, время до рецидива приравнивалось к 0. Продолжительность полного ответа определялась от момента проявления эффекта до последнего значения КСК<10,8 мг/дл (<2,7 ммоль/л). В исследовании ГКЗ доля пациентов, ответивших на терапию золедроновой кислотой — 45,3% на 4-е сутки и 82,6% на 7-е сутки; время до рецидива гиперкальциемии — 30 сут, а продолжительность полного ответа — 32 сут.

Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей

Три рандомизированных клинических исследования фазы III включают: контролируемое (памидронат) исследование при раке груди и множественной миеломе (1648 пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3–4 нед или памидронат 90 мг каждые 3–4 нед), и два плацебо-контролируемых исследования при раке предстательной железы и других сóлидных опухолях (соответственно 643 и 773 пациента, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3 нед или плацебо). Исследование рака предстательной железы потребовало документации о предыдущих костных метастазах и трех последовательных подъемах ПСА в период гормональной терапии. В третье исследование вошли пациенты с костными метастазами сóлидных опухолей, за исключением рака груди и предстательной железы (рак почек, мелко- и немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и др.).

Запланированная продолжительность терапии составляла 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. В исследование дважды вносились поправки, связанные с нефротоксическим действием. Продолжительность инфузии золедроновой кислоты была увеличена с 5 до 15 мин.

В каждом исследовании учитывались следующие негативные события, связанные с костной системой: патологические переломы, радиотерапия на область костей, хирургические вмешательства на костях, сдавление спинного мозга. В исследовании при раке простаты также учитывалось усиление болевого синдрома, приводившее к изменению противоопухолевой терапии. Частота этих событий у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в плацебо-контролируемых исследованиях составила 33% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,021) при раке простаты и 38% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,13) при других сóлидных опухолях.

В исследовании рака груди и множественной миеломы доля пациентов с негативными событиями (костные нарушения) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, составила 44%.

Не изучена безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреоидизмом или другими, не связанными с опухолью, состояниями.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивные функции

Стандартные биологические исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах. Мышам перорально вводились дозы 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Во всех группах при дозах, составляющих ≥0,002 в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела), у самцов и самок наблюдалось повышение частоты развития аденомы гардериальных желез (Harderian gland). Крысы получали золедроновую кислоту перорально в дозах 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Не отмечено увеличения частоты развития опухолей при дозах, составляющих ≤0,2 от в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела).

Не выявлено генотоксических свойств в тестах на бактериальных культурах, на клетках яичников китайских хомячков и в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, а также в микроядерном тесте на крысах in vivo.

Нарушение фертильности. Самкам крыс вводили п/к дозы 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации. В группе, получавшей высокие дозы (системная доза в 1,2 раза выше системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC), наблюдалось ингибирование овуляции и снижение числа беременных крыс. В группах, получавших средние (соответствует 0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC) и высокие дозы, отмечено увеличение предимплантационных потерь и снижение числа имплантаций и живых плодов.

Беременность. У самок крыс, получавших п/к дозы 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации, отмечено повышение числа мертворождений и снижение выживаемости новорожденных в группах, получавших средние и высокие дозы (≥0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC). В группах с системной экспозицией ≥0,7 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC, у беременных крыс во время родоразрешения отмечалась токсичность в отношении материнского организма (дискоординация родовой деятельности и гибель в процессе родов). Материнская смертность, возможно, была связана со снижением, под воздействием золедроновой кислоты, мобилизации кальция из костной ткани, что приводило к гипокальциемии в родах. По-видимому, этот эффект характерен для всего класса бифосфонатов.

У беременных крыс, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг/сут на протяжении гестации, в группах, получавших средние и высокие дозы (системная экспозиция соответственно в 2,4 и 4,8 раза превышала системную экспозицию у человека после в/в введения в дозе 4 мг, при расчете по AUC), отмечалось неблагоприятное влияние на плод: увеличение пред- и постимплантационных потерь, снижение выживаемости плодов, пороки развития скелета и внутренних органов, внешние аномалии развития плода. Воздействие на костную систему плода в группе, получавшей высокие дозы, проявлялось отсутствием оссификации или недостаточной оссификацией костей, истончением, искривлением или укорочением костей, волнистыми ребрами, укорочением челюсти. Другие побочные явления со стороны плода в группе, получавшей высокие дозы, включали редукцию хрусталика, рудиментарный мозжечок, редукцию или отсутствие долей печени и/или легких, расширенные сосуды, расщелины верхнего неба, отеки. Варианты формирования скелета отмечались также в группе, получавшей низкие дозы (системная экспозиция в 1,2 раза превышала таковую у человека при в/в дозе 4 мг, при расчете по AUC). Проявления токсического воздействия на материнский организм, включавшие снижение массы тела и уменьшение потребления пищи, наблюдались в группе, получавшей высокие дозы, свидетельствуя о достижении максимального уровня экспозиции в данном исследовании.

В исследовании на беременных кроликах, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут на протяжении гестации (≤0,5 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела), не отмечено негативного воздействия на плод. Материнская смертность и самопроизвольные выкидыши имели место во всех группах (получавших дозы ≤0,05 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Проявления побочного действия на материнский организм были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета отсутствуют.

Фармакокинетика изучена у 64 больных раком с костными метастазами после однократного и повторных (в течение 28 дней) введений 2, 4, 8 или 16 мг с продолжительностью инфузии 5 или 15 мин.

При в/в введении C_max достигается к концу инфузии, далее следует трехфазное снижение концентрации в плазме: быстрое двухфазное снижение до <1% от C_max через 24 ч c Т_{1/2альфа} — 0,24 ч и Т_1/2бета — 1,87 ч. Терминальная фаза элиминации пролонгирована и отличается очень низкими концентрациями в период 2–28 сут после введения, Т_{1/2гамма} конечной фазы выведения — 146 ч. AUC_0–24 пропорциональна дозе в диапазоне от 2 до 16 мг.

In vitro и ex vivo обладает низким сродством к клеточным элементам человеческой крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77%.

In vitro не ингибирует цитохром Р450 человека и не подвергается биотрансформации in vivo. В исследованиях на животных менее 3% введенной в/в дозы выводится с фекалиями, остальное количество обнаруживается в моче или связывается с костной тканью.

Выводится почками в неизмененном виде. В среднем 39±16% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 24 ч, через 2 сут в моче присутствуют лишь следовые количества. Остальное количество золедроновой кислоты предположительно связывается с костной тканью с последующим медленным обратным высвобождением в системный кровоток, что проявляется длительным периодом низких концентраций в плазме. Почечный клиренс составляет 3,7±2,0 л/ч. Клиренс золедроновой кислоты не зависит от дозы, но коррелирует с Cl креатинина пациента.

В клинических исследованиях увеличение времени инфузии дозы 4 мг с 5 мин до 15 мин приводило к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии на 34% (с 403±118 нг/мл до 264±86 нг/мл) и к увеличению общей AUC на 10% (378±116 нг·ч/мл по сравнению с 420±218 нг·ч/мл, различия статистически не значимы).

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у детей, пациентов с гиперкальциемией и недостаточностью функции печени не изучена.

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от возраста (в диапазоне 38–84 года) и расовой принадлежности пациентов.

При исследовании фармакокинетики у 64 больных раком, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (N=15) и средней степени (N=11) средние значения AUC были повышены на 15% и 43% соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (N=37). Данные о фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены.

гиперкальциемия (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями;

метастазы в кости при злокачественных сóлидных опухолях (в т.ч. рак предстательной железы, рак молочной железы) и множественная миелома, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;

постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);

профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

остеопороз у мужчин;

профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;

профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);

сенильная форма первичного остеопороза;

вторичный остеопороз;

костная болезнь Педжета.

повышенная чувствительность к золедроновой кислоте и другим бифосфонатам; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);

беременность и период грудного вскармливания;

тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Следует соблюдать осторожность при применении:

у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин);

одновременно с другими ЛС, способными вызывать гипокальциемию (например аминогликозиды, кальцитонин, петлевые диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени;

одновременно с другими ЛС, обладающими нефротоксическим потенциалом;

одновременно с антиангиогенными ЛС в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти;

у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению у пациентов данной категории;

у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;

у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;

у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе).

Противопоказано при беременности. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 мг (сравнение по AUC) приводило к пред- и постимплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях (см. «Фармакология», «Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью»).

В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33–84 года, 60% пациентов были мужского пола, 81% — представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований, в т.ч. рак груди, легких, головы и шеи, а также рак почек.

Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано, что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке), которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

Со стороны нервной системы и органов чувств: инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).

Со стороны респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).

Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).

Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но <10%.

Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения, боль в груди, отек ног, мукозит, дисфагия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения, неспецифическая инфекция, гипокальциемия, обезвоживание, артралгия, головная боль и сонливость.

Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб и гриппоподобный синдром; эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка — наиболее частый симптом — была отмечена у 44% пациентов.

Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл — у 1,4%.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В анализ безопасности были включены пациенты, участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований (см. «Фармакология», «Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах, в т.ч. 969 пациентов, завершивших основную фазу испытаний, и 619 пациентов, которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы, 10,8 мес для рака простаты, и 4 мес для других сóлидных опухолей.

В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль — 19% (11%), головокружение (за исключением вертиго) — 18% (13%), инсомния — 16% (16%), парестезия — 15% (8%), депрессия — 14% (11%), гипестезия — 12% (10%), тревога — 11% (8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия — 33% (28%), нейтропения — 12% (8%), тромбоцитопения — 10% (4%).

Со стороны респираторной системы: одышка — 27% (24%), кашель — 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей — 10% (7%), нарушение дыхания — 7% (10%), боль в горле — 8% (4%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота — 46% (38%), рвота — 32% (27%), запор — 31% (38%), диарея — 24% (18%), абдоминальная боль — 14% (11%), диспепсия — 10% (7%), стоматит — 8% (3%), снижение аппетита — 13% (10%), анорексия — 22% (23%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях — 55% (62%), миалгия — 23% (16%), артралгия — 21% (16%), боль в спине — 15% (9%), боль в конечностях — 14% (11%).

Со стороны кожных покровов: алопеция — 12% (8%), дерматит — 11% (8%).

Прочие: утомляемость — 39% (29%), лихорадка — 32% (20%), слабость — 24% (25%), отеки нижних конечностей — 21% (19%), озноб — 11% (6%), прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%), снижение массы тела — 16% (13%), обезвоживание — 14% (13%), инфекция мочевыводящих путей — 12% (9%).

В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).

Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%); гипокальциемия <7 мг/дл у <1% (0%) и <6 мг/дл у <1% (<1%); гипофосфатемия <2 мг/дл у 12% (3%) и <1 мг/дл — у <1% (<1%); гипермагниемия >3 мэкв/л — у 2% (2%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л — у <1% (0%) пациентов.

Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий, составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 11% и 8%); при сóлидных опухолях — 11% (11% и 9% соответственно); при раке простаты — 17% (15% и 40% соответственно).

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек, включая пациентов, получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти, но также и другие локализации, включая тазовую кость, бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, т.к. при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.

Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль (см. «Меры предосторожности»).

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита, склерита, эписклерита, конъюнктивита, ирита и орбитального воспаления, включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.

Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.

Со стороны ЦНС: нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, увеит.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту.

Со стороны кожных покровов: повышенная потливость.

Со стороны мышечно-скелетной системы: мышечные судороги.

Со стороны ССС: артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.

Со стороны почек: гематурия, протеинурия.

Общие нарушения: увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.

Отклонения лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции, включая судороги, тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).

При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета

Опыт клинических исследований

Лечение постменопаузного остеопороза

Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 — крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65–89 лет с остеопорозом, диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов, применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл, в общей сложности пациентки получили три дозы), и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.

Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет; 1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов — в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор, пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС. Уровень витамина D обычно не измеряли, но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС.

Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов с остеопорозом и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках — плацебо (N=1057).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).

Метаболизм и питание: обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).

Со стороны сердца: фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 8,5% (5,2%) и 4,5% (4,5%); диарея 6% (5,6%) и 5,2% (4,7%); рвота 4,6% (3,2%) и 3,4% (3,4%); боль в верхней части живота 4,6% (3,1%) и 0,9% (1,5%); диспепсия 4,3% (4%) и 1,7% (1,6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 23,8% (20,4%) и 17,9% (18,3%); миалгия 11,7% (3,7%) и 4,9% (2,7%); боль в конечностях 11,3% (9,9%) и 5,9% (4,8%); боль в плече 6,9% (5,6%) и 0% (0%); боль в костях 5,8% (2,3%) и 3,2% (1%); боль в шее 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); мышечные спазмы 3,7% (3,4%) и 1,5% (1,7%); остеоартрит 9,1% (9,7%) и 5,7% (4,5%); мышечно-скелетная боль 0,4% (0,3%) и 3,1% (1,2%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка 17,9% (4,6%) и 8,7% (3,1%); гриппоподобный синдром 8,8% (2,7%) и 0,8% (0,4%); усталость 5,4% (3,5%) и 2,1% (1,2%); озноб 5,4% (1%) и 1,5% (0,5%); астения 5,3% (2,9%) и 3,2% (3%); периферический отек 4,6% (4,2%) и 5,5% (5,3%); боль 3,3% (1,3%) и 1,5% (0,5%); недомогание 2% (1%) и 1,1% (0,5); гипертермия 0,3% (<0,1%) и 2,3% (0,3%); боль в грудной клетке 1,3% (1,1%) и 2,4% (1,8%).

Лабораторные данные: снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).

Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов, включая золедроновую кислоту, было ассоциировано с нарушением функции почек, проявляющимся ухудшением функции почек (т.е. повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями Cl креатинина <30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела), тест-полосками с ≥2+ белка или повышением сывороточного креатинина >0,5 мг/дл в течение скрининговых визитов, были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет, включая пациенток с Cl креатинина между 30–60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших плацебо, у которых не проводилась специфическая терапия.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. В Исследовании 2 пациенты без противопоказаний к приему парацетамола принимали стандартную пероральную дозу в момент в/в инфузии и были проинструктированы о дополнительном приеме парацетамола в домашних условиях в течение следующих 72 ч по мере необходимости. В этом исследовании введение золедроновой кислоты было связано с меньшей выраженностью транзиторной реакции острой фазы: лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция (<7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты. Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии, такие как зуд, покраснение и/или боль, были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.

Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы, соответствующие остеонекрозу челюсти, наблюдались у одного пациента, получавшего плацебо, и у одного пациента, которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения. Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.

Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний — Исследование 1 — при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.

Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии. Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9–11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%), леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 (<0,1%) пациентов, получавших плацебо.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе

Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет. Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198); 2 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо — через 12 мес (n=181); и 3 — плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день.

Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток, которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов, составил 7,1; 7,2 и 3% в двух группах, получавших золедроновую кислоту, и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациенток с остеопенией и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).

Метаболизм и питание: анорексия 2%, 0,6% и 0%.

Со стороны нервной системы: головная боль 14,6%; 20,4% и 11,4%; головокружение 7,6%; 6,1% и 3,5%; гипестезия 5,6%; 2,2% и 2%;

Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 2%; 1,7% и 1%.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.

Со стороны ЖКТ: тошнота 17,7%; 11,6% и 7,9%; диарея 8,1%; 6,6% и 7,9%; рвота 7,6%; 5% и 4,5%; диспепсия 7,1%; 6,6% и 5%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 8,6%; 6,6% и 7,9%; запор 6,6%; 7,2% и 6,9%; дискомфорт в животе 2%; 1,1% и 0,5%; вздутие живота 2%; 0,6% и 0%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 27,3%; 18,8% и 19,3%; миалгия 19,2%; 22,7% и 6,9%; боль в спине 18,2%; 16,6% и 11,9%; боль в конечностях 11,1%; 16% и 9,9%; мышечные спазмы 5,6%; 2,8% и 5%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8,1%; 7,2% и 7,9%; боль в костях 5,1%; 3,3% и 1%; боль в шее 5,1%; 6,6% и 5%; артрит 4%; 2,2% и 1,5%; тугоподвижность суставов 3,5%; 1,1% и 2%; опухание суставов 3%; 0,6% и 0%; боль в подреберье 2%; 0,6% и 0%; боль в челюсти 2%; 3,9% и 2,5%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль 24,2%; 14,9% и 3,5%; лихорадка 21,7%; 21% и 4,5%; озноб 18,2%; 18,2% и 3%; усталость 14,6%; 9,9% и 4%; астения 6,1%; 2,8% и 1%; периферический отек 5,6%; 3,9% и 3,5%; боль в грудной клетке несердечного генеза 3,5%; 7,7% и 3%; гриппоподобный синдром 1,5%; 3,3% и 2%; недомогание 1%; 2,2% и 0,5%.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту. В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов, леченных золедроновой кислотой, были отмечены ирит/увеит, тогда как ни у одного (0%) пациента, получавшего плацебо, эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.

Реакция острой фазы. У пациентов, получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20,4%), лихорадка (19,3%), озноб (18,2%), боль (13,8%), головная боль (13,3%), утомляемость (8,3%), артралгия (6,1%), боль в конечности (3,9%), гриппоподобный синдром (3,3%) и боль в спине (1,7%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней).

Остеопороз у мужчин

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25–86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 — перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет. Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов, испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление, был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.

Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов, которым вводили золедроновую кислоту (N=153), чем при применении активного контроля (N=148), и либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин. Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.

Со стороны нервной системы: головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.

Со стороны глаз: боль в глазах 2% и 0%.

Со стороны ССС: фибрилляция предсердий 3,3% и 2%; ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз 2,6% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия 19,6% и 6,8%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%; скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.

Со стороны почек и мочеполовой системы: повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 17,6% и 6,1%; боль 11,8% и 4,1%; озноб 9,8% и 2,7%; гриппоподобный синдром 9,2% и 2%; недомогание 7,2% и 0,7%; реакция острой фазы 3,9% и 0%.

Отклонения лабораторных показателей: повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.

Почечная недостаточность. Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17,1%), лихорадка (15,7%), утомляемость (12,4%), артралгия (11,1%), боль (10,5%), озноб (9,8%), головная боль (9,8%), гриппоподобный синдром (8,5%), недомогание (5,2%) и боль в спине (3,3%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля. Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

ГКС-индуцированный остеопороз

Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет, получавших перорально ≥7,5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и >3 мес до рандомизации (подгруппа лечения).

Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов, которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл, и 417 пациентов, получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день.

Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики — 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики — 19,8 и 16% соответственно. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов, получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе, вызываемом применением ГКС, был сходным с профилем неблагоприятных эффектов, отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза.

Побочные реакции, отмеченные по крайней мере у 2% пациентов, и о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза, включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота — 7,5%, активный контроль — 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота — 3,1%; активный контроль — 1,7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота — 4,3%, активный контроль — 6,2%), боль в костях (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 2,2%), а также боль в конечности (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 1,2%). Кроме того, следующие неблагоприятные события происходили чаще, чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%; активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%, активный контроль 4,3%).

Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.

Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта, как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля. Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.

Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.

Костная болезнь Педжета

В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат. Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес.

Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно.

Далее представлены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой по крайней мере 2% у пациентов с костной болезнью Педжета в течение 6-месячного периода наблюдения.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).

Инфекции и инвазии: грипп 7% и 5%.

Метаболизм и питание: гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.

Со стороны нервной системы: головная боль 11% и 10%; головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 5% и 1%.

Со стороны ЖКТ: тошнота 9% и 6%; диарея 6% и 6%; запор 6% и 5%; диспепсия 5% и 4%; вздутие живота 2% и 1%; абдоминальная боль 2% и 2%; рвота 2% и 2%; боль в верхней части живота 1% и 2%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гриппоподобный синдром 11% и 6%; лихорадка 9% и 2%; усталость 8% и 4%; озноб 8% и 1%; боль 5% и 4%; периферический отек 3% и 1%; астения 2% и 1%.

Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9–11 дней после введения золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром, лихорадка, миалгия, артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8% в группе пациентов, получавших ризедронат. Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции острой фазы: лихорадка, головная боль, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, диарея, артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.

Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом. Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек; вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой, сепсисом, желудочно-кишечными нарушениями, или терапией диуретиками; другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период. Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.

Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая анафилактические реакции/шок, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.

Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.

Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.

Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость, тазовую кость, колено, лодыжку, запястье и плечевую кость); причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит, ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, склерит, орбитальное воспаление/орбитальный отек.

Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.

В исследованиях in vitro установлено, что связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77%. In vitro также показано, что золедроновая кислота не ингибирует микросомальные ферменты CYP450. В исследованиях in vivo показано, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственного взаимодействия золедроновой кислоты с другими ЛС in vivo не проводилось.

Аминогликозиды и кальцитонин могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

Петлевые диуретики. С осторожностью назначают золедроновую кислоту в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии).

Нефротоксические ЛС. Необходима осторожность при использовании золедроновой кислоты с другими потенциально нефротоксическими ЛС.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

ЛС, экскретирующиеся преимущественно почками. Нарушение функции почек наблюдалось после введения золедроновой кислоты у пациентов с предшествовавшими нарушениями со стороны почек или другими факторами риска. У пациентов с нарушением почечной функции экспозиция сопутствующих ЛС, которые выводятся в основном почками (например дигоксин) может увеличиваться. Рекомендуется мониторинг сывороточного креатинина у пациентов с риском нарушения функции почек при сочетанном применении ЛС, которые в основном выводятся из организма почками.

При сопутствующем применении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты, и ингибиторов ангиогенеза повышается риск остеонекроза челюсти (необходима осторожность).

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (раствором Рингера).

Симптомы: острая передозировка золедроновой кислоты (клинический опыт ограничен) может вызвать клинически значимое нарушение функции почек, гипокальциемию, гипофосфатемию и гипомагниемию.

Лечение: клинически значимое снижение сывороточных уровней кальция, фосфора и магния должно быть скорректировано в/в введением кальция глюконата, калия или натрия фосфата и магния сульфата. Пациент, получивший дозу, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением врача. Разовая доза золедроновой кислоты не должна превышать 5 мг, а длительность в/в инфузии должна быть не менее 15 мин (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических испытаниях у больных с онкологическими заболеваниями два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не было отмечено.

В открытом исследовании золедроновой кислоты в дозе 4 мг у больных раком молочной железы пациентка по ошибке получила однократную дозу 48 мг. Через два дня после передозировки у пациентки был отмечен один эпизод гипертермии (38 °C), который разрешился после лечения. Все остальные оценки были нормальными и пациентка была выписана через семь дней после передозировки.

Пациент с неходжкинской лимфомой получал золедроновую кислоту в дозе 4 мг ежедневно на протяжении четырех последовательных дней, общая доза — 16 мг. У пациента развилась парестезия и были аномальными результаты тестов функции печени с повышением ГГТ (около 100 ед/л). Последствия этого случая неизвестны.

При метастазах в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста.

В/в капельно, в течение не менее, чем 15 мин. Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 нед.

При гиперкальциемии (содержание кальция в сыворотке крови ≥12,0 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, у взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая однократно вводимая доза — 4 мг.

Для лечения остеопороза и профилактики последующих переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости.

В/в инфузионно, в течение не менее, чем 15 мин. Рекомендуемая доза — 5 мг 1 раз в год; для профилактики постменопаузного остеопороза — 5 мг 1 раз в 2 года; для лечения костной болезни Педжета — 5 мг однократно, возможно повторное введение через ≥12 мес.

Введение золедроновой кислоты должно проводиться только квалифицированным медицинским персоналом с опытом в/в введения бифосфонатов.

Гидратация и мониторинг электролитов. Пациентам с ГКЗ перед инфузией золедроновой кислоты должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемии) и только после достижения достаточной гидратации. Золедроновую кислоту следует использовать с осторожностью с другими нефротоксическими ЛС.

После начала терапии золедроновой кислотой необходим тщательный мониторинг уровня кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии.

Гипокальциемия и минеральный обмен. Сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие сердечной аритмии и неврологических побочных эффектов (судороги, тетания и онемение). В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с другими ЛС, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к развитию гипокальциемии тяжелой степени (см. «Взаимодействие»). Перед началом терапии золедроновой кислотой предшествующая гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена (например возникающие после операций на щитовидной и паращитовидной железе, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) должны быть скорректированы. Для этих пациентов настоятельно рекомендуется клинический мониторинг уровней кальция и минералов (фосфор и магний).

Гипокальциемия после введения золедроновой кислоты представляет существенный риск при болезни Педжета. Все пациенты с остеопорозом и болезнью Педжета должны быть проинструктированы о симптомах гипокальциемии и важности кальция и витамина D в поддержании уровня кальция в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Бифосфонаты, в т.ч. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, возможно, почечной недостаточностью.

Золедроновая кислота выводится из организма в неизмененном виде почками и риск неблагоприятных эффектов, в частности побочных реакций со стороны почек, может быть выше у пациентов с нарушением почечной функции. Данные по безопасности и фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Факторами риска ухудшения почечной функции являются дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократные циклы введения золедроновой кислоты и других бифосфонатов, применение других нефротоксических ЛС, слишком быстрое введение ЛС. В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек, вплоть до почечной недостаточности, разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин, по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 мин. Кроме того, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, получавших дозу 8 мг, даже если продолжительность инфузии составляла 15 мин. Хотя уровень риска снижался при введении дозы 4 мг в течение 15 мин, ухудшение почечных функций оставалось вероятным.

Пациентам, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением.

Применение золедроновой кислоты у больных с тяжелой почечной недостаточностью при ГКЗ следует рассматривать только после оценки риска и пользы лечения. Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 мг/дл (>400 ммоль/л).

У пациентов с костными метастазами применение золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности не рекомендуется. Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 мг/дл (>265 ммоль/л).

Остеонекроз челюсти. Описаны случаях остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями, на фоне в/в применения бифосфонатов, включая золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали одновременно терапию ГКС или химиотерапию. У многих пациентов отмечались признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Некоторые случаи остеонекроза челюсти имели место у больных с остеопорозом в постменопаузе при пероральном или в/в применении бифосфонатов.

Постмаркетинговый опыт и данные литературы свидетельствуют о том, что частота случаев остеонекроза челюсти зависит от типа опухоли (так, бóльшая частота остеонекроза челюсти отмечалась у больных с распространенным раком молочной железы и множественной миеломой), а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, при локальной травме, в т.ч. вследствие неудовлетворительной фиксации зубных протезов).

Известными факторами риска развития остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные ЛС и ГКС), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Риск остеонекроза челюсти может увеличиваться с продолжительностью воздействия бифосфонатов.

Перед применением бифосфонатов пациентам с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения бифосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшим на фоне терапии бифосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бифосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза (см. «Побочные действия»).

Мышечно-скелетная боль. В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелой, иногда ведущей к потере трудоспособности, боли в костях, суставах и/или мышечной боли на фоне лечения бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. Время развития симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. Необходимо прекратить использование ЛС, если развиваются серьезные симптомы. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бифосфоната (см. «Побочные действия»).

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой. Эти переломы, поперечные или короткие косые, могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки и возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Пациенты могут на протяжении недель или месяцев испытывать боль в области бедра или паха до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Часто переломы возникают с обеих сторон, поэтому при диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бифосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. В ряде случаев отмечено, что пациенты одновременно получали ГКС (например преднизон или дексаметазон). Причинно-следственная связь этих переломов с терапией бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой, не была установлена.

Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке ожидаемой пользы и возможного риска.

Пациенты с бронхиальной астмой. У пациентов с аспиринчувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных клинических испытаний о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспиринчувствительной астмой.

Больные, получающие золедроновую кислоту по одному из показаний, не должны одновременно получать другие бифосфонаты или другой препарат золедроновой кислоты по иным показаниям.

Применение в педиатрии. Эффективность и безопасность применения у детей не установлены.

Применение в гериатрии. Клиническое исследование золедроновой кислоты при ГКЗ включало 34 пациентов в возрасте от 65 лет и старше. По сравнению с более молодыми пациентами не отмечено значимых различий по уровню ответа или развитию побочных реакций. Контролируемые клинические исследования золедроновой кислоты в терапии множественной миеломы и костных метастазов сóлидных опухолей у пациентов старше 65 лет выявили сходные показатели эффективности и безопасности у пожилых и более молодых пациентов.

В объединенных исследованиях у пациентов с остеопорозом, получавших золедроновую кислоту, 4863 пациентов были в возрасте по крайней мере 65 лет, в то время как 2101 пациент был в возрасте по крайней мере 75 лет. Не было обнаружено различий в эффективности и безопасности между пациентами в возрасте до 75 лет и пациентами старше 75 лет, за исключением того что реакция острой фазы отмечалась реже у более старших пациентов.

Среди пациентов, получавших золедроновую кислоту в исследованиях остеопороза у мужчин, ГКС-индуцированного остеопороза, а также при костной болезни Педжета 83, 116 и 132 больных соответственно были в возрасте 65 лет и старше, а 24, 29 и 68 пациентов соответственно были в возрасте по крайней мере 75 лет.

Поскольку вероятность снижения функции почек увеличивается с возрастом, необходимо уделять особое внимание мониторингу почечной функции.

Недостаточность функции печени. Золедроновая кислота не метаболизируется в печени. Клинические данные об использовании у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому не представляется возможным оценка безопасности и выбор дозы золедроновой кислоты у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Данных о влиянии золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет. Однако в связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанного нежелательного явления следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Мегаптека,

Цены на Золедроновая кислота в Санкт-Петербурге, Цены на Золедроновая кислота в Новосибирске, Цены на Золедроновая кислота в Екатеринбурге, Цены на Золедроновая кислота в Казани, Цены на Золедроновая кислота в Нижнем Новгороде, Цены на Золедроновая кислота в Челябинске, Цены на Золедроновая кислота в Самаре, Цены на Золедроновая кислота в Уфе, Цены на Золедроновая кислота в Ростове-на-Дону, Цены на Золедроновая кислота в Омске, Цены на Золедроновая кислота в Красноярске, Цены на Золедроновая кислота в Воронеже, Цены на Золедроновая кислота в Перми, Цены на Золедроновая кислота в Волгограде, Цены на Золедроновая кислота в Краснодаре, Цены на Золедроновая кислота в Саратове, Цены на Золедроновая кислота в Тольятти, Цены на Золедроновая кислота в Ижевске, Цены на Золедроновая кислота в Барнауле, Цены на Золедроновая кислота в Ульяновске